“以穩(wěn)定為核心”的牙槽骨修復(fù)重建治療新技術(shù)

吳 靖，鄒多宏

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔外科，上海交通大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，國家口腔醫(yī)學(xué)中心，國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海市口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院口腔頜面再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新單元，上海 200011）

1 “穩(wěn)定要素”貫穿整個(gè)引導(dǎo)骨組織再生術(shù)（GBR）發(fā)展史

口腔種植修復(fù)是目前恢復(fù)牙列缺損/缺失患者首選的修復(fù)方式，但待種植區(qū)牙槽骨常不能滿足種植體植入要求，需通過骨增量手術(shù)增加待種植區(qū)牙槽骨骨量，為種植體提供足夠支持，改善其長期預(yù)后及美學(xué)效果[1]。GBR 是目前修復(fù)牙槽骨缺損的主流術(shù)式之一，它是基于引導(dǎo)組織再生術(shù)（guided tissue regeneration，GTR）理論發(fā)展起來的骨組織再生技術(shù)[2]。而在GBR 技術(shù)的發(fā)展過程中，“穩(wěn)定性”一直是該技術(shù)發(fā)展不可棄置的核心要素，中外學(xué)者們一直追求和探尋優(yōu)良的穩(wěn)定效果。金箔是最早用于GTR 臨床實(shí)驗(yàn)的材料，其用于阻擋外周快增殖細(xì)胞向牙周缺損區(qū)域遷移。然而這類金箔的機(jī)械性能及體內(nèi)穩(wěn)定性不佳，應(yīng)用時(shí)很快會被上皮包裹、破碎并從手術(shù)部位暴露[3]。隨后在體內(nèi)更穩(wěn)定、機(jī)械強(qiáng)度更高的膨脹聚四氟乙烯（expanded polytetrafluoroethylene，e-PTFE）很快替代了金箔，成為GTR/GBR 的最佳屏障膜材料。然而，由于e-PTFE 材料的固有剛性，其無法與牙槽骨完美貼合，并且e-PTFE 材料并不存在抗感染性能。因此，膜暴露及隨后出現(xiàn)的感染將破壞其下成骨環(huán)境的穩(wěn)定，從而大幅降低骨增量效果[4]。因此，研究人員開始將目光轉(zhuǎn)向并發(fā)癥更小、能夠較快降解的可吸收膜，以避免感染對成骨環(huán)境的干擾。檸檬酸增塑的聚乳酸膜（guidor 膜）是第一個(gè)用于口腔再生的e-PTFE 替代品的可吸收膜，但由于其代謝底物問題，最終逐漸被膠原膜及其他類型的可吸收膜所取代。可吸收膜的引入大大減少了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生及增加了骨增量的可預(yù)期性，因此目前它是臨床上最廣泛使用的GBR 屏障膜。在可吸收膜廣泛應(yīng)用的同時(shí)，新的問題也隨之出現(xiàn)，可吸收膜的機(jī)械強(qiáng)度不佳，遇水軟化后會進(jìn)一步下降，因此無法承受來自膜上方的軟組織壓力，這種情況在大尺寸垂直骨增量中尤為明顯[5]。學(xué)界[6-7]逐漸認(rèn)識到，成骨空間的穩(wěn)定性是大尺寸骨缺損GBR 修復(fù)的關(guān)鍵。20 世紀(jì)90 年代初，鈦網(wǎng)、鈦增強(qiáng)聚四氟乙烯（polytetrafluoroethylene，PTFE）膜被開發(fā)應(yīng)用于垂直骨缺損及一壁骨缺陷的牙槽骨再生，并取得了良好的再生效果[8-10]。隨著學(xué)界對成骨空間穩(wěn)定性理解的進(jìn)一步加深，在2000 年后，各類帳篷技術(shù)被逐漸開發(fā)并應(yīng)用到多種類型的牙槽骨缺損修復(fù)中。

2 穩(wěn)定性的作用形式

穩(wěn)定性在GBR 技術(shù)中起到核心作用。在骨缺損區(qū)域內(nèi)完成有效骨修復(fù)重建需要穩(wěn)定的再生環(huán)境，骨修復(fù)過程中的穩(wěn)定環(huán)境可以分為3 個(gè)部分：①生物學(xué)穩(wěn)定；②血凝塊穩(wěn)定；③成骨空間穩(wěn)定。

2.1 實(shí)現(xiàn)生物學(xué)穩(wěn)定——屏障膜的發(fā)展

生物學(xué)穩(wěn)定指在骨修復(fù)過程中排除骨祖細(xì)胞以外的細(xì)胞及病原體干擾，以保證成骨過程的有序發(fā)生?？煸鲋臣?xì)胞（如成纖維細(xì)胞）的侵入及 GBR 過程中感染的發(fā)生，均可顯著影響骨修復(fù)效果[11]。早在1994 年，Schenk 等[12]就利用犬骨缺損模型及 e-PTFE 屏障膜證明了隔絕快速增殖細(xì)胞在骨再生過程中的重要性。同樣，控制成骨環(huán)境中的微生物干擾也同樣重要。創(chuàng)傷初期，適度的炎癥反應(yīng)能夠有效激活再生程序，然而長時(shí)間的微生物感染可以導(dǎo)致某些炎癥因子的釋放，例如前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、IL-11、IL-18 及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）等，進(jìn)而影響整個(gè)損傷-愈合級聯(lián)反應(yīng)[13-16]。在創(chuàng)傷的自然愈合下，機(jī)體難以維持骨缺損部位的生物學(xué)穩(wěn)定，需要人工干預(yù)愈合過程，基于此，屏障膜被研發(fā)出來。屏障膜是GBR 的核心組件，通過隔絕來自周邊纖維結(jié)締組織的快速繁殖細(xì)胞向骨缺損內(nèi)遷移，為骨祖細(xì)胞提供穩(wěn)定的成骨環(huán)境。隨著材料科學(xué)的發(fā)展，種類繁多的、基于不同結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及材料的屏障膜被開發(fā)出來，而它們基本可被歸類于2 個(gè)大類——不可吸收膜與可吸收膜。

