原發(fā)性膽汁性膽管炎合并脂質(zhì)代謝異常的研究進(jìn)展

袁詩雨，楊煥煥，唐映梅

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，昆明 650101

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）是一種慢性進(jìn)行性膽汁淤積性自身免疫性肝病。其特點(diǎn)是肝內(nèi)膽管破壞伴門靜脈炎癥和瘢痕形成［1］。目前研究［2］顯示，國內(nèi)PBC 發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。近年來研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝異常是PBC 的重要并發(fā)癥之一，PBC 患者膽汁分泌和腸肝膽鹽循環(huán)進(jìn)行性紊亂，導(dǎo)致膽汁酸在體循環(huán)積聚，且血液中膽汁酸積聚在PBC 中伴隨血脂異常。PBC 患者伴發(fā)高膽固醇血癥可能是身體的代償反應(yīng)，發(fā)揮洗滌作用中和進(jìn)入體循環(huán)的膽汁酸［3］。有關(guān)脂質(zhì)代謝在PBC 中作用的研究較少，目前研究表明，脂質(zhì)代謝紊亂參與PBC 進(jìn)展，并對(duì)其預(yù)后有重要作用。本文回顧了近年來脂質(zhì)代謝紊亂在PBC 中的研究進(jìn)展，以期為PBC治療提供依據(jù)。

1 PBC合并脂質(zhì)代謝異常的特征

PBC 合并脂質(zhì)代謝異常較為常見，約76%的PBC 患者合并血脂異常［4］。PBC 脂質(zhì)代謝異常與肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和膽汁分泌及肝-腸循環(huán)中斷導(dǎo)致的膽汁酸代謝改變有關(guān)。進(jìn)行性肝內(nèi)膽汁淤積導(dǎo)致十二指腸中膽汁酸釋放不足；同時(shí)肝細(xì)胞和血漿中膽汁酸蓄積增加，最終引起PBC 患者血脂異常。因此，膽汁酸代謝障礙被視為PBC 脂質(zhì)代謝異常的原因之一。PBC合并脂質(zhì)代謝異常主要有以下4個(gè)特征。

1.1 膽固醇異常 PBC 患者血脂異常主要表現(xiàn)為膽固醇異常，疾病早期極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（HDL）水平均升高；中期逐漸演變?yōu)橐訪DL 及脂蛋白X（LP-X）升高為主，HDL 水平下降；隨著疾病發(fā)展，晚期PBC 患者血脂水平逐漸降低。PBC患者血膽固醇升高原因可能為：（1）小膽管損傷及梗阻導(dǎo)致膽汁淤積，膽固醇清除障礙。（2）血清LP-X水平升高，致膽固醇合成負(fù)反饋調(diào)節(jié)障礙。在PBC 并發(fā)高脂血癥患者中，LDL顯著升高是血脂譜最主要的變化［5］，但因LP-X 影響，需區(qū)分患者是否為真性LDL 升高。此外，肝臟甘油三酯脂肪酶水平降低導(dǎo)致PBC 患者HDL 水平升高，且HDL水平與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。

1.2 LP-X升高 血清LP-X升高是PBC脂質(zhì)代謝異常特異性表現(xiàn)。LP-X 被視為一種異常的LDL，見于膽汁淤積患者［6］。LP-X 含有膽汁酸、白蛋白、高比例的非酯化（游離）膽固醇和磷脂，石膽酸是LP-X中膽汁酸的主要成分。不同于正常血脂蛋白雙層磷脂結(jié)構(gòu)，LP-X泡狀結(jié)構(gòu)由單一磷脂層構(gòu)成。LP-X載脂蛋白（Apo）含量較少，且不包含ApoB，而ApoB是導(dǎo)致心血管疾病的主要脂蛋白。因缺乏ApoB，LP-X 與LDL 不能被低密度脂蛋白受體（LDLR）識(shí)別清除，也不能誘導(dǎo)膽固醇合成的負(fù)反饋調(diào)節(jié)［7］。此外LP-X 與LDL 密度相似，常規(guī)方法無法區(qū)分，因此LP-X 的水平升高常被誤認(rèn)為是LDL-膽固醇（LDL-C）增加，臨床上需要進(jìn)一步對(duì)LP-X進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 ApoA-1異常 ApoA-1是HDL 的主要成分，決定血HDL 水平，介導(dǎo)膽固醇外流。早期PBC 患者ApoA-1 水平升高，晚期因肝功能受損嚴(yán)重，蛋白合成減少而下降，繼而HDL水平下降［1］。

