老年脊柱融合術(shù)3D打印內(nèi)植物的新理念與新技術(shù)

李危石 鄒達 何玄

我國人口老齡化形勢嚴峻，脊柱退變性疾病則是威脅老年人群健康和生活質(zhì)量的一大常見病，近年來需要接受脊柱手術(shù)的老年甚至高齡患者也越來越多。雖然各種藥物、理療康復(fù)以及微創(chuàng)手術(shù)治療技術(shù)在快速發(fā)展，但仍有相當一部分的老年脊柱退變患者需要接受“終極”的手術(shù)方案 ——脊柱融合術(shù)。老年患者骨質(zhì)疏松，骨強度差，骨愈合慢，融合手術(shù)后出現(xiàn)融合器下沉，螺釘松動、融合內(nèi)固定失敗等風險較高。在診療策略方面，隨著多學科交流協(xié)作模式的深化和骨質(zhì)疏松相關(guān)學會的教育推廣，老年脊柱手術(shù)患者的骨質(zhì)疏松診斷及治療規(guī)范化程度已有改善；在內(nèi)植物技術(shù)方面，除了增強內(nèi)固定系統(tǒng)的技術(shù)創(chuàng)新和應(yīng)用，越來越多的脊柱外科醫(yī)師和醫(yī)療器械企業(yè)開始關(guān)注脊柱融合內(nèi)植物的創(chuàng)新研發(fā)，主要以 3D 打印技術(shù)為基礎(chǔ)開發(fā)了不同類型的椎間融合器產(chǎn)品。然而，由于缺乏正確的研發(fā)理念作為指引，其中部分新型融合內(nèi)植物的臨床價值可能比較局限，并且在實際應(yīng)用中有潛在的風險。筆者主要從“生物適配”的研發(fā)理念出發(fā)，結(jié)合 3D 打印的技術(shù)特點，對老年脊柱融合術(shù)生物適配型 3D 打印內(nèi)植物的研發(fā)思路進行梳理與總結(jié)。

“生物適配 (bioadaptability)”理念由王迎軍院士在 2016 年提出，其主要是指植入體內(nèi)的醫(yī)用材料在滿足生物安全性的前提下，應(yīng)能夠主動適應(yīng)人體不同組織、不同器官、不同部位的生理環(huán)境 (組織學、力學、化學等環(huán)境) 要求，從而達到對病損組織與器官的有效修復(fù)，或恢復(fù)、重建其生理功能?！吧镞m配”理念從易到難具體又可以分為三個維度：組織適配、力學適配、降解適配。具體應(yīng)用到脊柱融合術(shù)領(lǐng)域，北京大學第三醫(yī)院骨科李危石團隊最早將其中的生物力學適配理念應(yīng)用到椎間融合器設(shè)計中，在“生物適配”型脊柱內(nèi)植物的研發(fā)中邁出了重要的一步。

一、從解剖形態(tài)模擬到組織適配：3D 打印內(nèi)植物應(yīng)用的早期探索

第一臺 3D 打印機問世于 20 世紀 80 年代，經(jīng)過 30 余年的不斷迭代，3D 打印技術(shù)已經(jīng)推動骨科內(nèi)植物研發(fā)及臨床應(yīng)用進入了一個新的時代。尤其是在脊柱外科領(lǐng)域，我國的 3D 打印骨科內(nèi)植物技術(shù)與臨床轉(zhuǎn)化工作完全不落后于西方發(fā)達國家。早在 2012 年，北京大學第三醫(yī)院劉忠軍主任團隊就完成了第一例人工椎體 3D 打印，并進行動物體內(nèi)實驗[1]，完成臨床轉(zhuǎn)化后，其安全性及療效經(jīng)過多年的隨訪被充分證實[2]。2014年，劉忠軍主任在世界上首次將 3D 打印的樞椎假體植入了腫瘤患者的體內(nèi)并取得了良好的預(yù)后[3]。

