門脈肝竇血管病的研究進(jìn)展

何福亮，賈繼東

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心，北京 100050

1 門脈肝竇血管?。╬orto-sinusoidal vascular disease，PSVD）的概念與命名

特發(fā)性非肝硬化性門靜脈高壓（idiopathic noncirrhotic portal hypertension，INCPH）是一種肝內(nèi)竇前性門靜脈高壓疾病，近年來在臨床上逐漸多見，其顯著特點(diǎn)為門靜脈高壓臨床癥狀（脾大、食管胃底靜脈曲張等）顯著但無肝硬化［1-2］。INCPH 的臨床診斷為排他性診斷，2016 年歐洲肝病學(xué)會(huì)肝臟血管病臨床指南［3］提出的INCPH 主要診斷依據(jù)為：存在至少1種門靜脈高壓的臨床表現(xiàn)；肝臟病理排除肝硬化；排除肝硬化或非硬化性門靜脈高壓的慢性肝臟疾??；排除引起非硬化性門靜脈高壓的特殊疾病如先天性肝纖維化等；超聲或增強(qiáng)CT 顯示門靜脈通暢。肝臟病理活檢是診斷INCPH 的重要手段，病理診斷特征為肝內(nèi)門靜脈硬化閉塞（管腔狹窄、管壁增厚），門靜脈殘跡以及結(jié)節(jié)性再生性增生，部分門靜脈分支擴(kuò)張、匯管區(qū)周圍血管形成和肝實(shí)質(zhì)內(nèi)薄壁血管形成等。但在臨床實(shí)踐中，上述診斷標(biāo)準(zhǔn)存在一定局限性，部分具有相似病理或臨床表現(xiàn)的患者被排除在INCPH 診斷之外，即部分患者肝活檢病理表現(xiàn)符合INCPH 的診斷，但無門靜脈高壓的臨床及實(shí)驗(yàn)室影像學(xué)表現(xiàn)，可能為疾病的早期階段，無法確診為INCPH；部分合并肝外門靜脈血栓的患者，血栓可能繼發(fā)于肝內(nèi)門靜脈病變，亦無法確診為INCPH；合并乙型、丙型肝炎等肝臟原發(fā)病的患者，即使病理結(jié)果符合INCPH，仍無法確診為INCPH［4-6］。

針對(duì)上述爭(zhēng)議問題，歐洲肝臟血管病研究組于2017年召開會(huì)議并于2019年提出PSVD這一概念，符合PSVD診斷標(biāo)準(zhǔn)的均可明確診斷［7］。PSVD 診斷標(biāo)準(zhǔn)為：排除影響肝靜脈的疾病（如Budd-Chiari 綜合征）或引起微血管損傷的疾?。ㄈ绺谓Y(jié)節(jié)病、先天性肝纖維化或肝竇阻塞綜合征）后，肝活檢病理結(jié)果證實(shí)不存在肝硬化，且符合以下2 項(xiàng)條件之一：（1）存在1 條門靜脈高壓特征性表現(xiàn)或1 條PSVD 病理表現(xiàn)；（2）存在1 條門靜脈高壓非特征性表現(xiàn)和1條PSVD病理表現(xiàn)（表1、2）［8-9］。

2 PSVD的流行病學(xué)

PSVD 納入了符合INCPH 診斷但無門靜脈高壓癥狀的患者，因此推測(cè)其發(fā)病率可能顯著高于INCPH；但由于患者臨床癥狀無門靜脈高壓，大部分為偶然發(fā)現(xiàn)，因此估算PSVD 尤其是無門靜脈高壓PSVD 流行病學(xué)較為困難［10］。一項(xiàng)小樣本回顧性研究［11］提示，不合并門靜脈高壓癥狀PSVD患者約占PSVD的70%。

3 PSVD的病因?qū)W

PSVD 病因尚不明確，43%～58%的PSVD 與免疫因素、感染、血液疾病、凝血功能異常、先天性或遺傳病及毒物藥物等因素相關(guān)，部分患者甚至存在超過2 種或更多相關(guān)因素［17］。

