經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)及其聯(lián)合方案治療肝細(xì)胞癌的現(xiàn)狀與展望

胡澤鑫，黃金濤，仲斌演，沈 健，朱曉黎

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入科，江蘇 蘇州 215000

原發(fā)性肝癌是全球第6 大最常見的癌癥，也是全球癌癥死亡的第3 大原因。2020 年，全球近906 000 人被診斷患有肝癌，其中最常見的類型是肝細(xì)胞癌（HCC），占75%～85%，其5 年生存率僅約18%［1］。我國HCC 新發(fā)病例和死亡人數(shù)占全球50%，HCC現(xiàn)為我國第4常見、致死率第2 的惡性腫瘤［2］。因其發(fā)病隱匿，超過80%的患者在確診時(shí)即為中晚期，已無法行手術(shù)切除或消融達(dá)到根治。目前，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是中期HCC 的首選治療方案［1］，在我國臨床實(shí)際工作中也是被使用最廣泛的晚期HCC 治療方式。隨著TACE 技術(shù)的發(fā)展以及HCC 診療研究的深入，TACE 治療HCC 從單純使用發(fā)展到與多種治療手段聯(lián)合的治療模式，并貫穿于病程的早、中、晚期。對于腫瘤負(fù)荷巨大的患者，TACE聯(lián)合其他局部治療可以充分結(jié)合各方治療優(yōu)勢以提高治療效果。2017年以來，多種靶向及免疫藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用，中晚期HCC治療模式發(fā)生變革，TACE與系統(tǒng)治療相結(jié)合的治療策略不僅可以提升患者的生存獲益，還可以維持患者的生活質(zhì)量。現(xiàn)就TACE及其聯(lián)合方案治療中晚期HCC的現(xiàn)狀及進(jìn)展作一綜述。

1 TACE方式

1.1 常規(guī)TACE（conventional TACE，cTACE）20 世紀(jì)80 年代早期，Yamada 等［3］研發(fā)出cTACE，其作用原理是利用化療藥物和碘油的混合乳劑以及栓塞劑，栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，誘導(dǎo)腫瘤壞死。2002 年，cTACE 被證實(shí)治療不可切除的HCC 有效［4-5］，此后即成為該病標(biāo)準(zhǔn)治療手段。cTACE 雖然應(yīng)用已久，但對于更具優(yōu)勢的栓塞材料和化療藥物的探索及創(chuàng)新仍在繼續(xù)［6-7］。由于治療目標(biāo)不同、治療患者個(gè)體差異、具體操作上的差別而導(dǎo)致TACE 治療存在異質(zhì)性，因此目前倡導(dǎo)“精細(xì)TACE”［8］，即依據(jù)患者具體情況確立合理的治療目標(biāo)，精心策劃準(zhǔn)備、精細(xì)實(shí)施，術(shù)后密切隨訪，做到全程管理。cTACE 雖然是一種姑息性治療手段，但在治療部分直徑≤5 cm 的HCC 患者中，使用微導(dǎo)管在亞段肝動(dòng)脈最遠(yuǎn)端進(jìn)行超選擇栓塞，同時(shí)栓塞供血的肝動(dòng)脈和門靜脈，可以使腫瘤完全壞死，從而達(dá)到根治的效果，即“治愈性TACE”［9］。

1.2 載藥微球TACE（drug-eluting beads TACE，DEBTACE）DEB-TACE 是治療不可切除HCC 的另一種常用術(shù)式。DEB-TACE通過輸送載有細(xì)胞毒性藥物的微球至靶病灶，阻斷病灶供血?jiǎng)用}的同時(shí)，持續(xù)釋放化療藥物，使局部藥物濃度在長時(shí)間內(nèi)維持較高水平，降低外周血藥濃度，減少化療藥物副作用。目前，DEB-TACE被認(rèn)為與cTACE 療效相當(dāng)。一項(xiàng)包含4 841 例HCC 患者的薈萃分析［10］顯示，DEB-TACE與cTACE 在療效和安全性方面均無明顯差異。當(dāng)前對DEB-TACE 的研究主要著眼于微球本身材質(zhì)以及所載藥物的選擇等方面［11］，但尚缺乏高質(zhì)量證據(jù)。HCC 治療現(xiàn)已進(jìn)入”靶免時(shí)代”，對載有靶向藥物的微球栓塞研究也正在進(jìn)行中［12］，這種栓塞方法的治療優(yōu)勢是可以在病灶局部提升靶向藥血藥濃度，從而減少患者因口服引發(fā)的全身性不良反應(yīng)，有望獲得更好的治療效果。