2.1.1 不可吸收膜 不可吸收膜應(yīng)用于引導(dǎo)組織再生的歷史最長，其中e-PTFE 膜是其中的代表性產(chǎn)品。早在1982 年，Prichard 等就已經(jīng)開始討論e-PTFE 膜應(yīng)用于牙周組織引導(dǎo)再生的可能性[3]，而在同時(shí)期，有學(xué)者[17-18]已開始利用PTFE 膜在動物模型及人體進(jìn)行了成功的引導(dǎo)組織再生治療，他們的工作為后續(xù)骨再生學(xué)科發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。隨后，Lazzara[19]提出并應(yīng)用e-PTFE 膜進(jìn)行GBR 恢復(fù)即刻種植術(shù)后種植體周圍骨缺損。同期，Buser 等[20]發(fā)表了一系列利用e-PTFE 膜兩步法恢復(fù)患者牙槽骨缺損的病例報(bào)告，以期獲得更加可預(yù)測的牙槽骨缺損修復(fù)效果。隨著20 世紀(jì)90 年代口腔種植修復(fù)技術(shù)在歐美國家的普及，以e-PTFE 膜為屏障的GBR 技術(shù)在臨床上獲得了廣泛應(yīng)用。e-PTFE 膜具有良好的生物相容性及膜下空間維持能力，然而由于e-PTFE 材料質(zhì)地堅(jiān)硬，可塑性不佳且無法被人體吸收利用，術(shù)后極容易發(fā)生黏膜破裂，出現(xiàn)早期膜暴露及感染[21]。Meta 分析[11]顯示早期膜暴露及感染發(fā)生后，新生骨體積較未發(fā)生膜暴露者平均下降74%，這樣大大限制了e-PTFE 膜在GBR 中的應(yīng)用。在正常的GBR 術(shù)后愈合過程中，早期的輕微炎癥有助于骨移植材料與新生骨之間的整合，是正常骨修復(fù)過程中不可缺失的一環(huán)[22-23]。而早期膜暴露使骨移植材料與血凝塊過早暴露于口腔環(huán)境內(nèi)，為口腔微生物定植提供了有利條件[24]。e-PTFE 膜與骨移植材料上形成的生物膜常難以清除，會誘發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，對新骨形成產(chǎn)生不利影響。因此，柔軟、可塑性佳的可吸收材料逐漸被研發(fā)并應(yīng)用于臨床（表1）。

表1 可吸收膜與不可吸收膜的優(yōu)劣勢對比Table 1 Comparison of advantages and disadvantages of absorbable membranes and nonabsorbable membranes

2.1.2 可吸收膜 Hurzeler 等[25]于1996 年成功研發(fā)了一種雙層異種膠原蛋白膜，它是目前臨床廣泛應(yīng)用的Bio-Gide?可吸收膜的前身，其他材料例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯、殼聚糖及海藻酸鈉等天然/合成聚合物也先后被應(yīng)用于屏障膜的制備中。相較于不可吸收膜，可吸收膜質(zhì)地柔軟，可塑性強(qiáng)，術(shù)中、術(shù)后對黏膜產(chǎn)生的不良應(yīng)力較小，因此更易操作，術(shù)后早期膜暴露的風(fēng)險(xiǎn)也更低，減少了微生物侵犯的風(fēng)險(xiǎn)。此外，以膠原蛋白為基礎(chǔ)材料的可吸收膜還被發(fā)現(xiàn)具有良好的組織整合能力及較快的吸收速度，無需二次手術(shù)取出。隨著進(jìn)一步的臨床應(yīng)用及后續(xù)研究工作的深入，膠原膜還被發(fā)現(xiàn)具有弱免疫原性[26]、促進(jìn)細(xì)胞黏附與增殖[27]、對成纖維細(xì)胞具有趨化刺激性[28]、止血性[29]及易修飾性等優(yōu)點(diǎn)。在GBR 治療過程中，可吸收膜不僅可作為屏障膜隔絕快速增殖細(xì)胞對骨缺損部位的侵入，還可穩(wěn)定血凝塊，并為后續(xù)組織再生提供支架與引導(dǎo)，是目前較為理想的屏障膜，對于維持成骨環(huán)境的生物學(xué)穩(wěn)定有著積極作用[30]。

2.2 實(shí)現(xiàn)血凝塊穩(wěn)定——骨再生機(jī)械生物學(xué)的作用

血凝塊穩(wěn)定是指創(chuàng)傷初期血凝塊的形成、良好的初始黏附及后續(xù)修復(fù)過程中的穩(wěn)定。血凝塊的形成通常在GBR 手術(shù)后的數(shù)分鐘內(nèi)完成，凝血過程嚴(yán)格受控，在血漿蛋白酶及一系列輔助因子的調(diào)節(jié)下，激活血小板并促進(jìn)纖維蛋白生成，最終介導(dǎo)纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)的形成[31]。具體而言，在血管內(nèi)皮下成分暴露及骨粉、骨膜等人造材料的激活下，通過內(nèi)源性、外源性凝血途徑引發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)，激活一系列凝血因子（Ⅶa、X、Ⅸ、Ⅸa、Ⅷa、Ⅹa、Ⅴa），進(jìn)而激活凝血酶原Ⅱ，產(chǎn)生凝血酶Ⅱa[32]。凝血酶將可溶性纖維蛋白原裂解成不溶性纖維蛋白，從而在血小板栓周圍形成網(wǎng)狀物，并通過將因子Ⅺ、Ⅷ、Ⅴ和ⅩⅢ 分別轉(zhuǎn)化為活化因子Ⅺa、Ⅷa、Va 和ⅩⅢ a 而進(jìn)一步發(fā)揮凝血作用。其中凝血因子ⅩⅢ a 的作用最為重要，ⅩⅢ a 的化學(xué)本質(zhì)為一種谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，可在某些含谷氨酰胺和胺的分子之間形成共價(jià)鍵[33]。通過共價(jià)鍵包括膠原蛋白、纖連蛋白和血小板表面蛋白將纖維蛋白與許多底物連接，能夠最終實(shí)現(xiàn)血凝塊的形成及初始黏附[34]。血凝塊的形成與黏附是骨再生發(fā)生的前提，血凝塊作為骨再生的支架引導(dǎo)后續(xù)修復(fù)過程的發(fā)生。大量研究[35-36]已證明，在骨愈合的初期移除血凝塊對骨再生過程有顯著的不利影響。此外，越來越多的證據(jù)[32]表明，血凝塊不僅僅能作為一個(gè)填充在受損區(qū)域的“塞子”，被動行使止血功能及充當(dāng)支架材料，而且能根據(jù)基質(zhì)機(jī)械模量及受到的剪切力等主動調(diào)節(jié)其自身大小及模量。其中血小板是最重要的機(jī)械感受器及收縮裝置，可以通過施加收縮力來調(diào)節(jié)血凝塊的機(jī)械平衡以減小血凝塊的大小，并穩(wěn)定血凝塊[37]。

