經(jīng)動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合碘化油化療栓塞治療晚期結(jié)直腸癌

丁小龍， 王 帥， 馬耀臻， 殷美攀， 劉 濤， 靳水玲， 李曉冰， 李春霞，韓新巍， 吳 剛

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是臨床上常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其新發(fā)病例數(shù)和腫瘤相關(guān)死亡人數(shù)在全世界所有腫瘤中均位居第三［1-2］。盡管手術(shù)切除是治療CRC 最佳選擇，但40%～50%CRC 患者可能出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，使得5年總體生存率不足10%［3-4］。 對(duì)于CRC 無(wú)法手術(shù)患者，建議先行轉(zhuǎn)化治療，但一些患者即使在多次治療后仍會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展［5］。 經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE） 是治療CRC 肝轉(zhuǎn)移的有效治療方法之一［6］，但目前關(guān)于經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈灌注化療（transcatheter arterial chemoinjection，TAI）聯(lián)合碘化油化療栓塞治療原發(fā)性晚期CRC 的報(bào)道鮮見(jiàn)［7］。 本研究旨在評(píng)估TAI 聯(lián)合碘化油化療栓塞治療晚期CRC 的安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2016 年6 月至2022 年12 月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的37 例接受TAI 聯(lián)合碘化油化療栓塞治療的晚期CRC 患者臨床資料。 其中男23 例，女14例，年齡（56.2±8.9）歲，32～89 歲，臨床基線資料見(jiàn)表1。所有患者及家屬均簽署手術(shù)知情同意書，本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)許可（2021-KY-0911-004）。

表1 患者基線資料

1.2 術(shù)前準(zhǔn)備

術(shù)前進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物、腹盆腔增強(qiáng)CT/增強(qiáng)MRI 等檢查（見(jiàn)圖1①②③），評(píng)估患者機(jī)體條件、腫瘤分期和病灶特征。

1.3 介入手術(shù)操作

患者仰臥于DSA 檢查臺(tái)上，心電圖監(jiān)護(hù)，雙側(cè)腹股溝區(qū)域消毒、 鋪巾；2%利多卡因局部麻醉后，成功穿刺右股動(dòng)脈并置入5 F 鞘管；引入0.035 英寸親水性導(dǎo)絲和5 F Cobra 導(dǎo)管（美國(guó)Cook 醫(yī)療公司），經(jīng)導(dǎo)管腸系膜下動(dòng)脈或腸系膜上動(dòng)脈造影顯示腫瘤供養(yǎng)動(dòng)脈及其腫瘤染色情況（見(jiàn)圖2①②）， 通過(guò)導(dǎo)管引入2.7 F 微導(dǎo)管（日本Terumo 公司）至腫瘤供養(yǎng)動(dòng)脈主干， 經(jīng)微導(dǎo)管依次推注150 mL 5%葡萄糖溶解的奧沙利鉑100 mg 和0.9%氯化鈉注射液150 mL溶解的雷替曲塞2～4 mg， 推注速度為10 mL/min；灌注完畢， 將微導(dǎo)管超選至腫瘤供血?jiǎng)用}分支，透視下經(jīng)微導(dǎo)管緩慢推注10 mg 吡柔比星＋碘化油（江蘇恒瑞醫(yī)藥公司）乳化劑10 mL，直至血流呈淤滯狀態(tài)（見(jiàn)圖2③）；拔管，壓迫止血后加壓包扎。

1.4 術(shù)后處理

針對(duì)患者術(shù)后栓塞綜合征給予鎮(zhèn)痛、 止吐、退熱、腹式呼吸訓(xùn)練等對(duì)癥處理。 術(shù)后1 周進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)等檢查，1～3 個(gè)月行增強(qiáng)CT或MRI 評(píng)估療效（見(jiàn)圖1④⑤⑥）。 若患者存在腫瘤殘余、復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則給予靶向、免疫治療或全身化療等后續(xù)治療。

1.5 隨訪

采用門診復(fù)診或電話方式進(jìn)行隨訪（1～3 個(gè)月/次），至患者死亡或2023 年3 月1 日。

2 結(jié)果

37 例患者血管造影均可見(jiàn)瘤體內(nèi)滋養(yǎng)動(dòng)脈增粗、迂曲，腫瘤染色明顯。 腫瘤供血?jiǎng)用}主要為腸系膜下動(dòng)脈（23/37）和腸系膜上動(dòng)脈（13/37），也可見(jiàn)肝總動(dòng)脈（5/37）、髂內(nèi)動(dòng)脈（4/37）參與腫瘤供血。

37 例患者共成功接受55 次TAI 聯(lián)合碘化油化療栓塞治療，均獲得成功。 碘化油乳劑使用劑量為2.9 mL（0.8～10 mL）。 患者術(shù)前存在不同程度腸梗阻（17/37）和便血（10/37）等癥狀，術(shù)后均得到緩解或消失。術(shù)后1、3、6、12 個(gè)月客觀緩解率（objective remission rate，ORR）分別為67.6%（25/37）、67.6%（25/37）、64.9%（24/37）、56.8%（21/37），疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為91.9%（34/37）、91.9%（34/37）、89.2%（33/37）、81.1%（30/37），見(jiàn)表2。

表2 患者療效評(píng)價(jià)

中位隨訪時(shí)間為24 個(gè)月（3～48 個(gè)月），無(wú)失訪。中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為16 個(gè)月（2～47 個(gè)月）。 患者總生存曲線和PFS 曲線見(jiàn)圖3、圖4。 截至末次隨訪，22 例患者生存，15 例死于腫瘤終末期。

圖3 患者總生存曲線

圖4 患者PFS 曲線

所有患者隨訪期間血常規(guī)、肝腎功能及凝血功能等指標(biāo)均無(wú)明顯異常，均未發(fā)生嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥（出血、腸穿孔、腫瘤播散、異位栓塞等）。 術(shù)后常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、 發(fā)熱、 腹脹、腹痛、骨髓抑制等。 參照美國(guó)不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定等級(jí)，所有患者均未出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，見(jiàn)表3。

表3 術(shù)后不良反應(yīng)［n(%)］

3 討論

晚期CRC 治療方法可采用靜脈化療、 放療、腹腔熱灌注或靶向、免疫療法［8-10］。 然而，靜脈化療用藥時(shí)間長(zhǎng)，許多患者對(duì)其耐受性差，且靜脈給藥途徑導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)局部藥物濃度低， 難以提高療效，總有效率僅為20%，還存在骨髓抑制等不良反應(yīng)［11］。 放療可引起放射性直腸炎、膀胱炎等，影響患者生活質(zhì)量。 雖然靶向、免疫療法較靜脈化療并發(fā)癥少， 但治療有效率低， 相關(guān)研究報(bào)道為11%～40%［12-13］，且部分患者仍會(huì)發(fā)生皮疹、免疫性肺炎、心肌炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)［14］。

惡性腫瘤往往具有豐富的血供， 為血管內(nèi)介入治療創(chuàng)造了條件。 經(jīng)動(dòng)脈向腫瘤內(nèi)灌注高濃度化療藥物， 瘤組織及周圍淋巴結(jié)在首過(guò)代謝和首過(guò)提取的影響下，藥物效價(jià)提高2～20 倍，療效提高4～10 倍［15］，在最大限度地提高對(duì)瘤組織打擊的同時(shí)， 可有效降低全身組織對(duì)化療藥物的暴露［16］。灌注化療后， 超選擇性栓塞腫瘤組織靶血管，阻斷腫瘤組織血供，可進(jìn)一步控制惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展，緩解患者癥狀，降低腫瘤分期，為后續(xù)治療創(chuàng)造條件。

近年來(lái)，由于對(duì)腸道等空腔臟器血管、側(cè)支循環(huán)以及組織缺血耐受性的深入研究，介入栓塞技術(shù)在治療原發(fā)性胃腸道腫瘤方面的應(yīng)用越來(lái)越普遍［17-18］。既往空腔臟器介入治療的栓塞材料多為明膠海綿［18］，而本研究使用的栓塞材料為碘化油，具有良好的流動(dòng)性、載體性和腫瘤親和性。 碘化油作為目前最普遍應(yīng)用的栓塞材料，可深入各級(jí)動(dòng)脈分支水平的病灶，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和血栓形成，切斷腫瘤供血?jiǎng)用}，并緩慢釋放化療藥物，從而顯著提升局部藥物濃度和作用時(shí)間，明顯增強(qiáng)化療藥物的抗癌作用。

CRC 作為空腔臟器，晚期原發(fā)病灶碘化油栓塞治療安全性是非常重要的問(wèn)題。 碘化油栓塞兔VX2結(jié)直腸腫瘤研究證實(shí)，碘化油栓塞結(jié)直腸腫瘤供血?jiǎng)用}是安全的［19］。 在本研究中，未觀察到嚴(yán)重并發(fā)癥或手術(shù)相關(guān)死亡病例。 碘化油化療栓塞治療晚期CRC 的安全性可能與以下因素有關(guān)： ①碘化油為液體栓塞劑，可在血管內(nèi)流動(dòng)，一方面通過(guò)血流沖刷被清除，另一方面通過(guò)毛細(xì)血管最終回流進(jìn)入門靜脈，在肝臟內(nèi)通過(guò)巨噬細(xì)胞清除［20］；②碘化油易被正常組織中巨噬細(xì)胞所分解吸收， 從而降低正常組織發(fā)生缺血壞死風(fēng)險(xiǎn)；③超選擇性栓塞降低了缺血風(fēng)險(xiǎn)；④謹(jǐn)慎把握碘化油使用量， 透視下達(dá)到血液淤滯狀態(tài)即可。

TAI 聯(lián)合碘化油化療栓塞有如下優(yōu)勢(shì)： ①動(dòng)脈內(nèi)化療局部藥物濃度高，用量較全身化療少，不良反應(yīng)少；②栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}可阻斷其供血，增加局部化療藥物作用時(shí)間；③對(duì)于伴有出血的CRC 患者，碘化油栓塞可控制出血；④可快速縮小病灶，緩解或避免出現(xiàn)腸梗阻癥狀；⑤對(duì)于體質(zhì)較差、伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等存在手術(shù)禁忌患者，TAI 聯(lián)合碘化油化療栓塞是一種積極有效的治療手段。

本研究是一項(xiàng)小樣本、單中心、回顧性研究。 我們下一步將開(kāi)展多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證TAI 聯(lián)合碘化油化療栓塞治療晚期CRC的安全性和有效性。

綜上所述，初步證明TAI 聯(lián)合碘化油化療栓塞治療晚期CRC 是安全、有效的，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，為晚期CRC 患者提供了新的治療策略。