微創(chuàng)介入技術(shù)治療癥狀性多囊肝的臨床應(yīng)用及進(jìn)展

梁逸寧， 杜貞華， 王志龍， 左太陽

常染色體顯性遺傳性多囊肝?。╝utosomal dominant polycystic liver disease，ADPLD）是一種膽管纖毛蛋白異常表達(dá)的疾病，以肝葉內(nèi)多發(fā)性囊腫為特征，簡稱多囊肝（polycystic liver disease，PLD）［1］。其進(jìn)展通常伴隨肝囊腫數(shù)量和體積的增加，進(jìn)而壓迫正常肝實(shí)質(zhì)、門靜脈和膽管，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的肝腫大和肝功能損害，患者常出現(xiàn)黃疸、瘙癢、腹痛、腹脹、消化不良等臨床癥狀［2-3］。近年來，經(jīng)皮囊腫硬化術(shù)（aspiration-sclerotherapy，AS）及經(jīng)動(dòng)脈栓塞術(shù)（transarterial embolization，TAE） 作為一種安全有效且創(chuàng)傷更小的治療方式已成功應(yīng)用于治療癥狀性多囊肝，并受到了臨床的廣泛關(guān)注［4-5］。 本文綜述微創(chuàng)介入技術(shù)在癥狀性多囊肝治療中的臨床應(yīng)用與進(jìn)展，報(bào)道如下。

1 經(jīng)皮囊腫硬化術(shù)

1.1 原理與機(jī)制

AS 是在影像設(shè)備引導(dǎo)下，首先抽吸主要囊腫內(nèi)囊液，然后注入硬化劑破壞囊腫壁上皮細(xì)胞以減少囊液的形成。 常用的硬化劑有乙醇、聚桂醇、米諾環(huán)素、油酸乙醇胺、四環(huán)素等［6-7］。 AS 通常用于治療單個(gè)囊腫直徑＞5 cm 的Ⅰ型Gigot 患者［6-7］。

1.2 引導(dǎo)方式

CT 引導(dǎo)成像速度較快、軟組織分辨率高，是指導(dǎo)AS 治療的一種常用影像學(xué)引導(dǎo)方式。但CT 引導(dǎo)存在電離輻射且無法實(shí)時(shí)導(dǎo)航［8］。 超聲成像（US）技術(shù)具有操作簡單、無輻射的優(yōu)點(diǎn)，且可以實(shí)時(shí)導(dǎo)航、多層面成像。但US 易受氣體及骨骼的影響，偽影的存在會(huì)干擾囊腫范圍的判斷［8］。 MRI 掃描可清晰顯示囊腫的大小，無電離輻射，可實(shí)時(shí)觀察探針與囊腫位置關(guān)系的動(dòng)態(tài)變化。 但MRI 引導(dǎo)需磁兼容，普及難度較大且成本較高［8-9］。

1.3 適應(yīng)證與禁忌證

適應(yīng)證：①癥狀性多囊肝患者；②TAE 療效不佳的患者；③伴有阻塞性黃疸的多囊肝患者；④多囊肝囊腫直徑大于5 cm 的患者［9-13］。

禁忌證：①無合理穿刺路徑的多囊肝患者；②肝、腎功能嚴(yán)重不全者； ③凝血功能障礙且不能糾正者；④硬化劑過敏的患者［9-13］。

1.4 臨床應(yīng)用

Miyayama 等［9］回顧性分析了10 例使用4 F 導(dǎo)管和5%乙醇胺油酸（EO）40 mL 經(jīng)皮硬化治療的癥狀性多囊肝患者。 CT 顯示囊腫的長軸和短軸平均直徑分別為 （145.0±35.5）mm （72～216 mm）和（110.5±21.4） mm（63～150 mm）。 隨訪過程中，9 例PLD 患者癥狀消失，1 例癥狀改善。平均吸入液量為（1 337.8±845.4）mL（140～3 200 mL）。 治療后囊腫的早期和晚期平均減少百分比分別為（52.3±23.8）%和（87.5±20.4）%，隨訪期（48.0±42.4）個(gè)月。 有些學(xué)者認(rèn)為， 為證明遠(yuǎn)期療效，AS 治療癥狀性多囊肝需要更長的隨訪時(shí)間［10-12］。

Takita 等［13］報(bào)道了14 例應(yīng)用單乙醇胺油酸酯硬化療法治療的癥狀性多囊肝患者，并進(jìn)行了中位78 個(gè)月（0 ～203 個(gè)月）的隨訪。14 例患者肝囊腫的平均體積縮小率為91%。

