L-草銨膦化學合成研究進展

張 輝, 朱莉莉

(周口師范學院 化學化工學院，河南 周口 466001)

草銨膦，化學名稱為2-氨基-4-[羥基 (甲基)膦?；鵠 丁酸銨，是一種市場前景廣闊的高效、低毒、廣譜、非選擇性的觸殺型有機膦類除草劑，由德國赫斯特公司 (拜耳) 于20 世紀80 年代率先合成開發(fā)并于1986 年上市[1]。其純品為結(jié)晶固體，具有微弱刺激性氣味，不揮發(fā)、不降解、對光和空氣穩(wěn)定。

L-草銨膦(1)是消旋體草銨膦的活性異構體，而D-草銨膦(2)則無除草活性[2](圖式1)。L-草銨膦最初是從鏈霉菌中分離得到的一種單異構體的L-型氨基酸，該氨基酸是一種谷氨酰胺抑制劑，其除草活性是外消旋體草銨膦的2 倍以上，也稱為精草銨膦，因其分子結(jié)構與谷氨酸非常相似，故與谷氨酰胺合成酶的活性位點能發(fā)生可逆結(jié)合，有效抑制植物體內(nèi)的L-谷氨酰胺合成，導致植物體內(nèi)氮代謝紊亂，氨過量積累，葉綠體解體，從而使光合作用受抑制，最終導致植物死亡[3]。L-草銨膦能夠使草銨膦單位面積的用藥量降低50%以上，在降低使用成本、減輕環(huán)境壓力等方面成效顯著[4]。

圖式 1 L-草銨膦(1)和D-草銨膦(2)的結(jié)構式Scheme 1 The structural fomulas of L-glufosinate (1) and D-glufosinate (2)

目前，L-草銨膦的合成方法主要有化學合成法和生物催化法兩大類[5]，其中，化學合成法近年來得到較快發(fā)展，2016 年，董文凱等[6a]根據(jù)當時已報道的專利及文獻，基于手性中心不同的構建方法，對L-草銨膦的化學合成方法進行了綜述；2020 年，李嘉寧等[6b]根據(jù)已有的文獻及專利，綜述了合成草銨膦的不同工藝路線。本文通過對相關文獻的調(diào)研、分析，以同一合成方法不重復綜述為前提，總結(jié)了上述文獻中未曾出現(xiàn)的L-草銨膦的化學合成方法?，F(xiàn)有報道中，L-草銨膦的化學合成方法主要通過以下幾種策略來實現(xiàn)：1)L-脯氨酸衍生物輔助誘導合成；2) 以手性原料為手性源合成；3) 不對稱催化合成。

1 L-脯氨酸衍生物輔助誘導合成

Soloshonok 小組[7]1992 年報道了以L-脯氨酸為手性源誘導合成L-草銨膦的方法，L-脯氨酸先后與鹵化芐和2-氨基二苯甲酮縮合，得到(S)-2-[N'-(N-芐基脯氨酰)氨基]二苯甲酮手性輔劑(3)，隨后把溶有甘氨酸的甲醇鈉溶液滴加到溶有手性輔劑3 和六水合硝酸鎳的甲醇溶液中，50 ℃條件下反應2 h，以理想收率得到手性甘氨酸席夫堿NiII絡合物(4)[8]，該絡合物中甘氨酸的α-C 在不同條件下可與β-氯乙基甲基膦酸酯和甲基乙烯基膦酸甲酯分別發(fā)生α-C 的烷基化反應 (圖式2) 和Michael 加成反應 (圖式3)，分別得到一對非對映異構體產(chǎn)物5 和6。

圖式 2 L-脯氨酸衍生物誘導α-C 的烷基化反應合成L-草銨膦前體Scheme 2 L-Proline derivatives induced α-C alkylation reaction to synthesize precursor of L-glufosinate

