體素內(nèi)不相干運動-彌散加權成像評價不同栓塞材料經(jīng)動脈化療栓塞治療肝細胞癌效果及預后

管清龍， 陳海波， 劉成龍， 曹耿飛， 張海瀟， 崔傳寶

經(jīng)導管動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是治療中晚期不可切除肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）方式之一［1-2］，臨床療效評價目前主要通過實驗室甲胎蛋白（AFP）和影像學MR 檢查。 但血清AFP 陽性率低，特異性不髙， 研究顯示單純AFP 診斷肝癌陽性率為60%［3-4］。MR 彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）定向測量得出的表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值可反映活體組織功能代謝情況［5］，而體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）-DWI 可提供細胞密度或腫瘤供血血管等信息［6］，明顯優(yōu)于DWI。 基于雙指數(shù)模型［7］的IVIMDWI 有純彌散系數(shù)（D 值）、偽彌散系數(shù)（D*值）和灌注分數(shù)（f 值）等3 個定量指標參數(shù)，目前臨床實踐中有報道應用部分參數(shù)評價TACE 治療HCC 效果，但對IVIM-DWI 評價不同栓塞材料TACE 治療HCC 效果及預后的研究報道鮮見。目前臨床常用栓塞材料有載藥聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）微球（簡稱載藥微球）、PVA 顆粒、碘化油等［8］。不同栓塞材料根據(jù)其直徑大小對腫瘤供血動脈進行逐級栓塞以及制作工藝是否短時間吸收和降解加以區(qū)別。 本研究采用不同栓塞材料TACE 治療HCC， 評價IVIMDWI 參數(shù)預測近期治療效果及預后的準確度。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2019 年6 月30 日至2022 年12 月30 日山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院和新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院采用TACE 治療的84 例不能手術切除HCC 患者臨床資料。 其中男55 例，女29 例，中位年齡62 歲，腫瘤原發(fā)灶-淋巴結-遠處轉(zhuǎn)移（tumornode-metastasis，TNM）分期為T1～3N0M0。 入組標準：①肝功能Child-Pugh 分級A、B 級；②無MRI 檢查禁忌證。 排除標準：①不同意IVIM-DWI 序列檢查； ②腫瘤最大徑＞20 cm； ③心肺功能差，Child-Pugh 分級C 級；④無法配合完成隨訪。 TACE 術中根據(jù)患者病情使用不同栓塞材料，術前患者均簽署手術知情同意書。 患者一般資料見表1。

表1 患者一般資料比較

1.2 檢查方法

TACE 術前及術后1、6、12 個月行肝臟MR 平掃、IVIM-DWI 掃描及多期動態(tài)增強掃描檢查，期間可重復介入治療。 使用Discovery MR 7503.0T 型MR 儀（美國GE 公司），8 通道體部相控陣線圈，檢查前患者禁食4 h 并接受呼吸訓練。 MR 掃描序列：屏氣橫軸位T1WI 雙回波序列， 橫軸位T2WI 脂肪抑制序列，呼吸觸發(fā)橫軸面IVIM-DWI；選擇掃描參數(shù)進行掃描，不同b 值下采集數(shù)據(jù)；用高壓注射器經(jīng)手背靜脈注入對比劑釓噴酸葡胺（Gd-DTPA）（劑量：0.2 mL/kg，速率：2.5 mL/s）， 行橫軸位屏氣3D LAVA-XV 多期動態(tài)增強掃描；分別采集動脈期、門靜脈早期、門靜脈晚期及延遲期圖像。

1.3 圖像后處理

將感興趣區(qū)（ROI）置于病灶含實性成分最多的擴散受限信號最明顯區(qū)域?qū)用?，?shù)據(jù)導入GE AW4.6 工作站，用Functool 軟件對IVIM 圖像進行后處理。 選擇單指數(shù)模型處理，計算ADC 值；選擇雙指數(shù)模型處理，生成D 值、D*值及f 值。 同一病灶數(shù)據(jù)需測量3 次，取平均值。