然而， 研究表明AS 治療后囊腫存在一定的復(fù)發(fā)率。 Iijima 等［14］回顧性分析了21 例接受鹽酸米諾環(huán)素囊腫抽吸硬化治療的癥狀性多囊肝病患者的病歷資料，隨訪過程中部分囊腫復(fù)發(fā)。 研究表明，平均CT 值大于13.34 HU 的囊腫復(fù)發(fā)率顯著高于CT值均不超過10 HU 的肝囊腫。 研究者認(rèn)為，CT 值較高的肝囊腫對囊腫穿刺硬化治療有一定的耐藥性。 復(fù)發(fā)囊腫的比重與平均CT 值呈正相關(guān)。 其他研究也顯示了類似的結(jié)果。Yu 等［15-16］認(rèn)為出血性囊腫或囊內(nèi)有大量碎屑的復(fù)雜囊腫對硬化治療的反應(yīng)較小。

Wijnands 等［17］回顧性分析了接受乙醇硬化治療或聚多卡醇硬化治療的癥狀性多囊肝成人患者。其中接受乙醇硬化治療的患者為71 例， 接受聚多卡醇硬化治療的患者為66 例。 研究表明，兩種硬化劑治療的患者囊腫減少分別為37.5%和44.2%。 相應(yīng)地，癥狀緩解分別為56.6%和65.2%。 發(fā)現(xiàn)乙醇和聚多卡醇硬化治療的囊腫縮小率和癥狀緩解率相當(dāng)，而乙醇組的并發(fā)癥發(fā)生率更高。 Wijnands 等［1，18］認(rèn)為術(shù)后膽管細(xì)胞分泌大量囊液（覆蓋肝囊腫上皮）似乎與囊腫較低的縮小率相關(guān)， 且生長抑素類似物可以減少肝囊腫液體的產(chǎn)生。 研究者回顧性分析了34 例接受AS 聯(lián)合生長抑素類似物帕瑞肽治療的PLD 患者，聯(lián)合治療后4 周囊腫直徑與基線測量值相比成比例減小， 認(rèn)為生長激素類似物可以減少穿刺硬化治療后液體再積聚， 進(jìn)而產(chǎn)生有效的肝囊腫縮小和癥狀緩解。

多項(xiàng)研究表明，AS 具有極高的安全性及可重復(fù)性，可以有效控制囊腫體積，減輕絕大多數(shù)患者的臨床癥狀［10-18］。

1.5 優(yōu)勢與不足

影像設(shè)備引導(dǎo)下的AS 操作簡單、安全性較高，術(shù)中無需全身麻醉， 更適合身體基本狀態(tài)較差、無法耐受外科手術(shù)以及拒絕外科手術(shù)的患者［9-11，14］。術(shù)中準(zhǔn)確定位可減少對正常組織的損害，從而降低應(yīng)激反應(yīng)，降低并發(fā)癥發(fā)生率。 乙醇、聚桂醇、油酸乙醇胺、米諾環(huán)素、四環(huán)素等血管硬化劑具有很好的抗囊腫作用，可以減輕大囊腫對正常肝實(shí)質(zhì)、門靜脈和膽管的壓迫狀態(tài)，改善肝功能，減輕患者的臨床癥狀［15-18］。同時(shí)，注射硬化劑產(chǎn)生的硬化作用可避免損傷囊壁血管，減輕疼痛感和應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而減輕手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥［18］。

然而，AS 常需反復(fù)治療， 且囊腫壁內(nèi)皮細(xì)胞未被徹底破壞，可能造成復(fù)發(fā)。 研究表明，穿刺后癥狀反復(fù)、囊腫復(fù)發(fā)者占所有患者的20%以上，常需多次引流［13，15-17］。

1.6 并發(fā)癥

在掌握正確的穿刺方法、挑選合適穿刺路徑的前提下，AS 治療的并發(fā)癥發(fā)生率較低［9-10］?？赡芤l(fā)的并發(fā)癥：①發(fā)熱。研究表明，AS 后發(fā)熱可能與硬化劑使囊壁灼燒壞死后引發(fā)的無菌性炎癥相關(guān)［12］。一般情況下，無需特殊處理，若體溫較高，可用退熱劑及抗菌藥對癥治療［16］。②出血及感染。穿刺引起的出血量較少時(shí)無需特殊處理， 合并感染的患者可使用抗菌藥對癥治療。③疼痛。疼痛較輕微時(shí)無需特殊處理，中度或重度腹痛患者可口服止痛藥［17-18］。④肝功能損害。這是由于大量硬化劑如無水乙醇注入肝實(shí)質(zhì)內(nèi)所致， 然而此類并發(fā)癥臨床報(bào)道較少，Roediger 等認(rèn)為可服用適量保肝藥物改善肝功能［3，17-18］。

2 經(jīng)動(dòng)脈栓塞術(shù)