在圖式2 所示的反應式中，非對映異構體5/6 的比例可達95/5，(S,S)-異構體(5)經(jīng)酸解能以中等總收率 (53%) 和理想的比旋光度[α]58925=+16.8 (c0.5 g/L, H2O) 得到L-草銨膦(1)并回收手性輔劑(S)-2-[N'-(N-芐基脯氨酰)氨基]二苯甲酮(3) (圖式4)。在圖式3 中，非對映異構體5/6 的比例為65/35，但將混合產(chǎn)物置于甲醇鈉的甲醇溶液中，(S,R)-異構體(6)逐漸異構化為(S,S)-異構體(5)，直到 (S,R)-異構體(6) 消失。該方法所得(S,S)-異構體(5)經(jīng)酸解同樣能夠以中等總收率和理想的比旋光度得到L-草銨膦(1)并回收手性輔劑3。

圖式 4 L-草銨膦前體酸解得到L-草銨膦Scheme 4 L-Glufosinate was obtained by acid hydrolysis of its precursors

該法制備L-草銨膦(1)操作較為簡單，反應條件較為溫和，手性輔劑(3)經(jīng)分離后可循環(huán)重復使用，但手性輔劑價格較高且反應需要使用（與手性輔劑）等物質(zhì)的量的重金屬鎳鹽，而鎳鹽若處理不當將對環(huán)境帶來不利影響。

2 以手性原料為手性源合成

2.1 以L-丙氨酸為手性源

楊尚東研究小組[9a]2017 年報道了鈀催化惰性C(sp3)-H 鍵烷基化高效合成手性γ-膦?；?α-氨基酸的方法，該反應以L-丙氨酸為手性源，經(jīng)與鄰苯二甲酸酐和8-氨基喹啉作用，得到N-鄰苯二甲酰保護的丙氨 (8-氨基喹啉) 酰胺關鍵中間體7，隨后化合物7 與甲基 (碘甲基) 膦酸乙酯在金屬鈀催化下偶聯(lián)，得到L-草銨膦前體8，化合物8 經(jīng)脫保護、酸解等反應，高效合成了L-草銨膦(1)(圖式5)。馬軍安小組[9b]2021 年對合成手性γ-膦?；?α-氨基酸的方法從不同方面進行了較為全面的總結(jié)，為此類化合物的對映選擇性合成提供了有益參考。

圖式 5 L-丙氨酸誘導合成L-草銨膦Scheme 5 L-Alanine induced synthesis of L-glufosinate

2.2 以L-谷氨酸為手性源

李超忠小組[10]近期報道了以L-谷氨酸(9)為手性源，通過二碳酸二叔丁酯保護手性氨基，后經(jīng)單甲酯化與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺在縮合劑和催化劑作用下進行縮合，使裸露羧基形成活化酯10，再與甲基亞膦酸二乙酯在光催化條件下進行脫羧膦?；磻肔-草銨膦前體11，然后通過酸性水解、氨化反應得到目標產(chǎn)物L-草銨膦銨鹽 (圖式6)。產(chǎn)物的比旋光度為[α]D27= +16.2 (c1.00 g/L, H2O)，與文獻值[11]對比證明產(chǎn)物純度較理想。由于該合成路線步驟較多，致使總收率 (30%) 偏低。此外，該工藝中的封管過程具有一定的安全隱患，且需要價格昂貴的光催化劑，工業(yè)化前景較差。

2.3 以L-蛋氨酸為手性源

圖式 6 以L-谷氨酸為手性原料合成L-草銨膦Scheme 6 L-Glutamic acid as chiral feedstock for synthesis of L-glufosinate

李旭坤等[12a]以L-蛋氨酸(12)為手性源，經(jīng)與α-氯代羧酸或其衍生物反應得到L-高絲氨酸內(nèi)酯鹽酸鹽(13)，隨后與氨基保護試劑氯甲酸酯反應得到氨基保護的L-高絲氨酸內(nèi)酯(14)，接著經(jīng)開環(huán)得到β-氯乙基-L-甘氨酸衍生物15，化合物15 與甲基亞膦酸二乙酯經(jīng)Arbuzov 反應，得到L-草銨膦衍生物16，水解后以69.2% 總收率和93.5% e.e.值得到L-草銨膦(1) (圖式7)。該工藝較邱國福[12b]小組合成步驟有所簡化，縮短了反應時間，提高了合成效率；另外，水相合成步驟有利于減輕環(huán)境負擔，是一條較為有前景的合成工藝，但原料L-蛋氨酸價格偏高，同時會有含硫廢物生成，增加了工藝成本。