1.4 甘油三酯（TG）異常 TG 是一種中性脂質(zhì)，也是心血管風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素之一。部分PBC 患者TG 水平略高于正常，遠(yuǎn)低于非酒精性脂肪性肝炎［8］。TG 的變化可能與脂蛋白脂肪酶活性降低有關(guān)［1］。

2 PBC患者具有較低心血管疾病及肝脂肪變風(fēng)險(xiǎn)

在其他代謝異常疾病中，血脂異常時(shí)肝脂肪變性的程度增加，且變性程度與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。近年有研究［8］發(fā)現(xiàn)PBC 患者動(dòng)脈粥樣硬化及肝臟脂肪變性程度較其他肝臟疾病為最低，甚至低于健康人群，可能與PBC 患者內(nèi)臟脂肪含量低有關(guān)。然而進(jìn)展中的PBC 及高膽固醇血癥（膽固醇水平達(dá)到中度及以上）患者仍存在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床監(jiān)測(cè)肝脂肪變性的程度對(duì)于評(píng)估PBC患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)十分重要。

2.1 PBC患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較低（1）與肝臟對(duì)HDL攝取排泄和巨噬細(xì)胞逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇水平升高有關(guān)。HDL 傳統(tǒng)上被認(rèn)為是“好膽固醇”，高水平血HDL 與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的低風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，同時(shí)HDL 還參與了膽固醇的逆向運(yùn)輸——膽固醇從外周流向肝臟繼而隨糞便排出體外［9］。HDL 主要通過蛋白質(zhì)脂蛋白A1 發(fā)揮作用，促進(jìn)膽固醇從脂肪細(xì)胞流出，并抑制膽固醇在血管壁的沉積，從而減輕動(dòng)脈粥樣硬化。因此，血漿HDL 水平升高有利于PBC患者降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率。（2）與血中LP-X升高有關(guān)。LP-X的結(jié)構(gòu)中沒有ApoB，而ApoB是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的主要脂蛋白。此外，LP-X可通過削弱LDL 對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的氧化作用從而保護(hù)內(nèi)皮完整性，進(jìn)而降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 PBC 患者肝脂肪變性風(fēng)險(xiǎn)極低 近年一項(xiàng)研究［8］表明在97 例PBC 患者中，有約10%的患者出現(xiàn)較明顯肝脂肪變性。PBC 合并肝脂肪變性概率與慢性乙型肝炎（46%）、慢性丙型肝炎（82%）和非酒精性脂肪肝（96%）相比較低［10］。歸因如下：（1）PBC 患者具有較高水平成纖維細(xì)胞生長因子19表達(dá)，成纖維細(xì)胞生長因子19 可提高游離脂肪酸氧化水平并減少肝臟胰島素相關(guān)脂肪酸的合成，降低TG 水平和肝脂肪堆積。（2）PBC 患者腸道菌群失調(diào)及膽汁酸循環(huán)障礙常致脂肪瀉，減少脂肪吸收［11］，肝脂肪沉積減少。此外，總膽紅素水平高于

4.5 mg/dL 的PBC 患者易出現(xiàn)嚴(yán)重脂肪瀉，表明大部分PBC 患者有脂肪吸收障礙。（3）PBC 患者Apo水平升高可抑制糖異生，阻止肝脂肪堆積，且Apo具有抗炎作用，可增強(qiáng)胰島素敏感性同時(shí)減少胰島素抵抗，從而減少肝脂肪變性。（4）有研究［12］表明LP-X 升高可以減弱游離膽固醇毒性作用。LP-X 結(jié)構(gòu)中缺少ApoB，從而可以繞過肝臟清除體循環(huán)中多余的膽汁酸和膽固醇［13］。