由于牙槽骨位于復(fù)雜的口腔環(huán)境中，日常口腔功能運(yùn)動如咀嚼、吮吸及舌運(yùn)動等均可能在術(shù)后創(chuàng)傷部位形成微擾動，對下方的血凝塊及后續(xù)的愈傷組織產(chǎn)生持續(xù)影響[38]。盡管我們已對創(chuàng)傷后骨再生的發(fā)生機(jī)制有了較為深刻的理解，然而對于機(jī)械應(yīng)力在骨再生過程中發(fā)揮的重要作用，我們依然知之甚少，特別是在牙槽骨再生研究領(lǐng)域，鮮有相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。

自1990 年開始，Meyer[39]就通過一系列實(shí)驗(yàn)證明了機(jī)械力是形成骨組織內(nèi)骨小梁架構(gòu)的必要因素之一。然而后續(xù)的研究結(jié)果[40]顯示，機(jī)械力對于骨再生的影響并非永遠(yuǎn)是有益的，機(jī)械力施加的時(shí)機(jī)、頻率、位置及大小等均可能影響最終的骨再生效果。事實(shí)上，后續(xù)文獻(xiàn)[41]證實(shí)，只有在成骨區(qū)域施加具有時(shí)空特異性的機(jī)械刺激，才有利于內(nèi)源性骨祖細(xì)胞的遷移、增殖及分化。特定的分子通路如涉及生長因子、細(xì)胞因子、形態(tài)發(fā)生因子、機(jī)械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及表觀遺傳學(xué)改變等均在機(jī)械應(yīng)力影響骨再生的過程中起關(guān)鍵作用[42]。盡管機(jī)械環(huán)境在骨再生過程中對于成骨細(xì)胞群造成的具體影響及其機(jī)制尚未研究透徹，但可以肯定的是，機(jī)械力對于成骨的影響發(fā)生在各個(gè)組織水平上，包括分子水平、細(xì)胞水平、組織水平及器官水平。例如發(fā)生于器官水平的機(jī)械力因素（壓力、形變及位移等）可以通過組織微形變等途徑作用于細(xì)胞，造成細(xì)胞形狀、細(xì)胞壓力及氧張力的變化，可能影響產(chǎn)生的骨基質(zhì)種類及數(shù)目。分子水平接收到的機(jī)械信號（細(xì)胞微形變、壓力差等）可能通過影響細(xì)胞骨架，進(jìn)而在細(xì)胞內(nèi)傳遞信號，促進(jìn)相應(yīng)的細(xì)胞活動。

機(jī)械應(yīng)力的性質(zhì)是決定機(jī)械應(yīng)力在骨再生作用中所起作用的關(guān)鍵，決定了形成的組織類型、愈合速率及成骨質(zhì)量[43]。適宜的機(jī)械刺激可以促進(jìn)骨組織的再生，改善成骨質(zhì)量，而不適當(dāng)?shù)臋C(jī)械刺激可能導(dǎo)致纖維軟骨組織的形成，造成骨組織的延遲愈合及骨不連等。尚無文獻(xiàn)能夠完全確定最適宜骨再生過程的機(jī)械刺激性質(zhì)，但現(xiàn)有證據(jù)[42，44]表明，外界過大的機(jī)械刺激會促進(jìn)纖維結(jié)締組織生長，并中斷骨再生過程。GBR 過程可視作一種骨損傷的愈合過程，尚無文獻(xiàn)討論機(jī)械應(yīng)力刺激在GBR 骨再生中所發(fā)揮的作用，但已被廣泛接受的事實(shí)是，可吸收膜本身與骨移植材料的機(jī)械強(qiáng)度均較差，無法抵御外界機(jī)械應(yīng)力對GBR 成骨區(qū)域的影響，進(jìn)而導(dǎo)致成骨區(qū)域的坍塌及變形，最終可能對骨再生進(jìn)程產(chǎn)生不利影響。在成骨過程中，隨著時(shí)間的推移，組織的機(jī)械模量是呈S 型或反曲線的形式增加的，這意味著在早期較長的一段時(shí)間內(nèi)（炎癥期、增殖期及骨實(shí)質(zhì)化早期）成骨區(qū)域的組織模量較小，極易受到外界應(yīng)力刺激而發(fā)生形變[44]。事實(shí)上，術(shù)后借助錐形束 CT（cone beam computed tomography，CBCT）可以發(fā)現(xiàn)，來自大氣壓力、軟組織的自然壓力及口腔功能運(yùn)動產(chǎn)生的壓力均可使屏障膜連同其下的組織發(fā)生顯著形變。在骨愈合早期，特別是炎癥期使成骨相關(guān)組織暴露于外界應(yīng)力干擾下，可顯著損害骨再生過程的發(fā)生。Hankemeier 等[45]發(fā)現(xiàn)早期的機(jī)械干擾可以延緩巨噬細(xì)胞對血凝塊的侵入，進(jìn)而大大延長炎癥期。Epari 等[46]在綿羊模型上也觀察到機(jī)械應(yīng)力可以顯著延長炎癥期－增殖期的轉(zhuǎn)換。此外，在骨實(shí)質(zhì)化早期，不適當(dāng)?shù)臋C(jī)械刺激也能誘導(dǎo)愈傷組織，特別是成纖維組織大量增殖，并延緩骨礦物沉積速度，對骨再生產(chǎn)生不利影響[47]。因此，在GBR 術(shù)后早期，對于成骨區(qū)域血凝塊及后續(xù)愈傷組織的保護(hù)是極其必要的。盡管有研究[48]發(fā)現(xiàn)，在增殖期及改建期對成骨部位施加適當(dāng)?shù)臋C(jī)械刺激（高振幅和周期性刺激）可以加速骨再生速度。然而在口腔內(nèi)，GBR 成骨區(qū)域遭遇的機(jī)械環(huán)境是隨機(jī)的、不受控制的，無法保證合適的刺激性質(zhì)，反而可能損害骨再生的進(jìn)程。

