趙 欣,丁冰倩,王雪嫄,傅金英,2
(1.河南中醫(yī)藥大學,河南 鄭州450046;2.河南省中醫(yī)院婦產科,河南 鄭州 450002)
先兆流產是一種常見的孕產期疾病,是指孕28周以內,陰道出現(xiàn)少量暗紅色或血性分泌物,或伴有腹痛、腰骶部疼痛、小腹下墜,但經婦科檢查發(fā)現(xiàn)宮口尚未開放,無妊娠組織物流出,且子宮大小與孕周基本相符,發(fā)生在12周之前者,為早期先兆流產[1]。相關研究顯示,10%~20%的妊娠期女性發(fā)生先兆流產,其中35%以流產作為妊娠結局,若不采取有效治療,可繼發(fā)絨毛膜下血腫等不良病理表現(xiàn),進而增加流產、胎膜早破等不良妊娠結局的發(fā)生[2]。目前臨床認為,黃體功能不足是導致早期先兆流產的常見病因,常采用孕激素制劑作為經驗性保胎。臨床研究表明,孕激素制劑雖對降低流產風險有一定作用,而其潛在風險及不良反應仍不能忽視[3]。
早期先兆流產可歸屬于中醫(yī)學中“胎漏”“胎動不安”的研究范疇。中醫(yī)學注重整體觀念,個體化治療,對于治療早期先兆流產已經有相當豐富的經驗,中藥能夠通過多途徑、多靶點發(fā)揮作用,且療效較好。研究顯示,中西醫(yī)結合治療早期先兆流產,療效較好,能發(fā)揮優(yōu)勢互補的作用[4-5]。本研究以130例早期先兆流產患者為觀察對象,在地屈孕酮治療基礎上聯(lián)合補腎健脾方治療早期先兆流產,觀察治療療效及對患者性激素、陰道微生態(tài)、免疫炎癥因子和妊娠結局的影響。
1.1 一般資料 本研究觀察對象均選取自2020年3月至2021年6月就診于河南省中醫(yī)院婦產科或生殖醫(yī)學科門診及病房,符合納入、排除標準的早期先兆流產患者。根據(jù)就診順序,按照SPSS 27.0軟件生成的隨機數(shù)字表,將其依次入組,130例患者分為對照組、觀察組,每組65例。觀察期間,對照組與觀察組因違背用藥方案分別剔除5、4例,最終對照組完成60例、觀察組最終完成61例。觀察組:年齡21~38歲,平均(30.95±3.81)歲;妊娠時長39~67 d,平均(52.70±5.70)d;其中43例具有流產史。對照組:年齡22~37歲,平均(30.08±3.61)歲;妊娠時長40~63 d,平均(52.90±5.47)d;其中43例具有流產史。兩組年齡、妊娠時長、妊娠及流產次數(shù)等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),具有可比性。參考《婦產科學》[1]及《實用婦產科學》[6]有關標準:妊娠12周以內,陰道少量流血或少量血性分泌物,或伴有陣發(fā)性小腹痛或腰骶部脹痛;B型超聲檢查提示為宮內妊娠;婦科檢查顯示宮頸口未開,胎膜未破,子宮體質軟,子宮大小與妊娠時長相符;尿妊娠試驗陽性或血清人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin,β-HCG)陽性。中醫(yī)辨證標準參照《中醫(yī)婦科學》[7]制定的關于早期先兆流產脾腎虧虛證辨證標準:主癥為陰道少量出血、質地清稀、顏色淡、小腹墜痛或隱隱作痛、腰膝酸軟;次癥為夜尿頻多、神疲乏力、面色少華或萎黃、腹脹便溏;舌質黯淡、苔白或薄白,脈沉滑。病例納入標準:符合上述中西醫(yī)診斷標準;年齡在20~40歲;自然受孕;單胎妊娠;知情同意,自愿受試;生命體征穩(wěn)定。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準。排除標準:超聲顯示胚胎停育、異位妊娠、葡萄胎等異常妊娠;夫婦雙方或一方染色體異常者;合并子宮肌瘤、子宮畸形或宮頸機能不全等生殖器官畸形者;對研究藥物過敏者;就診近2個月采用同類藥物治療,對藥物療效的評定有影響者;合并嚴重妊娠期并發(fā)癥者;合并心、肺等重要器官器質性病變者或是有其他精神方面問題或其他原因不能配合研究者。
1.2 治療方法
1.2.1 對照組:接受常規(guī)保胎治療,包含臥床休息、禁性生活、避免劇烈運動??诜厍型?國藥準字20170221,規(guī)格10 mg/片),首日服用20 mg/次,2 次/d,次日起以每8 h口服10 mg,3次/d。
1.2.2 觀察組:在對照組治療基礎上,聯(lián)合補腎健脾方治療。方藥組成:續(xù)斷、菟絲子、桑寄生、杜仲、黨參各15 g,山藥、白術、香附各12 g,紫蘇梗、茯苓、陳皮各10 g。陰道持續(xù)出血者,加仙鶴草20 g;畏寒肢冷者,加淫羊藿、巴戟天各15 g;腰膝酸軟明顯者,加狗脊10 g;惡心嘔吐明顯者,加生姜10 g。中藥免煎顆粒劑每日1劑,200 ml熱水沖服,早晚分服。7 d為1個療程,兩組均治療2個療程。
1.3 觀察指標 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]中記載的相關中醫(yī)證候量化積分標準,對陰道出血情況(出血時間、出血量、出血色質)、小腹墜痛或隱痛、腰膝酸軟、夜尿頻多、神疲乏力、既往有墮胎史或小產史、面色少華或萎黃、頭暈耳鳴進行評價;主癥按無、輕、中、重分別計0、2、4、6分,次癥按無、輕、中、重分別計0、1、2、3分,主癥與次癥評分相加,即為中醫(yī)證候積分,治療前后各評價1次。治療前后分別空腹抽取靜脈血3 ml,采用化學發(fā)光法檢測雌二醇(Estradiol,E2)、孕酮(Progesterone,P)、β-HCG水平。陰道微生態(tài)形態(tài)學檢測:以棉拭子蘸取兩側陰道壁上1/2段分泌物,于載玻片進行涂片、干燥、固定及染色,在油鏡下觀察陰道菌群的多樣性、密集度、優(yōu)勢菌種及病原微生物種類。功能學檢測:檢測陰道菌群、真菌、滴蟲等代謝產物、pH值、白細胞酯酶、過氧化氫的活性,評估內容參考《陰道微生態(tài)評價的臨床應用專家共識》[9]。正常陰道微生態(tài)定義:清潔度Ⅰ-Ⅱ度、菌群密集度Ⅱ-Ⅲ級、菌群多樣性Ⅱ-Ⅲ級;優(yōu)勢菌為乳桿菌;陰道pH值3.8~4.5;白細胞酯酶陰性;過氧化氫陰性。當陰道菌群的清潔度、菌群密集度與多樣性、優(yōu)勢菌、白細胞酯酶等炎癥反應指標、pH值和乳桿菌功能任何1項出現(xiàn)異常,即診斷為微生態(tài)失調狀態(tài)。陰道微生態(tài)失調包括細菌性陰道炎(Bacterial vaginosis,BV)、滴蟲性陰道炎(Trichomonal vaginitis,TV)、外陰陰道假絲酵母菌病(Vulvovaginal candidiasis,VVC)等,治療前后均檢測1次。以無菌蒸餾水沖洗陰道,收集沖洗液,采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測白細胞介素4(Interleukin-4,IL-4)、腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平,治療前后均檢測1次。隨訪至兩組患者妊娠結束,記錄流產、早產及足月產情況,統(tǒng)計妊娠結局。
1.4 療效標準 參考《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[10],結合B超結果制定。療效積分=[(治療前-治療后)積分/治療前積分]×100%。痊愈:治療5 d內中醫(yī)證候積分減少≥95%,B超提示胚胎發(fā)育和妊娠周數(shù)相符,陰道停止流血、腹痛、腰酸等癥狀基本消失;顯效:治療7 d內70%≤中醫(yī)證候積分減少<95%,B超提示胚胎發(fā)育情況與妊娠周數(shù)基本相符,陰道出血、腹痛及腰酸等癥狀顯著減輕;有效:中醫(yī)證候積分減少<30%,B超提示胚胎發(fā)育情況和妊娠周數(shù)大致相符,治療10 d內陰道出血、腹痛、腰酸等癥狀有一定改善;無效:治療10 d后B超提示胚胎發(fā)育不良或停止發(fā)育或流產,陰道出血未停止或出血量較前增多,腹痛和腰酸癥狀無明顯好轉。
2.1 兩組患者治療前后血清激素水平比較 見表1。治療前,兩組血清β-HCG、P、E2水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,兩組血清β-HCG、P、E2水平均高于治療前,且觀察組高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。
表1 兩組患者治療前后血清激素水平比較
2.2 兩組患者治療前后陰道微生態(tài)情況比較 見表2。對兩組患者治療前陰道微生態(tài)情況比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,對照組TV、VVC、BV、清潔度異常者均低于治療前,差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后,觀察組TV、VVC、BV、清潔度異常者均少于治療前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后,觀察組微生態(tài)正常者多于對照組,TV、VVC、BV、清潔度異常者少于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。
表2 兩組患者治療前后陰道微生態(tài)情況比較[例(%)]
2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分及陰道pH值比較 見表3。治療前,兩組中醫(yī)證候積分、pH值比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者中醫(yī)證候積分、pH值均較治療前下降,且觀察組低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。
表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分及陰道pH值比較
2.4 兩組患者治療前后陰道沖洗液IL-4、TNF-α水平比較 見表4。治療前,兩組陰道IL-4、TNF-α水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者IL-4均升高,而TNF-α下降;觀察組IL-4高于對照組,對照組TNF-α低于觀察組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。
2.5 兩組患者妊娠結局比較 見表5。追蹤兩組患者妊娠結局發(fā)現(xiàn),對照組順利分娩45例,觀察組順利分娩者57例,組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=12.38,P<0.05)。
表5 兩組患者妊娠結局比較[例(%)]
2.6 兩組患者臨床療效比較 見表6。治療后,觀察組總有效率為93.4%高于對照組總有效率75.0%,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=13.06,P<0.05)。
表6 兩組患者臨床療效比較[例(%)]
早期先兆流產歸屬于中醫(yī)學中“胎漏”“胎動不安”范疇。中醫(yī)學認為,女子之胎孕,需要先天腎精充足,后天脾土功能健運。《女科經綸》記載:“女子腎藏系于胎,是母之真氣,子之所賴?!蹦I精充足,腎氣充盛,則胎有所載;脾土運化功能正常,化生氣血則胎有所養(yǎng),脾氣健旺,則維系胚胎在胞宮中的位置。本病病機為先天稟賦不足、后天房勞多產、飲食調攝失節(jié)、情志失調引發(fā)脾腎兩虛,沖任不固,胎失所系,胎元失養(yǎng),形成胎漏、胎動不安,故脾腎虧虛是導致本病發(fā)生的基本病機,治宜補腎健脾,固沖安胎。補腎健脾方中續(xù)斷、菟絲子、桑寄生、杜仲合用共為君藥,四藥合用補益肝腎,固沖任,固本安胎;白術、茯苓、黨參、山藥為臣藥,補中益氣,使氣血化生有源;陳皮理氣健脾,燥濕化痰為佐藥,滋腎藥物多沉重滋膩,有礙胃之嫌,加用陳皮可使其補而不膩;紫蘇梗、香附理氣寬中共為使藥;全方補腎健脾,固沖安胎,兼有疏肝、理氣之功?,F(xiàn)代藥理學研究認為,杜仲、菟絲子含有黃酮類化合物,能提升雌孕激素水平,抑制子宮平滑肌收縮,提升子宮平滑肌細胞膜通透性,改善子宮內膜狀態(tài),從而發(fā)揮“腎水蔭胎”之功[11];桑寄生則能通過改善胎盤微循環(huán)發(fā)揮安胎作用;菟絲子通過調節(jié)Th1/Th2細胞因子失衡,改善先兆流產大鼠妊娠結局[12-13];續(xù)斷有激活原代蛻膜細胞,誘導蛻膜化的作用[14]。
妊娠過程是一個復雜的免疫耐受狀態(tài),母胎免疫機制平衡,胚胎才能正常發(fā)育。近年來,大量臨床試驗和動物實驗研究表明,引起免疫紊亂的免疫因子對于妊娠結局同樣發(fā)揮不可忽視的作用[15-17]。近年來,陰道局部的獲得性免疫受到廣泛關注。陰道局部免疫屬于黏膜免疫系統(tǒng),隨著妊娠早期母體內E2水平上升,陰道上皮堆積大量糖原、乳酸,陰道pH值降低,分泌物增多,進而出現(xiàn)陰道微生態(tài)失調[18]。研究表明,妊娠早期陰道微生態(tài)失衡可導致流產、早產、絨毛膜炎等,這一結果可能與炎癥細胞因子引發(fā)免疫失衡密切相關[19]。Th1類細胞因子促進巨噬細胞和NK細胞增殖介導細胞免疫,發(fā)揮抗菌目的。Th2類細胞因子通過刺激B淋巴細胞產生抗體介導體液免疫。正常情況下Th1處于抑制狀態(tài),當Th1型細胞因子過表達,會導致流產發(fā)生。TNF-α是Th1類炎癥反應關鍵調節(jié)因子,參與滋養(yǎng)細胞侵入蛻膜間質,增加子宮螺旋動脈血供等過程,但TNF-α過表達則會導致胚胎發(fā)育受限,進而導致不良妊娠結局。IL-4可由Th2細胞分泌,能夠拮抗TNF-α發(fā)揮抗炎作用,防止其攻擊滋養(yǎng)層細胞,調節(jié)NK細胞向免疫耐受方向分化,發(fā)揮維持妊娠作用[20]。本研究結果顯示,治療前兩組患者TNF-α異常高表達,而IL-4則出現(xiàn)異常低表達,母體免疫失衡,處于微炎癥狀態(tài),通過治療兩組TNF-α水平均有所下降,IL-4水平均較前升高,Th1/Th2失衡得以糾正,并且治療后觀察組TNF-α水平低于對照組,IL-4明顯高于觀察組,提示觀察組對改善免疫失衡程度更加理想,有利于改善陰道微生態(tài)失衡狀態(tài),維持母胎免疫平衡。
女性陰道多種微生物菌群參與微生態(tài)平衡,研究多從菌群多樣性、密集度pH值、病原菌、機體炎癥反應評估陰道微生態(tài)。相關研究表明,BV、TV、VVC是引發(fā)早產、流產的重要危險因素之一,其機制可能是致病菌合成釋放內毒素、進一步促進免疫調節(jié)因子釋放環(huán)氧化酶、磷脂酶及脂肪酶,分解胎膜中膠原蛋白成分,促使異常宮縮產生,導致先兆流產發(fā)生[21-22]。因此,妊娠早期有必要進行微生態(tài)評價,及早發(fā)現(xiàn)微生態(tài)失調,及時干預,以降低不良妊娠結局發(fā)生概率。本研究結果發(fā)現(xiàn),地屈孕酮對于改善早期先兆流產患者陰道微生態(tài)失衡效果并不顯著,而補腎健脾方能夠促使陰道清潔度恢復正常,抑制病原菌生長,調節(jié)陰道微生態(tài)。
妊娠早期,β-HCG維持黃體增長,刺激妊娠黃體分泌E2、P,下調胎盤免疫排斥反應,支持胚胎生長發(fā)育[23-24]。E2促進子宮內膜增生,蛻膜血管重建,調節(jié)蛻膜組織,發(fā)揮母胎免疫屏障作用,保障胚胎在母體中正常生長發(fā)育。有研究表示,當E2水平下降,Th1/Th2間動態(tài)免疫失衡,細胞因子向“Th1偏離”,導致胚胎正常發(fā)育受限,引發(fā)不明原因流產。P可抑制母體對滋養(yǎng)細胞和胚胎抗原的免疫排斥,維持妊娠[25]。本研究結果顯示,治療后觀察組E2、P、β-HCG水平提升,且明顯高于對照組,中醫(yī)證候積分低于對照組,足月分娩率高于對照組,提示補腎健脾方能夠緩解臨床癥狀,改善早期先兆流產患者體內激素分泌,維持黃體功能,降低流產風險,改善妊娠結局。
綜上所述,補腎健脾方聯(lián)合地屈孕酮能夠提升血清E2、P、β-HCG水平,改善陰道微生態(tài)失調,降低TNF-α表達、提高IL-4表達,促使Th1/Th2調節(jié)機制恢復平衡,有效改善妊娠結局。