3 PBC黃色瘤與脂質(zhì)代謝異常相關(guān)

皮膚黃色瘤是一種常見的皮膚病變，由真皮局部的脂質(zhì)沉積引起，通常存在脂質(zhì)代謝的潛在障礙。皮膚黃色瘤的形態(tài)提示一種特殊的脂質(zhì)紊亂。例如結(jié)節(jié)狀、腱狀和平面黃色瘤的存在可能與原發(fā)性Ⅱ型和Ⅲ型高脂血癥有關(guān)。較少見的黃色瘤發(fā)生在繼發(fā)性血脂異常的情況下，如PBC 的膽汁淤積。76%的PBC 患者出現(xiàn)血脂異常，部分原因是LP-X 的異常積累，其在血液中攜帶大量膽固醇，因此患者可能表現(xiàn)出與Ⅱ型或Ⅲ型高脂血癥相似的黃色瘤模式［14］。

部分PBC 患者出現(xiàn)黃色瘤，多數(shù)在上、下眼瞼皮膚，手掌皺褶和乳房下。同時(shí)也可以在關(guān)節(jié)、肌腱以及頻繁暴露于長時(shí)間壓力的部位，如肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和臀部等，皮膚黃色瘤的發(fā)生發(fā)展與血清總膽固醇水平的升高有關(guān)。長期高膽固醇會(huì)致皮膚出現(xiàn)黃色瘤表現(xiàn)。當(dāng)膽固醇水平恢復(fù)正常，或在疾病的晚期，由于肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷和膽固醇合成進(jìn)一步受損，黃色瘤可能消失，但低脂飲食不能消除黃色瘤。

4 PBC脂質(zhì)代謝異常是促進(jìn)炎癥反應(yīng)的因素之一

近年來，對(duì)于代謝與炎癥關(guān)系的研究已成熱點(diǎn)。近期有研究［15］表明高脂血癥患者血脂水平與炎癥標(biāo)志物水平呈正相關(guān)，PBC 患者大部分為混合型高脂血癥，膽固醇、LDL、HDL、VLDL 等均升高。有研究［16］表明在代謝綜合征中，代謝紊亂引起的長期促炎狀態(tài)和內(nèi)在的免疫機(jī)制是促進(jìn)代謝綜合征發(fā)生心血管疾病的主要因素。在此從以下幾個(gè)方面來闡述脂質(zhì)代謝紊亂對(duì)炎癥的影響。

4.1 膽固醇積聚對(duì)炎癥有促進(jìn)作用 血膽固醇失調(diào)會(huì)引發(fā)過度活躍的全身炎癥反應(yīng)，膽固醇的處理障礙在促進(jìn)全身炎癥和心血管疾病中發(fā)揮了重要作用，在銀屑病等慢性炎癥性疾病中，膽固醇積聚導(dǎo)致炎癥進(jìn)一步發(fā)展、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)呈上升趨勢(shì)［17-18］。雖然PBC中脂質(zhì)代謝異常未有增加患心血管或其他代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)的明顯證據(jù)，但脂質(zhì)代謝異常對(duì)慢性炎癥起到推動(dòng)作用。（1）核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子1是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的一種受體并作為膽固醇傳感器維持細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)。肝臟中，胞內(nèi)膽固醇負(fù)荷過高導(dǎo)致核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子1上調(diào)，進(jìn)而引起ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1的表達(dá)增強(qiáng)，遂將多余膽固醇通過HDL 輸送到細(xì)胞外。而未能清除的膽固醇會(huì)在細(xì)胞內(nèi)積聚，啟動(dòng)后續(xù)炎癥反應(yīng)［19］。在巨噬細(xì)胞中，ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G1表達(dá)增強(qiáng)可下調(diào)Toll樣受體，減少NF-κB 的表達(dá)，炎癥小體激活減少。若巨噬細(xì)胞缺乏ATP 結(jié)合盒式蛋白會(huì)導(dǎo)致TNF-α 表達(dá)增強(qiáng)，進(jìn)一步加強(qiáng)炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。（2）高膽固醇可激活髓系細(xì)胞中的NOD 樣受體蛋白3 炎癥小體，使全身炎癥持續(xù)存在，也可以加速中性粒細(xì)胞外陷阱的形成，導(dǎo)致Th17細(xì)胞招募［20］。此外，單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞溶酶體中膽固醇積聚可致溶酶體不穩(wěn)定及NOD 樣受體蛋白3 炎癥體的下游信號(hào)激活，且高膽固醇血癥可致髓系細(xì)胞向炎癥表型轉(zhuǎn)變。PBC 患者膽固醇水平升高且膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)效率提高，因此有關(guān)PBC 脂質(zhì)代謝異常與炎癥反應(yīng)的關(guān)系需進(jìn)一步研究。