1.4 TACE 及療效評價

采用改良Seldinger 技術穿刺插管， 根據(jù)DSA圖像評估HCC 病灶位置、數(shù)量、滋養(yǎng)動脈來源等情況；對滋養(yǎng)動脈逐支行超選擇性動脈化療栓塞［粒徑300～500 μm CalliSpheres 載藥微球 （江蘇恒瑞醫(yī)藥公司）吸附吡柔比星（10 mg/支）或常規(guī)PVA 顆粒，或碘化油栓塞，灌注奧沙利鉑+羥基喜樹堿及氟尿嘧啶等化療藥物］， 栓塞完成示腫瘤染色完全消失，周圍細小靜脈顯影。 由影像科3 名高年資醫(yī)師閱讀MR 圖像，對相關參數(shù)取得一致意見后作出評價結果。 根據(jù)改良實體瘤療效評價標準（mRECIST）［9］評價術后療效，結果為完全緩解（completer response，CR）、部分緩解（patial respons，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）為穩(wěn)定組，疾病進展（progressive disease，PD）為進展組。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。 正態(tài)分布計量資料以±s 表示， 根據(jù)資料是否正態(tài)分布用獨立樣本t 檢驗、 配對樣本t 檢驗或Mann-Whitney U 檢驗對比不同栓塞材料TACE 前后IVIM 參數(shù)變化。 采用Cox 回歸進行多因素分析，繪制受試者工作特征曲線（ROC）獲得曲線下面積（AUC），確定Cut-off 值、靈敏度和特異度，找出TACE 后近期療效的獨立影響因素。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

不同栓塞材料TACE 前后IVIM 參數(shù)比較結果顯示，ADC 值差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003），載藥微球組顯著高于碘化油組；D 值差異無統(tǒng)計學意義（P=0.349）；D*值差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），載藥微球組、碘化油組均顯著低于PVA 顆粒組；f 值差異有統(tǒng)計學意義（P=0.032），載藥微球組顯著低于碘化油組； 不同栓塞材料TACE 前后IVIM 參數(shù)差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01），見表2。

表2 不同栓塞材料TACE 治療前后IVIM 參數(shù)比較

術后隨訪6 個月mRECIST 評價結果顯示，3 種栓塞材料TACE 治療后對患者病情緩解情況并不相同，載藥微球組TACE 后緩解率高于PVA 顆粒組和碘化油組（均P＜0.05），碘化油組TACE 后腫瘤進展率高于載藥微球組和PVA 顆粒組（均P＜0.05），見表3。

表3 mRECIST 評價療效［n(%)］

TACE 治療前后不同療效組IVIM 參數(shù)比較見表4。穩(wěn)定組治療前f 值顯著高于進展組（P=0.005），治療后ADC 值顯著高于進展組（P=0.029）。

表4 TACE 治療前后不同療效組IVIM 參數(shù)比較

截止36 個月隨訪，以患者死亡為結局指標，載藥微球組、 碘化油組及PVA 顆粒組分別死亡22、17、15 例，中位隨訪分別為30、19、26 個月，總平均生存時間為25 個月， 總生存時間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）， 見圖1；Cox 多因素生存回歸分析年齡、肝功能Child-Pugh 分級、AFP 含量、腫瘤大小，治療前ADC 值、D 值、D*值、f 值及治療后ADC 值、D 值、D*值、f 值等12 個參數(shù)， 結果顯示治療前D 值、D*值及治療后D 值、D*值、f 值是TACE 近期療效的獨立影響因素（均P＜0.05），見表5。

圖1 不同栓塞材料TACE 治療HCC 生存曲線

表5 Cox 多因素分析臨床及IVIM-DWI 參數(shù)

TACE 治療前后ROC 分析顯示，治療前D 值和治療后D 值AUC 更高（均P＜0.01），其靈敏度、特異度及Cut-off 值見表6，ROC 曲線見圖2。

圖2 部分IVIM-DWI 參數(shù)ROC 曲線

表6 部分IVIM-DWI 參數(shù)對TACE 治療近期療效預測價

3 討論

病理學分析發(fā)現(xiàn)，HCC 瘤體血供越豐富分化越差，惡性度越高［10］。 利用導管超選擇至腫瘤供血動脈灌注化療藥物是TACE 治療基本原理，使腫瘤組織缺血缺氧及壞死［11］。目前評價TACE 治療HCC 效果的最佳MR 功能成像技術有灌注加權成像（PWI）、MR 波譜（MRS）成像、DWI 等。 MR-DWI 臨床應用較廣泛，通常腫瘤細胞增殖速度越快、細胞密度越高及細胞間間隙越窄，腫瘤內(nèi)水分子運動受限更嚴重，圖像上ADC 值越低［12］。