研究[49-50]發(fā)現(xiàn)，GBR 成骨及種植體與植體周圍骨質(zhì)間成骨的再生類型均為膜內(nèi)成骨，因此研究機(jī)械刺激對即刻種植的影響也能夠?yàn)镚BR 提供一定的參考價(jià)值。目前，早期負(fù)載對于種植體預(yù)后的影響也存在爭議，部分學(xué)者認(rèn)為早期負(fù)載對于種植體的長期預(yù)后存在有利影響。Piattelli 等[51]在恒河猴模型上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，早期負(fù)載有利于形成更多的種植體-骨接觸。Henry 等[52]發(fā)現(xiàn)早期負(fù)載的種植體周圍較未負(fù)載的種植體周圍骨質(zhì)更加成熟。同時(shí)也有學(xué)者[53]指出，早期負(fù)載不利于種植體發(fā)生骨結(jié)合。Sagara 等[54]觀察到早期負(fù)載產(chǎn)生的種植體微運(yùn)動可顯著減少種植體與周圍骨質(zhì)的直接結(jié)合。此外，在臨床實(shí)踐[55-56]中也發(fā)現(xiàn)，早期負(fù)載的種植體若初期穩(wěn)定性差，在外界機(jī)械應(yīng)力的作用下極可能發(fā)生纖維性愈合。近期的一項(xiàng)薈萃分析[57]也表明，早期負(fù)載可導(dǎo)致種植體失敗率顯著增高。

結(jié)合以上文獻(xiàn)及臨床經(jīng)驗(yàn)，我們認(rèn)為，來自口腔內(nèi)隨機(jī)、不受控的機(jī)械應(yīng)力刺激很可能會阻礙GBR 過程中的骨修復(fù)與再生，因此有必要在GBR早期對骨再生區(qū)域內(nèi)的血凝塊及后續(xù)愈傷組織進(jìn)行一定程度的保護(hù)。

2.3 實(shí)現(xiàn)成骨空間穩(wěn)定—GBR 發(fā)展追求的目標(biāo)

成骨空間穩(wěn)定指在骨增量過程中骨移植材料的三維尺寸及體積的穩(wěn)定。臨床常用的顆粒狀脫蛋白牛骨基質(zhì)（Bio-Oss）聯(lián)合可吸收膜機(jī)械性能較差，無法維持初始移植材料體積及恢復(fù)的牙槽骨尺寸[58]。在持續(xù)外力作用下，臨床可見材料移植部分的尺寸持續(xù)降低。來自屏障膜上方的軟組織壓力會導(dǎo)致屏障膜的塌陷，導(dǎo)致纖維結(jié)締組織的生成及新生骨區(qū)域的減少[59]。特別是對于牙槽骨重度缺損的患者，單純GBR 的骨增量已被證實(shí)效果不佳，無法在待種植區(qū)獲得較好的骨量。在重度骨缺損及嚴(yán)重下頜骨萎縮的患者中，由于所需骨增量較大（水平/垂直增量＞5 mm），因此需要的軟組織增量也相對較大，在組織松解縫合后依然可能產(chǎn)生較大的軟組織壓力?，F(xiàn)有的GBR 可吸收屏障膜及骨移植材料的力學(xué)性質(zhì)較差，無法應(yīng)對來自屏障膜上方的軟組織壓力，進(jìn)而導(dǎo)致在GBR 過程中成骨空間的塌陷及形變。目前已開發(fā)多種技術(shù)以保障GBR 過程中成骨空間的維持和穩(wěn)定，包括鈦網(wǎng)技術(shù)（數(shù)字化三維打印鈦網(wǎng)）、聚四氟乙烯技術(shù)及帳篷技術(shù)等。

2.3.1 鈦網(wǎng)技術(shù) 鈦是應(yīng)用于GBR 中的最古老的屏障材料。自1969 年起 Boyne 等[56]就開始利用鈦網(wǎng)進(jìn)行頜面部骨缺損的修復(fù)。隨后于1996 年，Arx等[60]展開了一系列動物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)，證明了鈦網(wǎng)具有良好的生物相容性及空間維持能力。鈦具有質(zhì)輕、強(qiáng)度高、可塑性強(qiáng)及生物相容性好等特性，這些特性使鈦網(wǎng)的空間維持能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過現(xiàn)有的商用屏障膜[61]。Konstantinidis 等[62]利用鈦網(wǎng)及膠原蛋白屏障膜進(jìn)行牙槽骨垂直骨增量，鈦網(wǎng)組獲得的垂直骨增量遠(yuǎn)高于膠原蛋白膜組[（4.56±1.74）mm＞（2.77±1.97）mm，P＜0.05]。此外，鈦網(wǎng)還能夠穩(wěn)定其下的骨移植材料、自體骨顆粒及血凝塊，顯著改善成骨環(huán)境的穩(wěn)定性。Roccuzzo 等[63]開展的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，相較于單純GBR，GBR 技術(shù)聯(lián)合鈦網(wǎng)技術(shù)能夠顯著降低骨移植材料的吸收率（13.5%vs34.5%，P＜0.05），即使在嚴(yán)重骨缺損患者中，GBR 技術(shù)聯(lián)合鈦網(wǎng)技術(shù)依然能獲得（4.2±0.5）mm 的水平骨增量。此外，種植后3 年的隨訪結(jié)果表明，結(jié)合鈦網(wǎng)技術(shù)獲得的新生骨可以穩(wěn)定存在于種植體周圍。組織開裂及鈦網(wǎng)暴露是目前該技術(shù)的主要并發(fā)癥之一，根據(jù)文獻(xiàn)[64-65]統(tǒng)計(jì)，其發(fā)生的概率約為20%～30%。通過術(shù)前鈦網(wǎng)設(shè)計(jì)、術(shù)中減壓縫合及術(shù)后抗感染措施的使用，鈦網(wǎng)暴露的風(fēng)險(xiǎn)將大大降低[66]。