4.2 血清TG 及VLDL 升高促進(jìn)炎癥反應(yīng) TG 是脂肪酸在細(xì)胞內(nèi)和循環(huán)中的主要存儲(chǔ)形式［21］。肝臟是脂肪酸代謝的中心器官，脂肪酸來源于血漿和/或肝細(xì)胞從頭生物合成。有研究表明高甘油三酯血癥與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，且TG 及其代謝產(chǎn)物會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)。血中TG 水平升高與C 反應(yīng)蛋白升高具有相關(guān)性，此外TG含量高的甘油三酯脂蛋白可上調(diào)TNF-α水平，從而使人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞血管細(xì)胞黏附分子1 的表達(dá)增強(qiáng)、單核細(xì)胞黏附并促進(jìn)巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)［22］。在動(dòng)脈粥樣硬化中，VLDL 顆粒通過激活內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB 信號(hào)通路促進(jìn)炎癥反應(yīng)［23］。此外VLDL 通過激活ERK1/2、MAPK激酶1/2 和轉(zhuǎn)錄因子AP-1，增強(qiáng)脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中TNF-α的表達(dá)。

4.3 高水平LDL 可引起炎癥反應(yīng) 有研究［24］表明在動(dòng)脈瓣病變中，高脂血癥引發(fā)的瓣膜炎癥是主動(dòng)脈瓣病變的重要初始過程，且LDL 是高脂血癥時(shí)主動(dòng)脈瓣內(nèi)積聚的主要脂蛋白，導(dǎo)致早期主動(dòng)脈瓣疾病，并激活下游炎癥通路，促使單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞募集。

PBC 患者多伴混合型高脂血癥，然而目前在PBC 中血脂各成分異常對(duì)于炎癥的作用尚不完全清楚，需要進(jìn)一步研究揭示。PBC 中脂質(zhì)代謝紊亂與炎癥關(guān)系的研究有助于為PBC 患者自身免疫性炎癥治療提供新思路，具有良好的前景。

5 PBC合并脂質(zhì)代謝異常治療

大部分PBC 患者合并脂質(zhì)代謝異常，因此PBC 患者都應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血脂水平檢測(cè)，在PBC 治療的基礎(chǔ)上對(duì)PBC 引起的高脂血癥進(jìn)行相應(yīng)治療，并應(yīng)仔細(xì)記錄病史，闡明個(gè)人和家族心血管疾病史并對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。針對(duì)具有心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)予重視，并予相關(guān)藥物治療，以下推薦幾種臨床常用藥及新藥。

5.1 熊去氧膽酸（UDCA）UDCA 是一種親水膽汁酸，是熊膽中的活性成分，于1997年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)為治療PBC 的第一種藥物。UDCA 作為一種親水膽汁酸，被證實(shí)在PBC中具有多重作用，如保護(hù)膽管上皮細(xì)胞和線粒體完整性，減少促炎細(xì)胞因子，改變膽汁酸池，增加親水膽汁酸比例，改變細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、凋亡和血管活性介質(zhì)，減少促炎細(xì)胞因子［25］。據(jù)報(bào)道［26］，接受UDCA治療的PBC 患者10 年累積生存率為79.7%，明顯高于未接受UDCA 治療患者的60.7%。有研究［27］表明UDCA 可以通過降低膽固醇的吸收和合成以及增強(qiáng)法尼醇X 受體的活性顯著降低血脂水平；且UDCA 治療后發(fā)生脂肪變性組織得到改善。另一項(xiàng)研究［28］表明，口服UDCA 可以有效降低膽固醇內(nèi)源性合成以及TG 從頭合成。美國肝病學(xué)會(huì)和歐洲肝病學(xué)會(huì)推薦UDCA 的最佳劑量為13～15 mg·kg-1·d-1［29］。此外，在治療基礎(chǔ)上增加UDCA 劑量對(duì)降低患者生化指標(biāo)及死亡率無益處。