1.3 球囊閉塞TACE（balloon-occluded TACE，B-TACE）B-TACE于2009年由日本學(xué)者Irie首次引入［13］，與cTACE不同之處為栓塞過程中在腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)充盈球囊微導(dǎo)管，球囊充盈后所引起的血流動(dòng)力學(xué)變化進(jìn)一步使病灶中的碘油混合乳劑積聚，并減少反流導(dǎo)致的異位栓塞。歐洲首個(gè)多中心回顧性研究［14］顯示，在30～50 mm 的HCC中，B-TACE治療在病灶完全緩解（complete response，CR）方面優(yōu)于cTACE 治療（93.8% vs 62.5%），而二者對＜30 mm 或＞50 mm 的HCC 療效相當(dāng)。在安全性方面，一項(xiàng)前瞻性研究［15］證實(shí)B-TACE 與cTACE 術(shù)后并發(fā)癥方面無明顯差異。然而B-TACE 目前在全球范圍內(nèi)應(yīng)用較少，由于不同地區(qū)相關(guān)介入器械的受限以及最佳適宜的患者人群偏少，現(xiàn)仍需更廣泛的隊(duì)列研究來提供強(qiáng)有力的證據(jù)，以證明患者可以從B-TACE手術(shù)中受益。

2 TACE人群選擇

2.1 TACE適應(yīng)證 TACE目前在我國HCC分期（CNLC）系統(tǒng)中被推薦用于Ⅰb～Ⅲb期患者，是Ⅱb/Ⅲa期患者首選治療方案［16］。盡管2022 年巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）更新后，TACE 只作為部分BCLC B期患者的首選方案，這些患者無法行肝移植，但保留門靜脈血流且可對腫瘤供血?jiǎng)用}超選擇［1］，但歐洲、美國、亞太和日本肝病學(xué)會對中期HCC 的治療均建議將TACE作為所有BCLC B期患者的一線選擇［17］。BRIDGE研究［18］顯示，TACE是中晚期HCC應(yīng)用最廣泛的治療方法。但HCC 是一種在腫瘤負(fù)荷和肝功能方面異質(zhì)性很大的疾病，并非所有中期患者均能夠從TACE 治療中獲益，因此有學(xué)者［19］對BCLC B期患者進(jìn)行分層，超出“up to seven”標(biāo)準(zhǔn)（腫瘤大小和數(shù)目之和不超過7）的患者可能無法從TACE 治療中獲益，其中位總生存期（overall survival，OS）僅為21.3 個(gè)月。我國學(xué)者根據(jù)本國HCC 的總體特征，提出了更適合中國HCC 患者TACE治療預(yù)后分層的“six and twelve”模型，用于指導(dǎo)臨床確定TACE治療的最佳目標(biāo)人群［20］。

2.2 TACE 抵抗 TACE 作為姑息性的治療手段，患者往往需要接受多次治療方可達(dá)到效果。然而，重復(fù)TACE 可能損害肝功能，并增加與治療相關(guān)的不良事件。因此，在臨床實(shí)踐中，不僅需要考慮患者在初治時(shí)是否適合接受TACE，還應(yīng)根據(jù)療效綜合考量是否繼續(xù)實(shí)施TACE 或及時(shí)更換其他方案?；谏鲜鰡栴}，近年已衍生出“TACE 抵抗”的概念［21］，但國際上對此概念尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前應(yīng)用最廣泛的是日本肝病學(xué)會2014 年提出的標(biāo)準(zhǔn)：（1）即使更換了化療藥物或重新評估供血?jiǎng)用}，連續(xù)2 次及以上的TACE 治療后1～3 個(gè)月行CT/MRI檢查，肝內(nèi)靶病灶與首次TACE 治療前相比仍有50%以上殘存活性，或連續(xù)與上一次治療前相比均出現(xiàn)肝內(nèi)新發(fā)病灶；（2）出現(xiàn)血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移；（3）術(shù)后腫瘤指標(biāo)持續(xù)升高（即使有短暫下降）［22］。上述標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)我國專家論證后認(rèn)為不適合我國治療現(xiàn)狀。2022年，中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會TACE抵抗協(xié)作組提出：經(jīng)過連續(xù)3次及以上規(guī)范化、精細(xì)化TACE 治療后，末次術(shù)后1～3 個(gè)月內(nèi)通過增強(qiáng)CT/MRI 檢查并基于mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，若肝內(nèi)靶病灶與首次TACE 治療前相比仍處于疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，則為發(fā)生TACE 抵抗［23］。這一標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、問卷調(diào)查結(jié)果及國內(nèi)專家意見，能夠更好地指導(dǎo)我國TACE臨床實(shí)踐。