圖式 7 以L-蛋氨酸為手性原料合成L-草銨膦Scheme 7 L-Methionine as chiral feedstock for synthesis of L-glufosinate

2.4 以L-高絲氨酸為手性源

董文凱等[13]2018 年報道了以L-高絲氨酸(17)為手性源，經(jīng)共沸脫水、氯代等步驟合成關鍵中間體L-3,6-雙(β-氯乙基)-2,5-二酮哌嗪(18)，隨后18 與甲基亞膦酸二酯經(jīng)Arbuzov 反應，得到L-草銨膦衍生物19，水解后以76.5%總收率和93.8%對映選擇性得到L-草銨膦(1) (圖式8)。該合成路線操作較為簡單易行，工藝三廢較少，在脫水、鹵代反應中分別使用酸性、親核性催化劑，工藝過程較簡單，提高了反應收率，工業(yè)化前景較好，但由于原料價格較高，不易控制生產(chǎn)成本。

近兩年，以L-高絲氨酸為手性源合成L-草銨膦的代表性工藝路線還有肖才根小組[14]、王龍小組[15]等的報道，采用相關工藝合成路線得到的L-草銨膦在總收率、對映選擇性及產(chǎn)品純度等方面均取得了一定的成功，具有一定的工業(yè)化應用價值，但由于原料價格較高，生產(chǎn)成本不易控制，在一定程度上限制了該工藝的發(fā)展。

2.5 以L-高絲氨酸內(nèi)酯為手性源

圖式 8 以L-高絲氨酸為手性原料合成L-草銨膦Scheme 8 L-Homoserine as chiral material for synthesis of L-glufosinate

1995 年，Hoffmann 報道[16]了以L-高絲氨酸內(nèi)酯(20) 為手性源，經(jīng)過開環(huán)氯代、酯化得到(S)-2-氨基-4-氯丁酸酯(21)，化合物21 與甲基亞磷酸二酯進行Arbuzov 反應得到γ-膦?；?α-氨基酸酯(22)，隨后經(jīng)水解、精制，以中等總收率(43%) 和較高的對映選擇性 (94.2% e.e.) 得到L-草銨膦鹽酸鹽 (圖式9)，保護基不同對總收率略有影響。該工藝操作簡便，但Arbuzov 反應原料21 的活性較低，需要在較高的溫度 (140 ℃) 下才能進行，同時由于高溫下氯代烷烴副產(chǎn)物進一步與甲基亞磷酸二酯發(fā)生副反應，使原料單耗增加。另外，高溫反應還會使部分原料或產(chǎn)品消旋，導致L型e.e.值出現(xiàn)一定程度下降。為克服Arbuzov 反應原料(21) 活性較低的影響，劉永江等[17]于2021 年報道了以L-高絲氨酸內(nèi)酯鹽酸鹽為手性源，經(jīng)開環(huán)、酯化得到化合物21，隨后由氯(乙氧基)(甲基)膦（該化合物在反應體系中先由甲基二氯化膦與甲基亞膦酸二乙酯反應生成）代替甲基亞磷酸二乙酯與化合物21 反應，溫度 (100 ℃) 明顯降低，且L-草銨膦的總收率 (71%) 和對映選擇性(98% e.e.) 均有提高 (圖式10)。該工藝路線前景較好，但由于原料價格較高，產(chǎn)品成本不易控制。

圖式 9 以L-高絲氨酸內(nèi)酯為手性原料合成L-草銨膦Scheme 9 L-Homoserine lactone as chiral feedstock for synthesis of L-glufosinate