目前臨床使用的商用鈦網(wǎng)通常是具有預(yù)設(shè)厚度和孔徑的平面形狀。對于不同患者個(gè)體的不同局部牙槽骨缺損，需要在術(shù)中手動彎制成貼合牙槽骨的合適形狀，這大大增加了手術(shù)時(shí)間及患者疼痛和感染的可能性[67]。此外，手動彎制的鈦網(wǎng)往往難以完全貼合牙槽骨；反復(fù)調(diào)試可能造成金屬疲勞，降低鈦網(wǎng)強(qiáng)度；彎制的銳利邊緣可能刺激黏膜，造成鈦網(wǎng)暴露等均限制了該技術(shù)在GBR 中的使用[68]?；跀?shù)字化技術(shù)的個(gè)性化鈦網(wǎng)已成為GBR 與鈦網(wǎng)的研究熱點(diǎn)之一，與傳統(tǒng)的鈦網(wǎng)相比，個(gè)性化鈦網(wǎng)大幅縮短了手術(shù)時(shí)間，更貼合于牙槽骨，也減少了使用鈦螺釘?shù)墓潭ㄐ枨骩69]。該治療方案目前主要有2 種技術(shù)路徑：基于CAD/CAM 技術(shù)的三維打印定制鈦網(wǎng)與牙槽骨模型預(yù)彎成型鈦網(wǎng)[70-71]。兩者相比，基于CAD/CAM 技術(shù)的個(gè)性化鈦網(wǎng)能根據(jù)手術(shù)需求設(shè)計(jì)定制三維打印鈦網(wǎng)的單元結(jié)構(gòu)、孔徑和厚度；而通過預(yù)彎成型的個(gè)性化鈦網(wǎng)技術(shù)靈敏度較低，但相比三維打印鈦網(wǎng)具有更好的可塑性[72-73]。其中，基于CAD/CAM 技術(shù)三維打印能夠在設(shè)計(jì)中添加圓形鈍邊，使個(gè)性化鈦網(wǎng)侵入性、黏膜局部張力更小，從而降低了黏膜破裂與鈦網(wǎng)暴露的風(fēng)險(xiǎn)[74]。2015 年，Sumida 等[75]等開展的一項(xiàng)前瞻性對照試驗(yàn)，比較了三維打印激光燒結(jié)鈦網(wǎng)與傳統(tǒng)鈦網(wǎng)的臨床效果，結(jié)果表明，利用三維打印鈦網(wǎng)的GBR 手術(shù)時(shí)間明顯降低，使用的鈦釘數(shù)目降低，黏膜破裂及術(shù)后感染的概率降低。Li 等[76]使用三維打印鈦網(wǎng)聯(lián)合GBR 進(jìn)行牙槽骨垂直/水平骨增量，僅10%的患者術(shù)后出現(xiàn)了鈦網(wǎng)暴露，并且在垂直/水平方向上的骨移植材料吸收顯著減小。盡管與傳統(tǒng)的鈦網(wǎng)相比，個(gè)性化鈦網(wǎng)的優(yōu)點(diǎn)明顯，但其依然存在諸多局限性。由于鈦金屬及其合金固有的剛性，在某些情況下，個(gè)性化鈦網(wǎng)的暴露率可能達(dá)到20%以上[77]。此外，個(gè)性化鈦網(wǎng)也不具備抗菌能力，一旦出現(xiàn)鈦網(wǎng)暴露，仍需行二次手術(shù)將其取出以避免骨移植失敗。最后，鈦網(wǎng)的X 線阻射性會影響術(shù)后對于骨缺損區(qū)域骨再生情況的觀測。

2.3.2 聚四氟乙烯（PTFE）膜技術(shù) PTFE 是最具代表性和最早臨床使用的不可吸收膜的基礎(chǔ)材料，屬于一種含氟聚合物[78]。PTFE 的化學(xué)式為（CF2-CF2）n，具有強(qiáng)大的C-F 鍵，這使其具有極強(qiáng)的化學(xué)惰性[79]。此外，由于PTFE 具有極強(qiáng)的疏水性，其表面張力極低，幾乎不存在能黏附在其上的材料[80]。由此，PTFE具有較好的生物相容性，Korzinskas等[81]的研究結(jié)果表明，PTFE 屏障膜僅誘導(dǎo)輕微炎癥反應(yīng)，與膠原蛋白屏障膜的材料相當(dāng)。根據(jù)不同的臨床要求，目前使用的PTFE 膜種類主要有 2 種：e-PTFE 膜和高密度聚四氟乙烯（d-PTFE）膜。e-PTFE 膜是通過擠出PTFE 纖維相互交織形成的微孔材料結(jié)構(gòu)，其孔隙率可通過纖維連接點(diǎn)之間的距離來控制[79]。e-PTFE 的多孔結(jié)構(gòu)有利于GBR 區(qū)域營養(yǎng)物質(zhì)的交換，已有大量文獻(xiàn)[82]證明其優(yōu)異的生物相容性及穩(wěn)定的臨床效果。與鈦金屬制品類似，由于材料固有剛性，PTFE 膜暴露的風(fēng)險(xiǎn)相對較高。臨床薈萃分析[83]已表明不可吸收膜的膜暴露發(fā)生率（20%）顯著高于可吸收膜（5%）。常規(guī)e-PTFE 膜暴露后對細(xì)菌感染的屏障作用較弱，大大增加了膜暴露后術(shù)后護(hù)理的難度及GBR 骨增量失敗的可能性[84]。