5.2 奧貝膽酸（OCA）OCA 是初級(jí)膽汁酸的異構(gòu)體，由鵝去氧膽酸衍生而來。在6α 位置上有一個(gè)乙基取代基，OCA 與法尼醇X 受體的親和力約為鵝去氧膽酸的100倍［30］。已有研究［25］證明激活法尼醇X受體可以抑制編碼膽固醇7α羥化酶的基因轉(zhuǎn)錄，該基因催化膽汁酸的合成。此外，OCA 還可以通過降低不同器官的多種細(xì)胞因子來控制炎癥，減少纖維化。有研究［31］表明OCA治療可以顯著降低患者體質(zhì)量，但高劑量治療有17%的概率引起血LDL水平升高，因此應(yīng)控制臨床OCA使用劑量以避免藥物副作用。

FDA 于2016 年批準(zhǔn)OCA 作為PBC 二線治療方法，用于UDCA 臨床治療反應(yīng)不完全的PBC 患者。Ⅲ期POISE 研究［32］顯示，患者在UDCA 治療的基礎(chǔ)上給予OCA 治療1年，ALP、總膽紅素等生化指標(biāo)較對(duì)照組明顯改善。OCA 聯(lián)合UDCA 的生化效應(yīng)建模表明聯(lián)合用藥比單獨(dú)使用UDCA 更有效，肝臟相關(guān)死亡從16.2%下降到5.7%［33］。OCA 最常見的不良反應(yīng)為瘙癢，F(xiàn)DA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)已確定存在OCA 治療患者肝損害和死亡病例，因此接受OCA治療患者應(yīng)定期進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)。

5.3 他汀類 他汀類藥物（即羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑）用于預(yù)防血脂異?；颊甙l(fā)生心血管疾病，是臨床降血脂治療的一線用藥［3］。他汀類藥物一方面通過減少肝臟膽固醇合成，最終降低血液LDL-C 水平；另一方面通過膽固醇水平反饋調(diào)節(jié)，將LDL 受體外化到肝細(xì)胞表面，從LDL 和循環(huán)中富含TG 的脂蛋白中回收膽固醇。有研究［34］表明他汀類藥物可使PBC 患者的膽汁淤積減輕。盡管PBC 患者中有1%～3%在治療過程中肝功能受損，且存在自身免疫性肝病風(fēng)險(xiǎn)，但大部分患者使用他汀類藥物治療仍可安全、有效地降低血膽固醇水平。阿托伐他汀能緩解多項(xiàng)血脂指標(biāo)異常，還能使內(nèi)皮炎癥和血管功能得到改善。最近研究［35］表明他汀類可在不增加副作用的情況下改善肝硬化患者預(yù)后。綜上所述，他汀類藥物可在慢性疾病中發(fā)揮更好的作用。2018 年美國胃腸病學(xué)會(huì)建議合并血脂異常的肝病患者可合理使用他汀類藥物［36］。

5.4 貝特類 貝特類藥物最初用于治療高甘油三酯血癥，苯扎貝特能降低血脂水平及降低ALP 水平。貝特類與UDCA聯(lián)合治療可用于UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者，并改善此類患者臨床指標(biāo)。有研究［37］表明UDCA聯(lián)合苯扎貝特治療的PBC 患者中若合并腎損傷，苯扎貝特更換為培馬貝特可提升治療效果，顯著改善此類患者腎小球?yàn)V過率和血肌酐水平，且培馬貝特降脂效果優(yōu)于苯扎貝特，因此合并腎損傷PBC患者可優(yōu)先考慮。另一項(xiàng)研究［38］表明非諾貝特能更好地改善UDCA 治療反應(yīng)不全肝硬化PBC患者的肝功能，且安全性和耐受性良好，副作用發(fā)生率低，晚期PBC 患者可優(yōu)先考慮。綜上，貝特類藥物在PBC中治療血脂異常的作用還需要進(jìn)一步研究揭示。

