抗神經(jīng)束蛋白186抗體陽性的郎飛結(jié)區(qū)/結(jié)旁疾病的臨床特點(diǎn)(附1例報(bào)告)

董思語,孫美,陳聰,王靜,金慶文,程虹

郎飛結(jié)區(qū)/結(jié)旁疾病(NPP)是近年來提出的一個(gè)新的疾病概念,最初這類疾病被認(rèn)為是Guillain-Barré綜合征(GBS)或慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)的特殊亞型,與郎飛結(jié)區(qū)或結(jié)旁區(qū)抗體的產(chǎn)生有關(guān)[1-2]。隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步加深,部分學(xué)者[3-4]提出NPP在發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及治療等方面與GBS、CIDP差別很大,應(yīng)單獨(dú)分類。現(xiàn)對(duì)我科近期收治的1例以顱神經(jīng)損害為主要表現(xiàn)的抗神經(jīng)束蛋白186(NF186)抗體陽性的NPP患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié),并結(jié)合文獻(xiàn)做相關(guān)綜述。

1 臨床資料

患者,男性,70歲,因“言語不清伴吞咽困難1個(gè)月,緩解后再發(fā)5 d”于2021年8月2日收住我院。患者于2021年6月29日下午突發(fā)言語欠清,數(shù)分鐘后好轉(zhuǎn),6月30日上午又出現(xiàn)類似癥狀,自行緩解。當(dāng)日晚飯過程中患者再次出現(xiàn)言語及吞咽困難,進(jìn)行性加重,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,頭顱CT未見明顯異常,改善循環(huán)治療后無緩解。予糖皮質(zhì)激素治療(地塞米松10 mg/d靜脈滴注,后逐漸減量)1周后癥狀明顯緩解,出院后自行停用糖皮質(zhì)激素。7月29日患者再次出現(xiàn)言語、吞咽、咀嚼、抬頭動(dòng)作費(fèi)力,逐漸加重至發(fā)聲困難、完全無法吞咽、痰滯咽喉部、咀嚼動(dòng)作需用手幫扶。數(shù)日內(nèi)體重減輕5 kg,為進(jìn)一步治療來我院就診。既往史:2018年始出現(xiàn)雙側(cè)眼瞼下垂,逐漸加重,并影響日常生活,無晨輕暮重現(xiàn)象,多次眼科檢查無異常,病因未明,未予特殊治療;既往有高血壓史,平素血壓控制可。其他既往史、個(gè)人史、家族史無特殊。入院查體:生命體征平穩(wěn),心、肺、腹查體(-)。?？撇轶w:神志清楚,高級(jí)智能檢查正常。雙側(cè)眼瞼下垂(遮蓋瞳孔上緣至4～8點(diǎn)水平),雙眼球運(yùn)動(dòng)充分,無眼震,雙側(cè)瞳孔等大等圓,雙側(cè)角膜反射消失,雙側(cè)咀嚼肌力弱,面部感覺正常,雙側(cè)額紋、鼻唇溝變淺,鼓腮漏氣,言語不清,可單音節(jié)發(fā)音,雙側(cè)咽反射消失,懸雍垂左偏,伸舌左偏。抬頭、聳肩肌力Ⅲ級(jí)。余顱神經(jīng)(-)。四肢肌力、肌張力正常。四肢腱反射正常,雙側(cè)病理征(-)。共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、肢體感覺正常。腦膜刺激征(-)。輔助檢查:血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、糖化血紅蛋白、輸血前八項(xiàng)、類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素O、免疫五項(xiàng)、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺激素及相關(guān)抗體檢查均未見明顯異常。血清神經(jīng)元抗原譜抗體IgG檢測(cè)均(-)。人血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 335 ng/mL(正常值<200 ng/mL),C反應(yīng)蛋白25.7 mg/L(正常值<0.2 mg/L),總膽紅素37.4 μmol/L(正常值5.1～19.0 μmol/L),直接膽紅素13.3 μmol/L(正常值0～6.8 μmol/L),間接膽紅素24.1 μmol/L(正常值0～20 μmol/L),低密度脂蛋白膽固醇2.58 mmol/L(正常值2.6～4.1 mmol/L)。白蛋白37.1 g/L,IgG 10.5 g/L。腰椎穿刺檢查(8月2日):CSF壓力120 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa),糖3.44 mmol/L,蛋白0.27 g/L,氯化物122.5 mmol/L,白蛋白174 mg/L,IgG 23.5 mg/L。CSF/血清IgG比值(QIgG)2.24×10-3,CSF/血清白蛋白比值(QAlb)4.69×10-3,IgG指數(shù)0.48。CSF病原微生物、膜式病變細(xì)胞均陰性。外送血清及CSF郎飛結(jié)抗體檢查(CBA法):血清抗NF186 IgG抗體陽性(1∶10)(圖1A),CSF抗NF186 IgG抗體陽性(1∶1)(圖1B),血清和CSF中抗神經(jīng)束蛋白155(NF155)IgG4抗體、抗接觸蛋白1 (CNTN1)IgG4抗體、CNTN2 IgG抗體、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白1(Caspr1)IgG抗體檢測(cè)均陰性。ECG、頸部動(dòng)脈超聲、頭顱MRI+MRA(圖2)檢查未見明顯異常。新斯的明試驗(yàn)陰性。EMG檢查:四肢感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定正常,F波正常,重復(fù)神經(jīng)電刺激檢查正常,頭面部EMG檢查因疫情防控暫無法開展。診斷:抗NF186抗體陽性NPP。8月3日起予甲潑尼龍500 mg/d沖擊治療,每3 d遞減。糖皮質(zhì)激素治療10 d后患者癥狀無明顯緩解,8月13日起行血漿交換治療(總交換量2000 mL,包括4%人血白蛋白+林格氏液500 mL+病毒滅活血漿900 mL+新鮮冰凍血漿600 mL),血漿交換3次后患者癥狀明顯好轉(zhuǎn),言語、吞咽、咀嚼、鼓腮等顱神經(jīng)異常(包括雙眼瞼下垂癥狀)明顯恢復(fù),接近正常水平。