d-PTFE 膜是臨床上常用的另一種基于PTFE材料的屏障膜。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，相較于e-PTFE，d-PTFE 的致密結(jié)構(gòu)有利于防止細(xì)菌向內(nèi)侵入其下的移植材料，同時(shí)仍保留一定的氧氣擴(kuò)散和小分子轉(zhuǎn)運(yùn)功能[81]。然而最近的研究[85]表明，e-PTFE 與d-PTFE 均能抵抗特定菌種的滲透，并且d-PTFE 在相同定植時(shí)間的情況下，表現(xiàn)出更厚生物膜形成。目前對于該問題，學(xué)界仍有爭論，但由于PTFE 材料并不具備抗菌能力，一旦出現(xiàn)膜暴露，應(yīng)盡快取出PTFE 膜并清創(chuàng)縫合黏膜創(chuàng)口。d-PTFE 的優(yōu)勢在于術(shù)后去除d-PTFE 膜難度較e-PTFE 膜更低，其對于術(shù)后的恢復(fù)和整體愈合至關(guān)重要[86]。

雖然相較于可吸收膜（如膠原膜），PTFE 材料已經(jīng)顯示出卓越的屏障功能和空間維持能力，但當(dāng)應(yīng)對較大的垂直臨床骨缺損時(shí)，所形成的成骨空間容易受到壓力而發(fā)生形變，因此不利于其下的骨再生進(jìn)程[87]。通過將高強(qiáng)度鈦支架插入PTFE 膜中，使其具有出色的可塑性和體積穩(wěn)定性，從而降低手術(shù)難度及為術(shù)后提供穩(wěn)定的支撐[88-89]。盡管鈦支架的插入增加了屏障膜的厚度，但可能會對黏膜產(chǎn)生刺激。有趣的是，鈦增強(qiáng)的d-PTFE 并發(fā)癥反而更少，可能是由于良好的可塑性能夠使其更貼合牙槽骨，從而減少對黏膜的刺激[4]。目前，部分學(xué)者[4]認(rèn)為，鈦增強(qiáng)d-PTFE 膜是修復(fù)垂直骨缺損的最佳選擇之一。

2.3.3 帳篷技術(shù) 帳篷技術(shù)是GBR 技術(shù)的一種延伸，通過形成類似帳篷樣結(jié)構(gòu)抬高骨膜/屏障膜，從而維持其下的成骨空間。根據(jù)所使用的支持材料種類，帳篷技術(shù)可進(jìn)一步分為帳篷桿技術(shù)、皮質(zhì)骨帳篷技術(shù)及帳篷螺絲技術(shù)[90]。

帳篷桿技術(shù)是Marx 等[91]于2002 年提出的，該技術(shù)以數(shù)枚鈦柱狀植入物作為支撐，將骨膜抬離骨平面，進(jìn)而形成并維持成骨空間，容納骨移植材料。該項(xiàng)技術(shù)在64 例患者的骨增量手術(shù)中得 以使用，患者獲得了9～12 mm 的垂直骨增量（平均10.2 mm）[92]。此外，Korpi 等[92]使用帳篷桿技術(shù)對嚴(yán)重牙槽骨缺損患者進(jìn)行垂直骨增量，并對所有患者進(jìn)行隨訪觀察，結(jié)果表明，患者獲得了6.3 mm 的平均垂直骨增量。在經(jīng)過3～9 年隨訪期后，患者未出現(xiàn)種植術(shù)后并發(fā)癥，且術(shù)區(qū)骨增量效果確切，骨吸收不明顯。帳篷桿技術(shù)的主要術(shù)后并發(fā)癥為永久或暫時(shí)性的下牙槽神經(jīng)麻痹，發(fā)生概率約為12.5%[92]。此外，由于牙槽骨增量過大，黏膜滑行閉合術(shù)后會導(dǎo)致前庭溝過淺，因此大部分患者術(shù)后需加行前庭溝成形術(shù)。目前學(xué)界[93]認(rèn)為，盡管具有較高的并發(fā)癥發(fā)生率，但帳篷桿技術(shù)仍是修復(fù)嚴(yán)重萎縮下頜骨的有效治療方式之一。

皮質(zhì)骨帳篷技術(shù)是Le 等[94]于2008 年提出的骨增量技術(shù)，該技術(shù)將皮質(zhì)骨切割遠(yuǎn)離待植骨區(qū)域骨面，并以鈦釘作為固定物，形成“T”字型帳篷結(jié)構(gòu)，以骨移植材料充填自體皮質(zhì)骨與待植骨區(qū)域骨面之間的間隙，形成穩(wěn)定的成骨空間。皮質(zhì)骨帳篷技術(shù)主要應(yīng)用于骨增量大于5 mm 的后牙區(qū)垂直骨增量及前牙區(qū)水平骨增量[90]。Morad 等[95]比較了皮質(zhì)骨帳篷技術(shù)與onlay 自體骨移植技術(shù)的長期預(yù)后，結(jié)果表明皮質(zhì)骨帳篷技術(shù)不僅獲得了更高的垂直骨增量，并且移植物的吸收率也顯著低于onlay自體骨移植技術(shù)。Yu 等[96]也研究了皮質(zhì)骨帳篷技術(shù)用于水平/垂直骨增量的長期預(yù)后，患者經(jīng)過手術(shù)后獲得了（5.70±1.09）mm 的平均垂直骨增量及（8.45±0.87）mm 的平均水平骨增量。此外，經(jīng)過6 年的隨訪，患者牙槽骨在垂直與水平兩個(gè)方向上的骨吸收率均較低，僅為10.2%與6.15%。盡管皮質(zhì)骨帳篷技術(shù)骨增量效果可靠且長期骨吸收率較低，但該手術(shù)仍需自體來源的皮質(zhì)骨作為頂部支撐，手術(shù)創(chuàng)傷較大且組織來源有限，因此未在臨床廣泛推廣應(yīng)用。