5.5 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）單克隆抗體PCSK9 是一種主要在肝臟中產(chǎn)生的酶，與存在于肝細(xì)胞表面的LDLR 結(jié)合，導(dǎo)致其降解，隨后血漿LDL 水平升高［39］。因此，抑制PCSK9導(dǎo)致LDLR數(shù)量增加，致使血漿LDL 水平下降。在針對(duì)PCSK9 開發(fā)的幾種單克隆抗體中，依洛尤單抗和阿莫羅布單抗已被批準(zhǔn)臨床使用，并在眾多臨床試驗(yàn)中得到評(píng)估。依洛尤單抗和阿莫羅布單抗無論是作為單藥治療，還是與他汀類藥物治療聯(lián)合使用，或是用于他汀類藥物不耐受患者，都可使血漿LDL 水平分別降低53%～75%和45%～53%［40］。目前的指南［41］建議對(duì)血漿LDL≥70 mg/dL 和ASCVD 高風(fēng)險(xiǎn)患者使用PCSK9 抑制劑。目前PCSK9 單克隆抗體在PBC 研究中還未應(yīng)用，在PBC中的作用待進(jìn)一步揭示。

5.6 苯培多酸 苯培多酸是一種新型的降血脂藥物，可抑制膽固醇合成途徑中ATP 檸檬酸裂解酶的活性。2018 年美國心臟協(xié)會(huì)等多學(xué)會(huì)制定的膽固醇管理指南［42］建議高危ASCVD 患者LDL-C 目標(biāo)低于70 mg/dL。2019 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)和歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)指南建議，ASCVD 高?；颊咭患?jí)和二級(jí)預(yù)防的目標(biāo)LDL-C應(yīng)低于55 mg/dL［43］。高強(qiáng)度或最大耐受的他汀類藥物治療往往不能達(dá)到這一治療目標(biāo)，因此需要使用其他非他汀類降血脂藥物。最近的臨床試驗(yàn)［44］中，苯培多酸和依澤替米貝的固定藥物組合可以顯著降低LDL 水平，且有較高安全性及有效性，這可能成為他汀類藥物不耐受患者降低LDL 水平的新治療方案。此外，苯培多酸還能降低超敏C 反應(yīng)蛋白等炎癥標(biāo)志物。2020 年2 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)苯培多酸用于患有家族性高膽固醇血癥或已確診的ASCVD 成人［45］。然而苯培多酸也存在一些缺點(diǎn)，包括缺乏心血管疾病數(shù)據(jù)結(jié)果以及藥物成本高昂，在未來臨床研究中有待解決。目前，苯培多酸在PBC 研究中還未應(yīng)用，其作用有待進(jìn)一步探索。

6 小結(jié)

臨床中有較高比率的PBC 患者合并脂質(zhì)代謝異常，然而PBC 患者心血管疾病及肝脂肪變性發(fā)生率極低。少數(shù)PBC 患者有皮膚黃色瘤表現(xiàn)，這與血脂水平密切相關(guān)，同時(shí)LP-X 的出現(xiàn)是PBC 特異性表現(xiàn)。由于LP-X 的結(jié)構(gòu)與LDL 高度相似，因此臨床需加以區(qū)分。PBC 中高脂血癥與炎癥發(fā)展密切相關(guān)，脂質(zhì)代謝異?？纱龠M(jìn)炎癥發(fā)展，具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。PBC 合并高脂血癥患者臨床上需要進(jìn)一步評(píng)定心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，不建議常規(guī)降血脂治療。PBC 脂質(zhì)代謝方面的研究目前還較少，需要更多的臨床研究及基礎(chǔ)研究來進(jìn)一步闡明脂質(zhì)代謝異常在PBC 疾病發(fā)展中的作用及機(jī)制，為PBC 治療提供更好的方案。PBC 作為自身免疫性肝病的一種，在自身免疫性炎癥方面可以進(jìn)一步深入研究其引起的脂質(zhì)代謝異常對(duì)于免疫功能的影響及作用。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：袁詩雨負(fù)責(zé)起草文章，對(duì)行文的思路和設(shè)計(jì)有關(guān)鍵貢獻(xiàn)；楊煥煥、唐映梅參與了修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。