從宏觀結(jié)構(gòu)看，3D 打印內(nèi)植物在臨床應(yīng)用的早期，被看重的主要優(yōu)勢在于能夠模擬手術(shù)區(qū)域人體結(jié)構(gòu)的解剖形態(tài)，實現(xiàn)解剖學重建，從而與減材制造的標準形態(tài)內(nèi)植物相比具有更好的局部生物力學順應(yīng)性，降低了相關(guān)機械并發(fā)癥率。在這個過程中，人們逐漸認識到 3D 打印技術(shù)的另一大優(yōu)勢。即在微米甚至納米級的微觀結(jié)構(gòu)上，3D 打印技術(shù)所實現(xiàn)的粗糙表面形貌和類骨小梁的多孔結(jié)構(gòu)，能夠與骨質(zhì)實現(xiàn)更好的生物性結(jié)合。與以往聚醚醚酮 (polyetheretherketone，PEEK) 材料和光滑實心的金屬內(nèi)植物相比，3D 打印技術(shù)可以實現(xiàn)更牢固的內(nèi)植物與骨的界面融合，將傳統(tǒng)的“生物惰性”內(nèi)植物引向了“生物活性”內(nèi)植物的新階段[4-5]。這種“生物活性”表面的本質(zhì)其實就是組織適配的理念。隨著此類 3D 打印內(nèi)植物在關(guān)節(jié)置換手術(shù)、脊柱腫瘤手術(shù)和常規(guī)脊柱退變?nèi)诤鲜中g(shù)中的廣泛應(yīng)用，越來越多的證據(jù)說明 3D 打印的多孔界面結(jié)構(gòu)在提供充足摩擦系數(shù)的同時也保障了組織長入的空間，形成了“我中有你，你中有我”的有機整體[6]。然而，上述 3D 打印內(nèi)植物的組織適配效能尚不足以對抗骨質(zhì)疏松患者體內(nèi)不利于骨融合的組織環(huán)境。仍需要在融合器表面改性賦能的技術(shù)工藝上作更多地改進，使之具備更強的促融合甚至抗骨質(zhì)疏松特性[7-8]。

二、力學適配：可以打印的“力”，SDS 理論與轉(zhuǎn)化實踐

在傳統(tǒng)的骨科愈合理念中，堅強的內(nèi)固定是骨折愈合三大要素之一。為維持局部的力學強度穩(wěn)定，以往骨科醫(yī)師會追求力學強度較高的內(nèi)植物材料。隨著大家對力學刺激與骨代謝關(guān)系的理解不斷加深，傳統(tǒng)一味追求材料強度理念的弊端逐漸顯露出來。在愈合早期，高強度材料的內(nèi)植物可能直接造成局部醫(yī)源性骨折，影響術(shù)后組織愈合。愈合后期高強度內(nèi)植物材料造成的應(yīng)力遮擋效應(yīng)屏蔽了骨細胞的力學刺激的感應(yīng)，與力學調(diào)控關(guān)系緊密的分子通路如 Wnt 及整合素家族無法對局部骨代謝進行成骨方向調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致局部骨吸收[9-10]。在脊柱外科領(lǐng)域，椎體間融合器下沉導(dǎo)致植骨融合失敗就是比較典型的例子[11]。針對脊柱融合器下沉問題，脊柱外科醫(yī)師嘗試使用高分子聚合物材料 PEEK 替代傳統(tǒng)的鈦合金假體，PEEK 材料的彈性模量大約僅為鈦合金實體的 1/ 30[12]。然而 PEEK 材料成骨活性較差，有多中心研究報道，盡管 PEEK 脊柱融合器下沉率比鈦合金融合器更低，脊柱融合率并不優(yōu)于鈦合金融合器[13-14]。其次，PEEK 材料的力學強度也并不完全適用于所有患者，對于重度骨質(zhì)疏松的患者，PEEK 材料強度可能仍然過高。如何將組織適配活性和生物力學適配的材料屬性相結(jié)合，成為需要首先考慮的問題。