3.1 免疫因素 PSVD 與先天性及獲得性免疫缺陷和自身免疫性疾病相關(guān)性較大，如普通變異型免疫缺陷病等［18］。同時(shí)，PSVD與自身免疫性疾病密切相關(guān)，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝炎、炎癥性腸病、慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、Felty綜合征及腎小球腎炎等［19-20］。特異性T 淋巴細(xì)胞免疫功能異常及肝竇周沉積免疫復(fù)合物所致肝內(nèi)血管纖維化也可能與PSVD發(fā)病相關(guān)［21］。因此，當(dāng)免疫性疾病患者出現(xiàn)脾大、血小板減低等癥狀，應(yīng)警惕是否合并PSVD，必要時(shí)可行肝活檢。

3.2 慢性感染 在東亞地區(qū)，尤其是部分衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)條件有待提高的國家，慢性反復(fù)性腹腔感染可能是PSVD發(fā)病的重要因素，其中臍部與腹腔感染所引起的膿毒癥所致的細(xì)小門靜脈栓塞可能為主要病因［22］。HIV 感染者INCPH 發(fā)生率可達(dá)1%，可能與免疫低下所致的反復(fù)腸道感染及內(nèi)皮損傷相關(guān)［23］。

3.3 凝血功能異常 研究［24］提示，部分PSVD 患者存在凝血功能異常及高凝狀態(tài)，實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)蛋白C、蛋白S 缺乏等易栓因素。PSVD 最主要的組織學(xué)改變?yōu)殚T靜脈閉塞，可能與肝內(nèi)微血栓形成相關(guān)。由于INCPH患者常繼發(fā)門靜脈血栓，PSVD 的定義納入了該部分患者，而門靜脈血栓與PSVD 的因果先后關(guān)系及門靜脈血栓在PSVD自然病程中的作用需要進(jìn)一步研究［25］。

3.4 藥物毒物接觸史 PSVD 的發(fā)病已被證實(shí)與特定藥物，如奧沙利鉑、司他夫定、去羥腺苷、硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤等相關(guān)。目前，鉑類藥物相關(guān)PSVD 病例在我國也不斷增加，需要引起足夠的重視［26］。

3.5 遺傳因素 PSVD 可能與遺傳因素相關(guān)，多項(xiàng)關(guān)于家族聚集性PSVD的研究［27］發(fā)現(xiàn)，人類白細(xì)胞抗原（HLA）-DR3 陽性率較高，提示該病可能有遺傳基礎(chǔ)。另有研究［28］發(fā)現(xiàn)，部分PSVD患者中存在KCNN3和DGUOK基因突變。

4 PSVD的臨床表現(xiàn)

4.1 合并門靜脈高壓癥狀的PSVD PSVD的臨床特點(diǎn)是肝功能正?；蚪咏?，而門靜脈高壓癥狀突出，肝功能受損與門靜脈高壓程度不平行。部分PSVD 患者無明顯癥狀，僅在體檢或胃腸鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)門靜脈高壓。約60%的患者存在門靜脈高壓并發(fā)癥，包括食管胃底靜脈曲張，脾大、脾功能亢進(jìn)、直腸靜脈曲張、異位靜脈曲張等，其中50%的患者因食管胃底靜脈曲張破裂出血就診［29］。PSVD 患者腹腔積液的出現(xiàn)少于肝硬化患者，可能與肝功能較好有關(guān)。同樣，由于肝功能損傷輕，PSVD 患者肝性腦病、肝肺綜合征及肝腎綜合征發(fā)生率較低［30］。