帳篷螺絲技術(shù)是目前帳篷技術(shù)中手術(shù)操作最簡單、臨床使用范圍最廣泛的一種技術(shù)，通過控制植入螺絲的方向，可以在各個(gè)方向上實(shí)現(xiàn)成骨空間的維持。Fugazzotto[97]于1993 年利用帳篷螺絲聯(lián)合e-PTFE 膜成功重建了患者的牙槽骨缺損，開創(chuàng)了該技術(shù)臨床應(yīng)用的先河。隨后研究[90]發(fā)現(xiàn)，帳篷螺絲技術(shù)可以有效修復(fù)牙槽骨缺損，可獲得（3.00±0.67）mm 的平均水平骨增量，特別適用于前牙區(qū)域的水平骨缺損。Deeb 等[98]還比較了帳篷螺絲技術(shù)與隧道技術(shù)在重建牙槽骨水平骨缺損的手術(shù)效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)帳篷螺絲技術(shù)成功恢復(fù)了患者的牙槽嵴寬度，且術(shù)后并發(fā)癥較少，骨移植物吸收率低，比隧道技術(shù)更適用于重度吸收的牙槽骨。此外，帳篷螺絲技術(shù)可以有效減少牙槽嵴頂部骨移植物的吸收，Neto 等[99]比較了常規(guī)GBR 與帳篷螺絲技術(shù)的術(shù)后影像學(xué)資料，發(fā)現(xiàn)帳篷螺絲技術(shù)可以明顯減少骨移植物在牙槽嵴頂下1～3 mm 處的吸收，增加該區(qū)域牙槽骨的寬度，以增加牙槽骨對種植體肩部的包裹，有利于種植體的長期預(yù)后。近來發(fā)表的文獻(xiàn)[100]表明，帳篷螺絲技術(shù)不僅適用于水平骨缺損，其對垂直骨缺損也有較好的修復(fù)效果。Le等[101]利用帳篷螺絲技術(shù)成功修復(fù)了15 例患者的重度垂直骨缺損，并成功植入了32 枚種植體，隨訪期內(nèi)未發(fā)生種植相關(guān)并發(fā)癥。Daga 等[102]利用帳篷螺絲技術(shù)聯(lián)合β-TCP 成功修復(fù)了20 例患者的牙槽骨垂直骨缺陷，并獲得了（2.87±0.79）mm 的垂直骨增量。本課題組[103]也利用帳篷螺絲技術(shù)聯(lián)合Bio-Oss 對30 例患者進(jìn)行水平、垂直及混合型骨缺損的修復(fù)重建，均獲得良好效果。

總之，無論是鈦網(wǎng)技術(shù)、聚四氟乙烯膜技術(shù)，亦或是帳篷技術(shù)，近年來GBR 發(fā)展的方向始終集中于更好地維護(hù)骨再生過程中在三維方向上的穩(wěn)定性，減少骨移植材料在成骨過程中受到的黏膜擠壓及外力影響，從而大幅提高骨修復(fù)重建水平并減少骨移植材料的吸收。

3 基于“以穩(wěn)定為核心”的牙槽骨修復(fù)的理論與實(shí)踐

3.1 基于“以穩(wěn)定為核心”的骨增量理論

成骨環(huán)境的穩(wěn)定及成骨區(qū)域的血供是保證GBR 手術(shù)成功的兩大核心要素，在骨修復(fù)重建過程中缺一不可。我們強(qiáng)調(diào)穩(wěn)定原則的重要性，并非否認(rèn)再生區(qū)域血供在骨再生過程中的重要作用。但考慮到牙槽骨再生區(qū)域（頭頸部）是全身血液供應(yīng)最充足、血管密度最高的區(qū)域[104]，相較于成骨環(huán)境的穩(wěn)定而言，血供對于最終骨增量的影響相對較小。例如，上頜竇外提升術(shù)是目前上頜后牙區(qū)嚴(yán)重不足的常用骨增量手術(shù)方案之一，該手術(shù)能將上頜后牙區(qū)垂直骨高度提升至少4 mm 以滿足口腔種植需求[105]。上頜竇的血液主要由上牙槽后動脈及眼眶上動脈供應(yīng)，移植物的主要血供來源是兩者位于施耐德膜及膜剝離后的骨壁中的分支[106]。相較于血運(yùn)豐富的上、下頜牙槽骨，上頜竇內(nèi)的血供明顯減少，且骨增量需求量常較大，須在上頜竇腔內(nèi)填入大量人工骨粉（≥2 g）。盡管如此，在沒有感染的情況下，上頜竇外提升術(shù)往往可獲得可預(yù)期的垂直骨增量，這主要?dú)w因于上頜竇穩(wěn)定的骨質(zhì)結(jié)構(gòu)。而牙槽骨區(qū)域缺乏穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，在不用抗壓支撐材料下無法用骨粉完成≥5 mm 的骨增量需求。由此可看出，在頜面部的GBR 手術(shù)中，能否維持成骨空間的穩(wěn)定，往往是能否獲得可預(yù)期垂直骨增量的關(guān)鍵，這與筆者上述內(nèi)容是一致的?；诖耍覀兲岢觥耙苑€(wěn)定為核心”的牙槽骨修復(fù)重建新理論。在該理論指導(dǎo)下，作者團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了單純?nèi)斯す欠坌迯?fù)牙槽骨重度骨缺損治療新技術(shù)，研發(fā)了新型帳篷釘系列醫(yī)療產(chǎn)品進(jìn)行牙槽骨修復(fù)重建。