通過與材料學，生物力學、機器學習等學科的交叉研究，筆者團隊首次在該領(lǐng)域內(nèi)提出“結(jié)構(gòu) (structure) -密度 (density) -強度 (strength)”理論，通過人工智能規(guī)劃及 3D 打印技術(shù)優(yōu)化材料宏觀及微觀結(jié)構(gòu)，匹配患者椎體骨密度分布以實現(xiàn)最優(yōu)融合器力學強度，為內(nèi)植物材料生物力學特性個體化適配提供理論支持。該技術(shù)通過優(yōu)化結(jié)構(gòu)設(shè)計在保留鈦合金假體促骨融合特性的同時，極大地降低了產(chǎn)品模量，從而將組織適配和力學適配優(yōu)勢相結(jié)合。

對于椎間融合術(shù)而言，首先需要確定的是，與融合器直接接觸的椎體骨性終板及其鄰近骨質(zhì)就是我們的目標結(jié)構(gòu)。在研發(fā)早期，團隊發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的骨密度測量方法不能精準地反映融合節(jié)段的骨質(zhì)疏松程度，根據(jù)骨密度預(yù)測的骨生物力學強度往往要高于實際情況，相比之下，CT 值可以更準確地評估融合節(jié)段的骨質(zhì)疏松情況[15]。為了更準確地測量內(nèi)凹型的椎體終板鄰近區(qū)域 CT 值，進一步采用人工智能技術(shù)實現(xiàn)了對終板鄰近骨質(zhì)結(jié)構(gòu)密度的精準測量。之后，根據(jù)經(jīng)驗公式進一步將目標結(jié)構(gòu)骨密度轉(zhuǎn)換成骨強度，也即骨彈性模量，并將此模量作為融合器設(shè)計的目標彈性模量[16]。至此，實現(xiàn)了“結(jié)構(gòu) -密度 -強度”的理論閉環(huán)。

更進一步的工作難點，在于如何實現(xiàn)符合目標彈性模量的結(jié)構(gòu)設(shè)計。如果單純以人的經(jīng)驗設(shè)想來完成設(shè)計，效率低、周期長，且模量匹配度低。因此，筆者采用機器學習方法，參數(shù)化模擬設(shè)計目標彈性模量的融合器結(jié)構(gòu)，將整個設(shè)計周期縮短到 1 周以內(nèi)，且實體鈦合金結(jié)構(gòu)的模量與目標模量的差異 ＜ 10%。在這個過程中，一個不容忽視的細節(jié)在于對融合器屈服強度的把握。一般情況下，融合器的強度會隨著模量的降低而降低，如何在實現(xiàn)低模量結(jié)構(gòu)的同時保證足夠的強度也是一大難點。一旦融合器強度不夠，植入人體后就容易發(fā)生融合器碎裂，存在一定程度上的醫(yī)療隱患。為此，筆者在同一模量的所有可能結(jié)構(gòu)中，選擇其中強度最大的結(jié)構(gòu)作為最終目標結(jié)構(gòu)，并通過了壓縮疲勞和剪切疲勞測試。經(jīng)過長期的臨床前測試，團隊完成了第一款真正意義上力學適配融合器的轉(zhuǎn)化工作，于 2023 年 3 月完成了第一例 Osteo Match 力學適配融合器的臨床應(yīng)用，這款融合器具備比 PEEK 融合器更低的彈性模量，可以更好地適配患者的骨質(zhì)情況。

三、降解適配：時間維度上的生物適配

可降解內(nèi)植物的研發(fā)應(yīng)用也是近年來的一大熱點。其主要的研發(fā)理念在于避免內(nèi)植物二次取出手術(shù)帶來的額外醫(yī)療負擔和風險。盡管大部分的骨科內(nèi)植物可以長期植入體內(nèi)，依然會有一部分病例由于主觀或者客觀因素需要進行二次手術(shù)取出內(nèi)植物，患者需要再一次承擔手術(shù)及麻醉風險與費用，內(nèi)植物取出困難，取出后再次骨折等風險[17-18]。