PSVD 患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、Alb等）一般正常或輕度異常，而WBC、HGB尤其是PLT的降低較為明顯；輔助檢查可見明顯門靜脈高壓表現(xiàn)，超過75%的患者在內(nèi)鏡檢查中發(fā)現(xiàn)有食管胃底曲張靜脈；影像學(xué)檢查可見肝臟形態(tài)良好，肝靜脈通暢，門靜脈及脾靜脈增粗，脾大，并可見側(cè)支循環(huán)、異位靜脈曲張或者較大的自發(fā)門體分流；肝彈性檢查肝硬度一般正?；蛘咻p度升高［31］。

超過40%的PSVD患者在隨訪過程中出現(xiàn)門靜脈血栓，發(fā)生率高于肝硬化患者，但肝功能嚴(yán)重惡化，需要肝移植的患者僅占4%～19%，顯著低于肝硬化患者［32］。

在傳統(tǒng)農(nóng)業(yè)發(fā)展時(shí)期，生產(chǎn)力相對(duì)還比較落后，土地面積的變化與人口數(shù)量的多少存在十分直接的關(guān)系。通常，人口數(shù)量最多的區(qū)域即農(nóng)業(yè)發(fā)展最迅速的區(qū)域，如果某段時(shí)間內(nèi)人口出現(xiàn)飛速增長(zhǎng)就表示該時(shí)期的農(nóng)業(yè)發(fā)展迅速恢復(fù)，得到良好發(fā)展。在每一個(gè)朝代剛剛開始建立時(shí)，一般都會(huì)采取招徠人口的方式，以促進(jìn)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的有效發(fā)展。例如，魏晉南北朝以及宋遼夏金元時(shí)期，黃河流域發(fā)生兩次大規(guī)模的人口遷移，大大豐富了長(zhǎng)江流域等南方地域的人口資源，為大量涂泥之地的開發(fā)提供了充分的人力資源，這個(gè)時(shí)期我國的經(jīng)濟(jì)重心也才能夠出現(xiàn)南移。這就表明，人口在承擔(dān)農(nóng)業(yè)經(jīng)濟(jì)發(fā)展任務(wù)的同時(shí)也是促進(jìn)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)進(jìn)步的重要力量。[2]

4.2 不合并門靜脈高壓的PSVD 不合并門靜脈高壓的PSVD 往往于肝活檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，患者無食管胃底靜脈曲張、脾大、脾亢、腹腔積液等門靜脈高壓并發(fā)癥；部分患者僅有輕度肝功能異常，于活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)PSVD 病理變化。患者可在隨訪中出現(xiàn)門靜脈高壓癥狀，因此，推測(cè)PSVD 病理改變?cè)缬谂R床癥狀出現(xiàn)［33］。由于缺少前瞻性隊(duì)列數(shù)據(jù)，PSVD 的疾病自然史演變?nèi)孕枰M(jìn)一步觀察研究。

5 PSVD的影像學(xué)特點(diǎn)

目前的影像學(xué)特點(diǎn)研究大多來自于合并門靜脈高壓的PSVD患者。其影像學(xué)特點(diǎn)為肝臟外形光滑飽滿，伴有明顯的食管胃底靜脈曲張等側(cè)支循環(huán)、脾大等表現(xiàn)，且脾腫大程度通常較肝硬化患者更加顯著。肝臟CT 可見動(dòng)脈期和門靜脈期的不均勻強(qiáng)化及門靜脈期門靜脈壁增厚和門靜脈周圍低強(qiáng)化區(qū)域；由于邊緣區(qū)實(shí)質(zhì)接受門靜脈血供不足而動(dòng)脈血供代償性增加，因此可在增強(qiáng)CT上表現(xiàn)出動(dòng)脈晚期肝臟邊緣實(shí)質(zhì)高灌注［34］。在MRI上，不同于肝硬化，Ⅳ段的肝萎縮在PSVD 不常見；增強(qiáng)MRI有助于更好地鑒別肝內(nèi)良性的局灶性結(jié)節(jié)性增生［35］。

肝靜脈壓力梯度有助于PSVD 的鑒別，其結(jié)果為正?；蜉p度升高。值得注意的是，PSVD 患者肝靜脈間側(cè)支交通出現(xiàn)率超過50%，可能為PSVD的特征性表現(xiàn)［36］。