3 TACE療效評估及預(yù)后

對于TACE 治療后的評估，當(dāng)前主流的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)、歐洲肝病學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)和LI-RADS 標(biāo)準(zhǔn)，上述標(biāo)準(zhǔn)均重點(diǎn)關(guān)注治療后增強(qiáng)CT/MRI 動(dòng)脈期仍然強(qiáng)化的組織以評估腫瘤所存活的組織體積，進(jìn)而評估治療效果。其中，以mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用最為廣泛［16］。目前也有新的反應(yīng)評估和預(yù)測方法已應(yīng)用于接受TACE與其他治療組合治療的患者，如放射組學(xué)、聚糖和糖基化等［24-25］。

TACE治療對HCC患者的生存益處已被多項(xiàng)研究證實(shí)。一項(xiàng)納入10 108例HCC患者的系統(tǒng)分析［26］顯示，接受TACE 治療的HCC 患者的中位生存期（median overall survival，mOS）為19.4個(gè)月，5年生存率為32.4%。但TACE本身也存在局限性，在接受單純TACE 治療的HCC 患者中，僅有50%能夠達(dá)到客觀緩解率（objective response rate，ORR），且重復(fù)TACE 可導(dǎo)致肝損傷，所引發(fā)的缺氧和缺血性損傷也可能刺激殘留腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移［27］，進(jìn)而影響預(yù)后。因此，單純TACE 治療較難獲得令人滿意的長期預(yù)后，往往需要與其他治療方案聯(lián)用以提高療效。

4 TACE聯(lián)合治療

4.1 TACE 聯(lián)合局部治療

4.1.1 TACE 聯(lián)合消融 近10 年來，TACE 聯(lián)合消融已廣泛用于治療中期HCC。一項(xiàng)納入10項(xiàng)研究、1 799例中期HCC 患者的薈萃分析［28］顯示，TACE 聯(lián)合消融相較于單純TACE 治療的1、3 和5 年OS 更高，無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）更長，且安全性無明顯差異。另有薈萃分析［29］也證實(shí)，TACE 聯(lián)合微波消融（microwave ablation，MWA）在提高OS 方面相較于單純TACE 治療具有優(yōu)勢，且對＞5 cm的HCC患者預(yù)后更好。在聯(lián)合消融方案的選擇上，一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）［30］發(fā)現(xiàn)，TACE 聯(lián)合MWA 治療相較于TACE 聯(lián)合射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）對HCC 患者腫瘤CR 更具優(yōu)勢，但該研究樣本量有限，未來需要多中心、大樣本、高質(zhì)量的RCT 進(jìn)一步探索這一問題。

4.1.2 TACE 聯(lián)合放射治療（radiotherapy，RT）與消融不同的是，RT 作為一種姑息性療法，較少用于HCC 的治療。然而，隨著3D 適形RT 和立體定向RT 等技術(shù)的進(jìn)展，RT 作為對TACE 后的補(bǔ)充治療已被證實(shí)具有顯著治療獲益［31］。薈萃分析［32］顯示，接受TACE聯(lián)合RT的HCC患者，其總體生存率、緩解率較單純TACE組更佳，但聯(lián)合治療組胃腸道、肝膽并發(fā)癥發(fā)生率較高。一項(xiàng)關(guān)于合并大血管浸潤的HCC 患者的RCT 研究［33］顯示，一線TACE聯(lián)合RT 組患者相較于單用索拉非尼組患者的總生存期顯著延長（55.0 周 vs 43.0 周），無進(jìn)展生存率更高（86.7% vs 34.3%）。因此，TACE 聯(lián)合RT 有望作為合并大血管浸潤的HCC患者的一線治療方案。此外，TACE聯(lián)合RT 也為部分因存在靶向藥治療禁忌或不能耐受者提供了另一種治療選擇。