對于椎間融合術(shù)而言，除了考慮融合器植入即刻和術(shù)后早期的生物適配，還需要考慮時間維度上的長期適配問題。在植骨融合的過程中，早期松散的植骨材料會與鄰近終板、融合器界面逐漸形成一個整體。因此，椎體間的生物力學環(huán)境在手術(shù)后是不斷演變的，理論上植骨融合區(qū)的骨性組織承擔的應(yīng)力越來越大，需要內(nèi)植物承擔的應(yīng)力越來越小，最終實現(xiàn)生物替代。如果內(nèi)植物無法降解，一直保持固定的力學強度，與上述融合過程在時間維度上是不適配的。因此，理論上研發(fā)一款能夠邊融合邊降解，與融合過程同頻降低力學強度的融合器產(chǎn)品是具有一定臨床意義的。

早在 2000 年，可降解的高分子聚合物 Hydrosorb 融合器由于出色的動物實驗數(shù)據(jù)而獲批進入臨床試驗階段，最終由于融合器過早降解導(dǎo)致周圍出現(xiàn)骨吸收最終表現(xiàn)出較高下沉率而未能成功應(yīng)用于臨床[19]。基于生物力學與解剖學的客觀環(huán)境，以及對失敗案例的總結(jié)分析，降解適配融合器研發(fā)的要求由低到高可分為4 條：(1) 在愈合初期，植入材料需要保持充足的力學強度以保障融合節(jié)段局部力學穩(wěn)定；(2) 在愈合過程中，內(nèi)植物要逐漸降解，降解產(chǎn)物不能對組織有生物危害，降解的碎片及顆粒也不能落入椎管及神經(jīng)管的通道內(nèi)；(3) 內(nèi)植物降解過程及產(chǎn)物可以促進可控制的骨生成及骨長入；(4) 內(nèi)植物降解速度與骨組織長入速度一致，通過形成過渡區(qū)域來完成組織 -材料替代。

盡管脊柱外科目前沒有可降解材料內(nèi)植物應(yīng)用于臨床，骨科其它領(lǐng)域已經(jīng)有可降解內(nèi)植物完成轉(zhuǎn)化或已經(jīng)開展臨床試驗。上市應(yīng)用于臨床的產(chǎn)品有應(yīng)用于足踝外科的 MAGNEZIX 鎂基螺釘[20]以及應(yīng)用于運動醫(yī)學的聚乳酸界面螺釘[21]。在我國，北京大學第三醫(yī)院田耘主任主導(dǎo)研發(fā)的用于肱骨近端骨折的鎂基螺釘，大連醫(yī)科大學附屬醫(yī)院趙德偉主任主導(dǎo)研發(fā)的用于股骨頭壞死的鎂基金屬空心螺釘[22]，以及深圳中國科學院先進技術(shù)研究院秦嶺教授研發(fā)的用于填補骨缺損的 3D 打印 PLGA 支架都開始了早期的臨床試驗。盡管在前臨床研究中，鎂合金[23]、聚乳酸[24]、生物陶瓷[25]等材料的椎間融合器也正在進行大動物測試，這些材料仍然難以在權(quán)衡力學強度與降解活性之間的融洽程度，根據(jù)目前材料學及工藝水平，在采用可降解材料實現(xiàn)降解適配及組織適配的同時，結(jié)合不可降解材料實現(xiàn)力學適配及形態(tài)適配的雜化模式的可行性更強，臨床安全性也相對更高，可能成為未來的技術(shù)趨勢之一。

四、結(jié)束語

積土成山，風雨興焉。從 2014 年全球首例 3D 打印假體應(yīng)用于脊柱腫瘤患者至今已近 10 年。10 年的探索與實踐，從廣度上看，生物適配型內(nèi)植物已經(jīng)開始廣泛應(yīng)用于脊柱外科各類手術(shù)。從高度上看，生物適配型內(nèi)植物研發(fā)已經(jīng)從滿足于最初的形態(tài)適配，發(fā)展到目前的組織學適配及力學適配，并有望在未來實現(xiàn)更高維度的降解適配。依托于醫(yī)工結(jié)合的產(chǎn)學研合作和數(shù)字化骨科的技術(shù)優(yōu)勢，相信未來 3D 打印內(nèi)植物的研發(fā)應(yīng)用將取得更多成果，為應(yīng)對老齡化脊柱手術(shù)的挑戰(zhàn)提供強有力的科技支撐。