近期，湯文杰等對含磷反應物進行了系統(tǒng)優(yōu)化，獲得了系列高活性含磷底物，如：甲基亞磷酰二胺[18]、甲基亞磷酰胺單酯[19]、氯 (甲基) 亞膦酰胺[20]等，與(S)-2-氨基-4-氯丁酸酯(21) 可在90 ℃左右完成反應，且均能以較高總收率和理想的對映選擇性獲得L-草銨膦。上述更高反應活性底物的開發(fā)，使得P－C 鍵的構建條件更為溫和，降低了反應溫度，可減少L-構型在高溫下的消旋，從而提高了L-草銨膦的純度。相應地，也省去了Arbuzov 反應過程中所產(chǎn)生副產(chǎn)品的分離、純化和收集等環(huán)節(jié)的投入，具有較好的工業(yè)化前景，但由于原料價格較高，不易控制產(chǎn)品成本，一定程度上限制了該工藝的發(fā)展。

2.6 以L-乙烯基甘氨酸為手性源

2020 年，程柯等[21a]報道了以L-3,6-雙乙烯基-2,5-二酮哌嗪(22)為起始物，在引發(fā)劑過氧化苯甲酸叔丁酯存在下與甲基次膦酸酯反應獲得L-草銨膦前體23，化合物23 直接水解即可以高達90%的收率、97% e.e.值得到L-草銨膦(1)。該反應起始物(22)為L-乙烯基甘氨酸(24)的二聚體，因其溶解度較差，反應體系溫度需要控制在90 ℃以上。為解決上述問題，2022 年李南等報道[21b]了以L-乙烯基甘氨酸或其衍生物24 在引發(fā)劑過氧化新戊酸叔丁酯存在下與甲基次膦酸酯于75 ℃條件下反應獲得中間體25，25 直接水解即可以高達93%的收率、98% e.e.值得到L-草銨膦(1) (圖式11)。上述兩種工業(yè)化生產(chǎn)L-草銨膦方法的收率和對映選擇性均非常理想，但由于24不是天然氨基酸，需要由價格較高的L-蛋氨酸或L-高絲氨酸合成得到，生產(chǎn)成本偏高。

圖式 11 以L-乙烯基甘氨酸為手性原料合成L-草銨膦Scheme 11 L-Vinylglycine as chiral feedstock for synthesis of L-glufosinate

3 不對稱催化合成

閆立單等[22]在2016 年報道了以4- (羥基- (甲基)氧膦基) -2-乙酰氧基丁腈(26)為起始原料，經(jīng)過氰基水解、α-羥基氧化、羰基亞氨化過程分別獲得化合物27～29，化合物29 通過L-型手性催化劑-三苯基膦-氯化銠不對稱催化加氫合成L-草銨膦(1)，該工藝路線較為簡單，以超過80%的收率和92%以上的對映選擇性得到L-草銨膦 (1) (圖式12)。與目前國外工業(yè)化生產(chǎn)工藝[23]相比，該工藝所得產(chǎn)品的收率及對映選擇性均有一定提高，但該工藝起始原料不易得，同時反應經(jīng)歷了金屬釕催化氧化、高壓手性銠催化加氫等步驟，一定程度上限制了該工藝的應用。

圖式 12 不對稱催化氫化法制備L-草銨膦Scheme 12 Synthesis of L-glufosinate via catalytic asymmetric hydrogenation

4 總結(jié)與展望

本文以總結(jié)L-草銨膦的化學合成方法為目標，通過對相關文獻的進行分析、歸納，就L-脯氨酸衍生物輔助誘導合成、以手性原料為手性源合成以及不對稱催化合成等合成方法，分類介紹了L-草銨膦的合成工藝及優(yōu)缺點，為今后化學方法合成L-草銨膦提供參考。

草銨膦作為全球第二大轉(zhuǎn)基因作物除草劑，具有殺草譜廣、低毒、活性高和環(huán)境相容性好等特點，其發(fā)揮活性作用的速度比百草枯慢而優(yōu)于草甘膦。在百草枯禁用和草甘膦抗性問題日益凸顯的背景下，草銨膦應用前景廣闊[24]。而L-草銨膦相較于傳統(tǒng)草銨膦，其活性倍增、用量減半，正契合了國家農(nóng)藥減量增效政策。目前，L-草銨膦的不對稱催化加氫合成工藝已在日本實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，但在中國由于其生產(chǎn)成本較高，尚缺乏市場競爭力。因此，開發(fā)反應條件溫和、收率高、對映選擇性好且成本低的L-草銨膦合成工藝仍是科技工作者今后努力的方向。