4.1.3 TACE 聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）HCC 伴門靜脈癌栓的患者預(yù)后極差，當(dāng)癌栓侵犯門靜脈主干時(shí)，患者中位生存期僅為1.9～7.4個(gè)月［34］，且有效治療方式少，根據(jù)BCLC 分期系統(tǒng)，此類患者不再推薦TACE治療而轉(zhuǎn)為系統(tǒng)治療。但真實(shí)世界中，TACE在HCC伴門靜脈癌栓患者中仍被廣泛應(yīng)用［18］，也有RCT［35］證實(shí)TACE在此類患者中應(yīng)用的安全性和有效性。近年來，關(guān)于HAIC治療不可切除HCC的研究展現(xiàn)出積極結(jié)果，尤其在BCLC C期患者中。有研究［36］顯示，412 例晚期HCC 患者經(jīng)HIAC 治療后，mOS 為14.5 個(gè)月。另有研究［37-38］證實(shí)，TACE 聯(lián)合HAIC 在HCC 伴門靜脈癌栓患者、巨大不可切除HCC患者中具有更好的治療獲益。對于高負(fù)荷的HCC，利用精細(xì)化TACE 超選擇栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，能夠在減輕腫瘤負(fù)荷的同時(shí)，最大程度地保留肝功能，并利用后續(xù)化療藥物的持續(xù)灌注，發(fā)揮對癌細(xì)胞的殺傷及抑制作用。

4.1.4 TACE 聯(lián)合125I粒子 在合并門靜脈癌栓或腫瘤負(fù)荷巨大的晚期HCC 患者中，放射性125I 粒子植入的應(yīng)用也日益廣泛。作為一種局部近距離RT，125I 粒子通過低劑量的照射對腫瘤發(fā)揮長時(shí)間的控制作用，且對正常肝組織的損傷極小。一項(xiàng)關(guān)于治療晚期HCC 的薈萃分析［39］顯示，相較于單純TACE 治療，TACE 聯(lián)合125I 粒子治療組患者的OS 更長，且無任何新的毒性副作用，CR和ORR 顯著提高。對于合并門靜脈主干癌栓的HCC 患者，125I粒子支架聯(lián)合TACE 也可作為一種安全有效的治療方式［40］，門靜脈粒子支架的植入不僅可以保證門靜脈向肝血流的流入，同時(shí)其照射作用能抑制支架內(nèi)癌栓進(jìn)展而導(dǎo)致再狹窄，進(jìn)而防止門靜脈高壓的形成。也有研究［41］對125I 粒子植入方式進(jìn)行創(chuàng)新，研發(fā)出螺旋125I 粒子條，與TACE 聯(lián)合應(yīng)用可提高合并門靜脈主干癌栓HCC患者的生存期。

4.2 TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療

4.2.1 TACE 聯(lián)合小分子靶向治療 TACE 聯(lián)合小分子靶向治療方案的理論基礎(chǔ)即通過靶向促進(jìn)血管生成位點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），以減少TACE 后因缺氧誘導(dǎo)的血管生成，這種協(xié)同作用能夠提高TACE的治療效果［17］。此前，SPACE和TACE-2試驗(yàn)［42-43］比較TACE 聯(lián)合索拉非尼與TACE 單藥治療HCC的效果，均未見聯(lián)合治療組的任何顯著獲益。但2022年TACTICS 試驗(yàn)［44］公布結(jié)果顯示，TACE 聯(lián)合索拉菲尼組相較于單純TACE 組的mOS 和mPFS 均顯著延長。隨后LAUNCH試驗(yàn)［45］也證實(shí)TACE聯(lián)合侖伐替尼相較于單用侖伐替尼可顯著改善晚期HCC 患者的生存期。雖然關(guān)于TACE聯(lián)合分子靶向藥物的有效性及安全性早有臨床報(bào)道，但仍局限于單中心、小樣本回顧性研究。2022年，韓國宏團(tuán)隊(duì)開展的一項(xiàng)多中心真實(shí)世界研究［46］證實(shí)，侖伐替尼聯(lián)合DEB-TACE 具有良好的耐受性和安全性，在改善晚期HCC 患者OS、PFS 和ORR 方面相較于侖伐替尼單藥治療更具優(yōu)勢。目前臨床用于晚期HCC 的靶向藥物較多，一線藥物包括索拉非尼、侖伐替尼、多納非尼等，但尚缺少關(guān)于TACE 聯(lián)合上述藥物以及口服靶向藥耐藥后更換何種治療方案的研究，有待制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