3.2 基于“以穩(wěn)定為核心”的骨增量理論的醫(yī)學(xué)實(shí)踐

自體塊狀骨移植一度被認(rèn)為是治療骨缺損的金標(biāo)準(zhǔn)[107]。但自體骨來源有限且術(shù)后容易發(fā)生吸收，骨增量可預(yù)期性不穩(wěn)定。因此，學(xué)界一直在尋找自體塊狀骨移植的替代方法。本課題組基于“以穩(wěn)定為核心”的骨增量理論，研發(fā)了牙槽骨骨增量帳篷釘系列醫(yī)療產(chǎn)品（Tent-Peg），該產(chǎn)品經(jīng)過大量臨床案例驗(yàn)證，在使用單純?nèi)斯す欠鄣那闆r下，通過GBR 聯(lián)合帳篷技術(shù)成功實(shí)現(xiàn)了牙槽骨重度骨缺損的修復(fù)與重建，一舉打破必須用自體骨修復(fù)牙槽骨缺損的國際治療慣例[103]。我們將通過病例進(jìn)一步闡釋該治療方法的核心理念及操作方法。

3.2.1 一般資料 患者女性，28 歲，以 “右上前牙松動數(shù)月”為主訴，就診于上海第九人民醫(yī)院口外種植科?；颊呒韧w健，否認(rèn)全身系統(tǒng)性疾病。

3.2.2 臨床檢查 患者面部左右基本對稱，雙側(cè)顳下頜關(guān)節(jié)無彈響、壓痛，開口度正常，開口型無明顯偏斜，口腔衛(wèi)生狀況一般，右上尖牙、側(cè)切牙Ⅲ度松動（12、13），牙齦紅腫明顯，厚齦型。

3.2.3 影像學(xué)檢查 全景片示12、13 區(qū)域牙槽骨凹坑狀吸收，已至根尖1/3。CBCT（2021 年3 月17 日）示牙槽骨水平吸收混合垂直向骨吸收，12、13 位點(diǎn)骨寬度約1.0～2.5 mm，高度約8.0 mm（圖1A、1B）。

圖1 患者帳篷釘骨增量流程圖Figure 1 Flow chart of patient's bone augmentation of screw tenting

3.2.4 診斷 12、13 慢性牙周炎。

3.2.5 治療方案 建議患者拔除松動牙，3 個(gè)月后經(jīng)CBCT 評估并詳細(xì)分析后，擬使用新型帳篷技術(shù)增加缺牙區(qū)骨量，初步確定植骨的量與范圍（圖1A、1B）。植骨6～8 個(gè)月后根據(jù)骨生成效果植入 2 顆種植體，并同期實(shí)施自體骨移植+GBR 手術(shù)。種植術(shù)后4 個(gè)月后完成上部牙冠修復(fù)。

3.2.6 治療過程 牙槽骨骨增量手術(shù)流程：①常規(guī)消毒鋪巾，術(shù)區(qū)局部浸潤麻醉；②于缺牙區(qū)牙槽嵴正中切開牙槽黏膜，充分翻開15～21 區(qū)域牙齦，充分去除骨表面軟組織，并制備滋養(yǎng)孔；③根據(jù)骨缺損情況，植入1 枚新型帳篷釘（圖1C）；④ 使用膜釘固定可吸收膠原膜（30 mm×40 mm）（Bio-Gide，蓋氏公司，瑞士），并植入1 g 骨粉（Bio-Oss，蓋氏公司，瑞士），骨粉填充至帳篷釘水平（圖1D）；⑤ 使用配釘固定另一側(cè)膠原膜，使膜具有一定張力（圖1E）；⑥ 修整軟組織瓣，黏膜充分減張后嚴(yán)密縫合創(chuàng)口。

種植8 個(gè)月后復(fù)查：復(fù)查見口內(nèi)黏膜創(chuàng)口愈合良好，新型帳篷釘邊緣圓鈍，未對黏膜產(chǎn)生不良刺激，未出現(xiàn)黏膜紅腫及黏膜開裂情況（圖1F）。CBCT（2022 年1 月19 日）示牙槽骨水平向骨增量及垂直向骨增量效果良好，較術(shù)前已有較好改善，達(dá)到術(shù)前預(yù)期，已滿足種植體植入的需求。

種植外科手術(shù)流程：①常規(guī)消毒鋪巾，術(shù)區(qū)局部浸潤麻醉；②切開牙齦黏膜并翻瓣后，充分暴露術(shù)區(qū)，取出所有帳篷釘、配釘及膜釘；③確定種植位點(diǎn)，逐級備洞并植入2 枚種植體（3.5 mm×13 mm；型號：Nobel active），并在種植體上方以環(huán)鉆鉆取自體骨柱3 枚，并充填于種植體頸部區(qū)域；④使用Bio-Oss 骨粉進(jìn)行二次骨增量，并用膠原膜覆蓋后，利用愈合基臺及膜釘固定生物膜（圖1G），充分減張后，無張力縫合創(chuàng)口；⑤術(shù)后4 個(gè)月見患者牙齦愈合良好，牙槽骨飽滿（圖1H）；⑥術(shù)后X 線片顯示種植體骨結(jié)合良好。CBCT 示種植體的三維位置理想，12、13 種植體唇側(cè)骨量充足。

治療結(jié)果：通過新型帳篷釘技術(shù)，成功恢復(fù)了12、13 垂直向及水平向骨量，種植體唇側(cè)骨量充足，牙齦輪廓飽滿自然。CBCT 示唇側(cè)骨板＞1 mm（圖1I、1J），種植體骨結(jié)合良好（圖1K）。12、13 修復(fù)體顏色、形態(tài)及唇側(cè)齦緣水平與鄰牙協(xié)調(diào)，近遠(yuǎn)中齦乳頭基本充滿鄰間隙，很好地恢復(fù)了患者的咀嚼功能及美學(xué)功能（圖1L）?；颊邔χ委熜Ч麧M意。

綜上所述，結(jié)合GBR 技術(shù)的發(fā)展歷程及骨再生理念的更新，我們提出“以穩(wěn)定為核心”的牙槽骨修復(fù)重建新理念，并對此進(jìn)行構(gòu)建?；谠摾砟?，創(chuàng)建新型帳篷牙槽骨修復(fù)重建治療新技術(shù)，革新了國際上必須用自體骨修復(fù)骨缺損的治療概念；研發(fā)了系列醫(yī)療產(chǎn)品，為牙槽骨修復(fù)重建提供了新思路，助推了口腔醫(yī)療器械國產(chǎn)化進(jìn)程。