2.1 原理與機(jī)制

TAE 治療的理論基礎(chǔ)是PLD 患者的肝囊腫主要由肝動(dòng)脈而非門靜脈供血，對供應(yīng)主要肝囊腫的肝動(dòng)脈分支進(jìn)行TAE 可縮小囊腫及肝臟的體積［19］。因此，TAE 治療后一方面阻斷囊腫供血?jiǎng)用}可使囊壁缺血壞死，從而阻斷囊液來源，使囊腫縮小甚至消失；另一方面，隨著肝內(nèi)囊腫體積逐漸縮小，對正常肝組織、門靜脈和膽管壓迫也逐漸減輕，肝功能逐漸恢復(fù)，臨床癥狀進(jìn)而改善［19-20］。

2.2 引導(dǎo)方式

DSA 是20 世紀(jì)80 年代興起的由計(jì)算機(jī)進(jìn)行影像處理的X 線診斷技術(shù)［21］，簡單的說就是一種醫(yī)學(xué)圖像處理方法。 該技術(shù)利用醫(yī)用對比劑對腹腔動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈、肝動(dòng)脈及門靜脈進(jìn)行成像，并顯示肝臟與囊腫的供血狀態(tài)，是經(jīng)血管造影引導(dǎo)下進(jìn)行介入治療的最主要的引導(dǎo)手段［21-22］。

2.3 適應(yīng)證與禁忌證

適應(yīng)證：①癥狀性多囊肝患者；②肝移植前橋接治療無效的患者；③無法耐受外科手術(shù)或拒絕外科手術(shù)的患者［19-24］。

禁忌證：①具有血管造影禁忌證的患者；②存在全身感染性疾病的患者；③合并梗阻性黃疸的患者；④肝、腎功能嚴(yán)重不全者；⑤凝血功能障礙且不能糾正者；⑥碘過敏的患者［19-24］。

2.4 臨床應(yīng)用

Coussy 等［19］報(bào)道了26 例接受TAE 治療的PLD患者，26 例患者在隨訪期間共接受了32 次TAE 手術(shù)， 臨床有效率為73%（19/26）。 術(shù)者使用300～500 μm 栓塞微球?qū)Ω味蝿?dòng)脈進(jìn)行遠(yuǎn)端栓塞， 同時(shí)使用微彈簧圈進(jìn)行近端栓塞。 TAE 后3 個(gè)月時(shí)肝臟體積平均縮小12.6%，（51±15.2） 個(gè)月末次隨訪時(shí)肝臟體積平均縮小27.8%。TAE 前疼痛視覺模擬量表（VAS）評分為5.4±2.8，治療后降至2.7±1.9［19］。Yan 等［20］回顧性分析了14 例使用博萊霉素碘油混合物和N-丁基-2-氰基丙烯酸酯（NBCA）碘油混合物（BNL）行TAE 治療的PLD 患者，所有病例均獲得了技術(shù)成功。 13 例經(jīng)治患者的PLD 相關(guān)嚴(yán)重癥狀明顯改善。最大腹圍從（100.6±9.4）cm 降至（94.9±9.1）cm（P＜0.01）。TAE 后6 個(gè)月和12 個(gè)月，13 例患者的肝臟總體積與TAE 前相比顯著減小，從（9 776±2 219）cm3降至（8 303±2 009）cm3（P＜0.01）。

Zhang 等［21］回顧性分析了23 例重度癥狀性多囊肝患者，23 例患者均使用N-丁基-2-氰基丙烯酸酯和碘化油的混合物進(jìn)行TAE 治療。 所有病例均獲得了技術(shù)成功， 未發(fā)生手術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥。TAE 后的中位隨訪期為48.5 個(gè)月（30.0～72.0 個(gè)月）。86%的治療患者PLD 相關(guān)嚴(yán)重癥狀明顯改善，4 例患者未能從TAE 中獲益。 最大腹圍從（106.0±8.0）cm顯著降低至（87.0±15.0） cm（P=0.021）。 與TAE 前相比，TAE 后12、24 和36 個(gè)月的平均肝內(nèi)囊性體積縮小率分別為36%、37%和38%（P＜0.05）。 平均肝臟體積縮小率在12 個(gè)月時(shí)為32%，24 個(gè)月時(shí)為31%，36個(gè)月時(shí)為33%（P＜0.05）。

Sakuhara 等［22］報(bào)道了5 例使用三丙烯明膠微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞治療的癥狀性增大型多囊肝?。≒CLD）患者。 TAE 后所有患者均發(fā)生栓塞后綜合征和白細(xì)胞、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶一過性升高，但均未發(fā)生肝功能不全或嚴(yán)重并發(fā)癥。 TAE 前的肝臟體積為（7 406±2 323）m3，TAE 后3 個(gè)月時(shí)為（6 995±2 139）mL［治療前數(shù)值的（95.1±5.2）%］，12 個(gè)月時(shí)為（6 855±2 246） mL［（93.3±9.7）%）］。 3 例在TAE 后12 個(gè)月內(nèi)臨床癥狀改善。Hoshino 等［23］報(bào)道了244 例接受TAE 治療的癥狀性多囊肝病患者的臨床資料。 肝臟平均體積在6 個(gè)月時(shí)降至治療前體積的94.7%，在12 個(gè)月時(shí)降至治療前體積的90.8%。血清蛋白和紅細(xì)胞壓積值顯著改善，無肝損傷。 肝臟體積≤9 574 cm3（男性）和≤8 181 cm3（女性）的患者其生存率顯著高于肝臟體積較大的患者（5 年生存率分別為69%和48%，P＝0.02）。

Wang 等［24］報(bào)道了21 例使用N-丁基-2-氰基丙烯酸酯和碘化油混合物行TAE 治療的癥狀性多囊肝患者。所有病例均獲得了技術(shù)成功。6～12 個(gè)月的隨訪期間，21 例患者中18 例（85.7%）癥狀明顯改善，隨訪期間癥狀進(jìn)一步緩解。 3 例患者（14.3%）TAE 失敗。 在隨訪CT 時(shí)，TAE 后12 個(gè)月時(shí)，21 例患者中有18 例（85.7%）的肝臟總體積和肝內(nèi)囊腫總體積與TAE 前相比顯著減?。≒＜0.001）。 肝臟總體積從（8 270±3 016 ）cm3降至（6 120±2 680 ）cm3，肝內(nèi)囊腫總體積從（7 120±3 070） cm3降至（4 530±2 600） cm3。 術(shù)后1～14 d 肝酶輕度升高，均在1 個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常。

多項(xiàng)研究表明，TAE 是癥狀性多囊肝患者的一項(xiàng)安全有效的治療方法，尤其是對于不適合手術(shù)治療的患者，可控制肝臟體積和肝囊腫體積，改善臨床癥狀［19-24］。

2.5 優(yōu)勢與不足

研究表明，TAE 治療后， 隨著肝內(nèi)囊腫體積逐漸縮小，對正常肝組織、門靜脈和膽管壓迫逐漸減輕，可改善肝臟有效循環(huán)血容量，減輕患者的臨床癥狀，促進(jìn)肝實(shí)質(zhì)的生長［24-25］。 然而，伴有梗阻性黃疸的癥狀性多囊肝是手術(shù)甚至TAE 治療的相對禁忌證［26］。 此時(shí)可通過經(jīng)皮囊腫抽吸硬化改善梗阻性黃疸的臨床癥狀， 排除手術(shù)禁忌后進(jìn)一步實(shí)行TAE［23-25］。作為一種微創(chuàng)介入技術(shù)，TAE 具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、可重復(fù)、安全性高、并發(fā)癥較少等優(yōu)點(diǎn)，可降低復(fù)發(fā)率，提高患者的生活質(zhì)量［23-25］。然而目前國內(nèi)外研究較少，且病例數(shù)量有限，隨訪時(shí)間有限，尚需積累更多的資料和臨床經(jīng)驗(yàn)。

2.6 并發(fā)癥

TAE 常見的并發(fā)癥為栓塞后綜合征（PES），PES的特征為栓塞后早期出現(xiàn)的中度至重度上腹痛、發(fā)熱、重度惡心和嘔吐［27-28］。Yan 等［20］認(rèn)為在栓塞前2 h靜脈注射皮質(zhì)類固醇（甲潑尼松龍1 mg/kg）和鎮(zhèn)痛劑（對乙酰氨基酚1 g）可降低PES 的發(fā)生概率。 在生物學(xué)上，TAE 后常存在與轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高相關(guān)的生物學(xué)炎癥綜合征［23-26］。臨床實(shí)踐表明，轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素的升高均為一過性，通常在數(shù)天內(nèi)自行消退。 Zhang 等認(rèn)為栓塞期間必要時(shí)可以通過靜脈注射非甾體類抗炎藥和嗎啡鎮(zhèn)痛劑滴定治療疼痛。 栓塞后，可靜脈內(nèi)維持鎮(zhèn)痛和給予皮質(zhì)激素。 如果需要額外的鎮(zhèn)痛藥則添加嗎啡，并通過患者自控鎮(zhèn)痛泵給藥，必要時(shí)進(jìn)行止吐治療［20，24］。

3 結(jié)語

經(jīng)皮囊腫硬化術(shù)及肝動(dòng)脈栓塞術(shù)已經(jīng)成功應(yīng)用于治療癥狀性多囊肝， 可以大大減輕患者的臨床癥狀、改善患者的生活質(zhì)量。 然而，目前與外科手術(shù)相比， 沒有大型隨機(jī)對照試驗(yàn)證明這種治療策略的安全性及有效性。如何提高臨床療效，進(jìn)一步減少并發(fā)癥的發(fā)生， 降低局部復(fù)發(fā)率還有待進(jìn)一步的研究。