4.2.2 TACE 聯(lián)合基于免疫的系統(tǒng)治療 腫瘤細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子是調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)的關(guān)鍵因素。相關(guān)免疫檢查點(diǎn)分子主要包括程序性死亡受體1及其配體（PD-1/PD-L1）和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4，構(gòu)成了HCC 免疫治療的主要支柱［47］。研究［48］表明，PD-1 和PD-L1 的相互作用可引起T 淋巴細(xì)胞活化激酶廣泛去磷酸化，導(dǎo)致T 淋巴細(xì)胞活性喪失，而應(yīng)用PD-1 或PD-L1 抑制劑可恢復(fù)T 淋巴細(xì)胞活性，從而增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，CheckMate 459 和KEYNOTE-240 的Ⅲ期試驗(yàn)［49］均未能證實(shí)免疫單藥治療晚期HCC優(yōu)于分子靶向藥物。

IMbrave-150、ORIENT-32［50-51］等試驗(yàn)均證實(shí)抗PD-1/PD-L1 聯(lián)合抗血管生成治療晚期HCC 患者的生存獲益，改寫了晚期HCC 治療模式，成為新的一線系統(tǒng)治療方案。在中晚期HCC 聯(lián)合治療的模式中，TACE 可發(fā)揮其將HCC 免疫抑制性的“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”的作用［17］，在致局部腫瘤壞死的同時(shí)，釋放腫瘤抗原，減少免疫抑制因子的釋放，從而減弱對免疫功能的抑制，誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡和腫瘤特異性免疫反應(yīng)，為TACE 聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗血管生成/靶向藥物的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。目前基于免疫的系統(tǒng)治療研究眾多，多項(xiàng)TACE 聯(lián)合靶向免疫系統(tǒng)治療研究已開展。2023 年，CHANCE001 研究［52］公布結(jié)果，與單純TACE 治療相比，TACE+PD-1/PD-L1 抑制劑+靶向藥物的三聯(lián)方案較大程度提高了中晚期HCC患者的生存期，中位OS和中位PFS分別為19.2 個(gè)月和9.5 個(gè)月，而且在安全性上兩者無明顯差異。另有真實(shí)世界研究［53］顯示，與單用靶免治療相比，三聯(lián)方案的療效優(yōu)勢明顯。在臨床實(shí)踐中，TACE 可誘導(dǎo)腫瘤壞死，減輕腫瘤負(fù)荷，而后續(xù)周期性的靶向/抗血管生成藥物及免疫藥物的使用，不僅對腫瘤發(fā)揮持續(xù)的抑制殺傷作用，也可減少過多重復(fù)性TACE，最大程度地保護(hù)肝功能，進(jìn)而使患者取得長期獲益，依從性也隨之增強(qiáng)。

5 小結(jié)與展望

隨著對HCC相關(guān)研究的不斷深入，治療手段也逐漸多元化。由于HCC 病理生理學(xué)的特殊異質(zhì)性，TACE 仍發(fā)揮著其在中晚期HCC 治療的基石作用，以TACE 為主導(dǎo)的綜合治療已成為中晚期肝癌治療的主要策略。多項(xiàng)已完成或正在進(jìn)行中的RCT 以及真實(shí)世界研究也為TACE 在臨床中擴(kuò)大適用范圍提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但在TACE 聯(lián)合治療為HCC 患者帶來更多獲益的同時(shí)也延伸出諸多問題，包括何種組合最優(yōu)、組合治療的先后順序、進(jìn)展后的治療、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等均亟待深入探究，統(tǒng)一意見。未來對TACE 技術(shù)的革新和理念的深入，可為TACE 這項(xiàng)相對成熟的技術(shù)不斷帶來新的生命力，而與局部、系統(tǒng)治療的緊密結(jié)合和精細(xì)劃分，也將為不同腫瘤負(fù)荷的HCC患者帶來更優(yōu)越的治療效果，進(jìn)一步改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：胡澤鑫負(fù)責(zé)收集整理文獻(xiàn)，撰寫論文；黃金濤、仲斌演、沈健負(fù)責(zé)修改論文；朱曉黎負(fù)責(zé)指導(dǎo)寫作思路，指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿。