托法替布治療斑禿的短期療效與安全性

王祖艷, 軒俊麗, 王哲新

開封市人民醫(yī)院,河南 開封 475000

斑禿(alopecia areata,AA)是一種常見慢性器官特異性自身免疫性毛發(fā)脫失性皮膚病,典型皮損呈局灶性圓形、類圓形脫發(fā)斑,可累及頭發(fā)、眉毛、睫毛、胡須、腋毛等[1]。發(fā)病機制不詳,多數(shù)觀點認(rèn)為AA屬1型炎癥性疾病,即病毒感染等觸發(fā)事件打破毛囊免疫豁免機制后致毛囊自身抗原暴露于自身反應(yīng)性細(xì)胞毒性CD8+NKG2D+T細(xì)胞,進(jìn)而誘發(fā)自身免疫反應(yīng)、毛囊損傷、毛發(fā)脫失;但亦有觀點認(rèn)為,2型炎癥及Th17相關(guān)炎癥介質(zhì)亦參與發(fā)病[2-3]。傳統(tǒng)AA治療包括糖皮質(zhì)激素(簡稱“激素”)、米諾地爾、接觸性免疫療法、免疫抑制劑(甲氨蝶呤、環(huán)孢素)等[3]。激素是AA治療主流用藥,其皮損內(nèi)注射被部分學(xué)者視為成年AA的一線治療[4],外用療效確切且僅次于皮損內(nèi)注射,系統(tǒng)應(yīng)用則為急性進(jìn)展期AA最常用給藥方法[5-6]。但激素長期外用可致毛細(xì)血管擴張等,長期系統(tǒng)應(yīng)用可致肥胖、血壓/血糖波動、下丘腦—垂體腎上腺素軸抑制等不良反應(yīng)[7-8]。5%米諾地爾外用治療斑片型AA有效,但其單用治療泛發(fā)性AA不足以實現(xiàn)完全性毛發(fā)再生,故常需與其他治療(如激素)聯(lián)用[9]。為避免激素等藥物產(chǎn)生較高的不良反應(yīng),Janus激酶抑制劑(Janus kinase inhibitors,JAKi)、生物制劑、富血小板血漿等新型治療手段被嘗試用于AA治療[3]。托法替布是一種JAK1/3抑制劑,已獲批用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎及潰瘍性結(jié)腸炎等,國外已有部分研究提示其治療AA有效[10-11],但國內(nèi)相關(guān)報道相對較少。本研究旨在進(jìn)一步了解托法替布治療斑禿的臨床療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年1月至2022年12月開封市人民醫(yī)院經(jīng)治斑禿患者80例,其中男47例,女33例;年齡18～47歲,平均(31.66±4.14)歲;病程1～42個月,中位病程為7個月。臨床分型:斑片型61例(≤3片44例,>3片17例)、網(wǎng)狀型8例、彌漫型5例、全禿6例;脫發(fā)面積:<25%者47例,25%～49%者19例,50%～74%者7例,75%～100%者7例;拉發(fā)試驗結(jié)果:陽性58例,陰性22例;有AA家族史7例。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國斑禿診療指南(2019)》所述AA診斷標(biāo)準(zhǔn)[12];②病歷資料完整;③患者了解本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①近1月內(nèi)給予系統(tǒng)或局部藥物治療AA者;②對托法替布等藥物過敏者;③合并乙肝、丙肝、肺結(jié)核等感染性疾病者;④肝腎功能不全者;⑤合并血液系統(tǒng)疾病者;⑥合并內(nèi)臟實體腫瘤者;⑦合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、橋本甲狀腺炎等自身免疫性疾病者;⑧合并焦慮癥、抑郁癥等精神類疾病者。本研究得到開封市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)(批件號2024-LW-001)。

采用抽簽法(即自研究開始日起,將所有納入病例依次排序,序號為奇數(shù)者歸入對照組,序號為偶數(shù)者歸入觀察組),將所有患者分為觀察組(40例)與對照組(40例)。觀察組中男22例,女18例,年齡18～45歲,病程1～42個月;對照組中男25例,女15例,年齡19～47歲,病程1～39個月。兩組性別、年齡、病程、臨床分型、脫發(fā)面積、拉發(fā)試驗結(jié)果等一般資料間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05,表1)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組:給予醋酸潑尼松片每天早上0.3 mg/kg口服(天津力生制藥股份有限公司;國藥準(zhǔn)字H12020123)、米諾地爾酊每天2次外用(規(guī)格:5%,60 mL:3 g;浙江萬晟藥業(yè)有限公司;國藥準(zhǔn)字H20010714)。觀察組:給予枸櫞酸托法替布片每天早上5 mg口服(南京正大天晴制藥有限公司;國藥準(zhǔn)字H20193281)、米諾地爾酊每天2次外用。兩組均連續(xù)治療8周。

1.2.2 臨床療效觀察 采用佳能EOS90D單反相機,分別于治療前、治療4周及治療8周時拍攝皮損照片,拍攝環(huán)境需光線充足,皮損局部放置標(biāo)尺。于治療前、后均行拉發(fā)試驗。通過對比治療前、后皮損照片對比了解毛發(fā)新生情況及新生毛發(fā)的密度、粗細(xì)、色澤等,結(jié)合拉發(fā)試驗結(jié)果判定臨床療效,判斷標(biāo)準(zhǔn)[13]如下:痊愈:全部毛發(fā)新生且密度、粗細(xì)、色澤正常,拉發(fā)試驗陰性;顯效:毛發(fā)新生≥70%且密度、粗細(xì)、色澤接近正常,拉發(fā)試驗陰性;有效:毛發(fā)(包括毳毛及白發(fā))新生≥30%,拉發(fā)試驗陰性;無效:毛發(fā)新生<30%,或繼續(xù)脫發(fā),或拉發(fā)試驗陽性。痊愈率=痊愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.2.3 不良反應(yīng)觀察 記錄兩組治療期間頭皮接觸性皮炎、輕度頭痛、口角單純皰疹等發(fā)生情況;每2周復(fù)查1次肝腎功能,以評估藥物耐受性。不良事件癥狀輕微者及時給予對癥處理,癥狀嚴(yán)重者及時停藥。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。兩組年齡采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗;病程采用中位數(shù)表示,組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗;兩組性別可比性、療效、不良反應(yīng)發(fā)生率及觀察組亞組療效的比較等采用卡方檢驗,當(dāng)1≤n<5時,采用Bonferonni連續(xù)校正法,P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比

治療4周,兩組痊愈率、顯效率及有效率間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療8周后,觀察組痊愈率高于對照組(P=0.014)。兩組治療前后典型臨床圖片見圖1。

圖1 兩組患者典型臨床圖片F(xiàn)igure 1 Typical clinical pictures in the two groups.

2.2 觀察組各亞組痊愈率比較

治療8周后,比較不同性別、病程、臨床分型、脫發(fā)面積、拉發(fā)試驗結(jié)果及有無家族史的斑禿患者的痊愈率,結(jié)果顯示,不同性別、臨床分型、脫發(fā)面積及有無AA家族史患者間痊愈率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05);病程≤7月者痊愈率高于病程>7月者(P=0.001);拉發(fā)試驗陽性者痊愈率高于拉發(fā)試驗陰性者(P=0.009,表3)。

表3 治療8周后觀察組各亞組痊愈率比較 [例(%)]Table 3 Comparison of the clinical efficacy among the subgroups in the observational group after 8-week treatment [Case(%)]

2.3 兩組不良事件發(fā)生率比較

兩組均有患者分別發(fā)生頭皮接觸性皮炎、輕度頭痛、肝酶升高及口角單純皰疹,但兩組各不良事件發(fā)生率間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05,表4)。兩組不良事件均呈一過性,給予對癥處理后均可緩解,無脫落病例。

表4 兩組不良事件發(fā)生率對比 [例(%)]Table 4 Comparison of the adverse events between the two groups [Case(%)]

3 討論

基于AA自身免疫相關(guān)毛囊微炎癥反應(yīng),國內(nèi)外傳統(tǒng)AA治療均將激素(內(nèi)服、外用、皮損內(nèi)注射)視為AA治療的主流用藥[12, 14],故本研究將潑尼松口服作為對照。激素治療AA療效雖確切,但也有一定缺點與不足,如長期系統(tǒng)應(yīng)用可影響患者血糖、血壓、骨質(zhì)密度,長期外用可致局部毛細(xì)血管擴張、繼發(fā)毛囊炎、皮膚萎縮紋等,使得“激素恐懼”成為相對普遍的社會現(xiàn)象,故而尋求激素備選用藥相對迫切[15]。

C3H/HeJ鼠皮膚移植模型研究發(fā)現(xiàn)多種JAK-STAT依賴性細(xì)胞因子(如:IFN-γ、IL-15等)在AA發(fā)生中作用關(guān)鍵[16-17]。Torre-Gomar等[18]亦發(fā)現(xiàn) AA發(fā)病機制可見Th2型炎癥的白介素表達(dá)改變、特應(yīng)性相關(guān)蛋白基因突變、IgE介導(dǎo)的免疫應(yīng)答及經(jīng)JAK信號通路調(diào)控細(xì)胞因子(IL-2、IL-15、IFN-γ等)的表達(dá)上調(diào)。故可認(rèn)為JAK-STAT信號通路為參與AA發(fā)生的重要信號通路之一。人類JAKs共有4個成員(即JAK1、JAK2、JAK3及TYK2),每個成員均關(guān)聯(lián)相應(yīng)細(xì)胞因子受體,當(dāng)配體與相應(yīng)細(xì)胞因子受體結(jié)合后,JAKs可磷酸化STATs,而后磷酸化STATs可轉(zhuǎn)運至胞核并結(jié)合于特定DNA序列、調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄[19]。JAKi可通過干擾T細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)信號通路中多種細(xì)胞因子的表達(dá)從而發(fā)揮治療作用,已被嘗試用于治療多種炎癥性及血液系統(tǒng)疾病,亦有望成為AA治療備選[16, 20-21]。

Jabbari等[10]采用托法替布(5 mg/次,每日2次)治療12例中重度AA,治療無應(yīng)答者增加用量(10 mg/次,每日2次),8例可見≥50%毛發(fā)再生,3例可見<50%毛發(fā)再生,1例未見毛發(fā)再生。Kennedy等[11]給予66例重度AA、全禿及普禿患者托法替布(5 mg/次,每日2次)治療3個月,64%可見毛發(fā)再生,32%可見SALT評分改善≥50%;AA比全禿及普禿應(yīng)答率更高;病程更短、治療前頭皮活檢示毛球周炎癥浸潤與SALT評分改善相關(guān);停藥8.5周可見復(fù)發(fā)。Kibbie等[22]給予11例8～18歲兒童AA口服托法替布,結(jié)果8例(72.7%)可見毛發(fā)再生。本研究發(fā)現(xiàn),治療8周后,觀察組痊愈率高于對照組(P<0.05),提示托法替布治療AA短期療效優(yōu)于潑尼松,此外,病程≤7月者痊愈率高于病程>7月者(P<0.05),拉發(fā)試驗陽性者痊愈率高于拉發(fā)試驗陰性者(P<0.05),與既往研究一致;但不同性別、臨床分型、脫發(fā)面積及AA家族史患者間痊愈率無統(tǒng)計學(xué)差異(P均>0.05),與既往研究存在偏差,原因可能與所納入病例數(shù)量、病情輕重、病程長短、療程較短及隨訪時間較短等因素相關(guān)。

托法替布已被證實在成年人(5～10 mg/次,每日2次)、青少年(5 mg/次,每日2次)、青春期前(5 mg/次,每日1次或2次)及≤5歲(1.5～5 mg/次,每日1次)人群AA中均可見積極結(jié)果,且副作用最小,但停藥后可見復(fù)發(fā),故而或需維持治療[3]。一項Meta分析共納入來自30項研究的289例接受JAKi治療AA患者,72.4%可見應(yīng)答,45.7%應(yīng)答良好,21.4%部分應(yīng)答;毛發(fā)開始再生的平均時間為2.2±6.7個月,毛發(fā)完全再生的平均時間為6.7±2.2個月;37例可見復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)時間為停藥2.7個月后[23]。另一項系統(tǒng)回顧及Meta分析共納入12項研究中的346例患者,其中288例口服托法替布、58例口服魯索替尼,亞組分析發(fā)現(xiàn)藥物選擇、平均年齡、性別比例、AA亞型均不影響治療反應(yīng)[24]。國內(nèi)Guo等[25]亦進(jìn)行了一項系統(tǒng)回顧與Meta分析,共納入14項研究(6項臨床試驗、8項觀察性研究)的275例患者,發(fā)現(xiàn)托法替布治療AA明確有效,良好/完全毛發(fā)再生率為54%(95%CI:46.3%,61.5%),部分應(yīng)答率為26.1%(95%CI:20.7%,32.2%)。本研究發(fā)現(xiàn),觀察組治療8周的痊愈率為60%,療效稍優(yōu)于既往研究,或與本研究所納入輕癥AA比例偏高、短病程患者比例偏高、療效標(biāo)準(zhǔn)差異等相關(guān)。

JAK抑制劑最常見的不良反應(yīng)包括感染風(fēng)險增加(上呼吸道感染、泌尿道感染及帶狀皰疹)、肝酶升高、高脂血癥、血細(xì)胞減少及靜脈栓塞等[2-3]。Yu等[24]研究發(fā)現(xiàn)托法替布治療AA最常見不良事件為感染及實驗室檢查結(jié)果異常且治療周期>6個月者實驗室檢查結(jié)果異常率更高。Guo等[25]發(fā)現(xiàn)托法替布治療AA最常見不良事件主要包括上呼吸道感染、頭疼、痤瘡且多較輕微。Kennedy等[11]亦發(fā)現(xiàn)托法替布治療AA全禿及普禿的不良事件僅限Ⅰ/Ⅱ度感染。本研究對治療過程中所有治療相關(guān)不良事件進(jìn)行了簡要監(jiān)測,發(fā)現(xiàn)兩組患者頭皮接觸性皮炎、輕度頭痛、肝酶升高及口角單純皰疹發(fā)生率間無差異(均P>0.05),且兩組不良事件均呈一過性,給予對癥處理后均可緩解,提示托法替布短期應(yīng)用期間治療相關(guān)不良事件并不會明顯增加,短期安全性良好,與既往研究基本一致。

綜上所述,本研究表明托法替布治療AA短期痊愈率優(yōu)于激素,短病程、拉發(fā)實驗陽性與高痊愈率相關(guān),短期用藥安全性良好。后續(xù)研究中,需增加長期隨訪及停藥后復(fù)發(fā)情況評估,增加納入病例數(shù)量以便細(xì)化各亞組因素分析,以進(jìn)一步評估托法替布對AA的治療效果。