6 PSVD的干預(yù)及治療

6.1 病因及并發(fā)癥篩查 PSVD 的病因?qū)W包括感染、免疫等5種因素，因此，一旦診斷PSVD，應(yīng)對(duì)患者病因?qū)W進(jìn)行篩查，包括免疫性疾病、易栓癥、藥物/毒物接觸史及腹腔感染等病史的篩查。

由于PSVD 常并發(fā)食管胃底靜脈曲張等門靜脈高壓并發(fā)癥，因此應(yīng)行腹腔增強(qiáng)CT 檢查，明確門體側(cè)支血管情況，有無門體分流、門靜脈血栓及門靜脈海綿樣變等；同時(shí)應(yīng)行內(nèi)鏡下檢查以明確有無靜脈曲張及曲張程度。內(nèi)鏡隨訪頻率目前無明確的文獻(xiàn)支持，建議采取和肝硬化門靜脈高壓患者同樣的隨訪策略［8］。

門靜脈血栓在PSVD患者中較常見，同時(shí)PSVD患者常合并易栓因素。門靜脈血栓是繼發(fā)于肝內(nèi)門靜脈病變還是導(dǎo)致門靜脈閉塞的重要始動(dòng)因素尚不明確，而抗凝治療是否能改善PSVD 患者預(yù)后尚無明確證據(jù)。診斷PSVD 后，可每半年復(fù)查多普勒超聲，監(jiān)測(cè)是否出現(xiàn)門靜脈血栓及血栓進(jìn)展情況［8］。

6.2 靜脈曲張破裂出血的治療 目前尚無針對(duì)PSVD所致出血二級(jí)預(yù)防的指南，一般參考肝硬化門靜脈高壓出血的二級(jí)預(yù)防策略。治療方式包括非選擇性β 受體阻滯劑、內(nèi)鏡下治療、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）及肝移植等。非選擇性β 受體阻滯劑+內(nèi)鏡下治療目前仍作為二級(jí)預(yù)防的主要手段，若內(nèi)鏡下難以控制再出血，可行TIPS 術(shù)。PSVD 患者TIPS 術(shù)后再出血率與肝硬化患者相近，而由于患者具有較好的肝功能，術(shù)后肝性腦病發(fā)生率顯著低于肝硬化患者［37］。當(dāng)門靜脈高壓并發(fā)癥無法控制或肝功能急劇惡化，可在有經(jīng)驗(yàn)的中心行肝移植。PSVD 患者常伴有巨脾、脾功能嚴(yán)重亢進(jìn)及嚴(yán)重的低血小板血癥，脾切除（含部分脾切除）及脾栓塞可嘗試用于升血小板治療［16］。

7 PSVD的預(yù)后

目前關(guān)于PSVD 自然史的研究有限，總體而言，由于PSVD 患者總體肝功能較好，其總體預(yù)后優(yōu)于肝硬化患者，5 年總體生存率達(dá)80%［38］。研究［39-40］顯示，腹腔積液、免疫性疾病及惡性腫瘤為患者死亡的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)納入91例PSVD 患者的回顧性研究［11］顯示，合并門靜脈高壓與不合并門靜脈高壓患者的總體病死率無明顯差異，而合并門靜脈高壓的PSVD 患者肝臟相關(guān)病死率更高，提示不合并門靜脈高壓的PSVD 患者預(yù)后更好，或可能為PSVD早期階段。

8 小結(jié)與展望

PSVD 是近年提出的新概念，在INCPH 的基礎(chǔ)上納入了不伴門靜脈高壓臨床癥狀、合并病毒性肝炎及合并門靜脈血栓的患者。我國PSVD 患者的發(fā)病機(jī)制、自然史、預(yù)后、治療方式的選擇均需進(jìn)一步探究。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：何福亮負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫論文；賈繼東負(fù)責(zé)擬定文章思路，修改并最終定稿。