本研究中TACE 治療HCC 前后IVIM-DWI 相關參數(shù)對比顯示，術后ADC 值、D 值均高于術前，D*值、f 值均低于術前，差異均有統(tǒng)計學意義，考慮與TACE 后HCC 組織缺血、缺氧，逐漸變性壞死，溶酶體酶作用下細胞間隙增大，組織內(nèi)水分子運動更自由相關；TACE 后載藥微球組ADC 值顯著高于PVA顆粒組和碘化油組，PVA 顆粒組D 值顯著高于載藥微球組和碘化油組，載藥微球組D*值顯著低于碘化油組和PVA 顆粒組，載藥微球組f 值顯著低于PVA顆粒組和碘化油組，表明TACE 治療HCC 選擇合適的載藥微球栓塞，使腫瘤細胞密度和水分子運動受限降低，ADC 值和D 值明顯升高， 栓塞效果可能更徹底，其原因可能是術中灌注化療藥或所載化療藥引起腫瘤細胞壞死、細胞膜完整性破壞、水分子自由度增加，而術后D*值和f 值降低，與栓塞后腫瘤毛細血管網(wǎng)微循環(huán)灌注降低有關。 馬霄虹等［13］采用IVIM 評估肝癌TACE 后療效，結果顯示TACE 后D值變化值在穩(wěn)定組與進展組間差異有統(tǒng)計學意義。Park 等［14］發(fā)現(xiàn)HCC 患者TACE 前D*值較高，預后通常較差。 本研究中穩(wěn)定組中載藥微球治療效果明顯優(yōu)于PVA 顆粒和碘化油，這與余磊等［15］研究結果一致，表明粒徑相近的載藥微球與PVA 顆粒、碘化油相比，對靶血管末梢性永久栓塞更加徹底，腫瘤壞死更明顯；而PVA 顆粒形狀不規(guī)則，與對比劑混合后出現(xiàn)膨脹， 對末梢血管栓塞可能會不徹底，引起肝內(nèi)新發(fā)側支循環(huán)，導致腫瘤復發(fā)。 本研究中不同療效組IVIM 參數(shù)比較顯示，TACE 前后穩(wěn)定組f值變化差異有統(tǒng)計學意義， 主要源于f 值受到微血管密度影響，TACE 后載藥微球組病灶毛細血管微循環(huán)灌注發(fā)生改變，影響了血管生成速度，引起血管擴張、炎性改變等。 有研究報道穩(wěn)定組和進展組中D 值和D*值變化與TACE 治療HCC 密切相關［16］，這是所選取指標和側重點不同所致。本研究通過多因素分析發(fā)現(xiàn)治療前D 值、D*值及治療后D 值、D*值、f 值是TACE 近期療效的獨立影響因素， 其中D 值對TACE前、后療效的預測效能最佳（AUC 分別為0.878、0.791），Cut-off 值分別為0.505×10-3mm2/s、0.785×10-3mm2/s時，可預測為療效差；因此認為治療前后D 值可預測TACE 治療HCC 近期效果，對臨床治療有指導意義。有研究報道ADC 比值是TACE 治療HCC 后1 個月預后的獨立預測因素［17］。但本研究中ADC 值危險因素評估差異無統(tǒng)計學意義，這可能與隨訪時間短有關。

本研究尚存局限性：①樣本量較小和化療藥物有選擇； ②IVIM-DWI 中ROI 為擴散受限最明顯的實性區(qū)域，未將壞死、出血等區(qū)域包含在內(nèi)；③b 值選擇需要進一步優(yōu)化； ④未分析病理類型與IVIMDWI 參數(shù)相關性。