圖1 血清及CSF抗NF186抗體檢測(cè)結(jié)果A:血清NF186陽性(1∶10);B:CSF NF186陽性(1∶1)(圖中細(xì)胞為NF186 IgG轉(zhuǎn)染細(xì)胞,熒光標(biāo)記物為異硫氰酸熒光素) 圖2 頭顱MRI+MRA檢查 頭顱MRI+MRA檢查未見明顯異常。

2 討 論

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,國(guó)內(nèi)外學(xué)者開始重視郎飛結(jié)區(qū)/結(jié)旁區(qū)域在周圍和中樞神經(jīng)病理性損害中的影響,抗郎飛結(jié)抗體導(dǎo)致的NPP正逐漸成為自身免疫性神經(jīng)疾病的研究熱點(diǎn)。作為郎飛結(jié)區(qū)的重要粘附蛋白,NF186引起廣泛的重視,但極少有NF186陽性病例的報(bào)道。CDIP和GBS相關(guān)薈萃分析[5]顯示,抗NF186抗體陽性患者占總病例數(shù)的0～2.03%。而Notturno等[6]研究顯示,60%的多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(MMN)和1%的CIDP患者血清中都存在抗NF186和神經(jīng)膠質(zhì)蛋白抗體,這一結(jié)果較其他研究差異較大,可能與該研究使用的是大鼠NF186蛋白片段,而其他研究[7]選用的是人類全長(zhǎng)蛋白有關(guān)。

郎飛結(jié)是有髓神經(jīng)纖維的重要結(jié)構(gòu),可分為結(jié)區(qū)、結(jié)旁區(qū)、近結(jié)旁區(qū)和結(jié)間區(qū),其內(nèi)的分子結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜,根據(jù)功能不同,可分為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白、細(xì)胞骨架/結(jié)構(gòu)蛋白、離子通道及相關(guān)蛋白、粘附分子等[8]。NF155、NF186、CNTN1、CNTN2及Caspr1是目前發(fā)現(xiàn)常見的結(jié)區(qū)及結(jié)旁區(qū)抗原,既往多見于GBS、CIDP、多發(fā)性硬化、MMN等以周圍神經(jīng)病為主的個(gè)案報(bào)道中。NF186是位于郎飛結(jié)區(qū)的細(xì)胞粘附蛋白,與電壓門控Na+通道共同錨定在郎飛結(jié)或軸突起始處。作為一種跨膜蛋白,NF186有6個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域,4個(gè)Ⅲ型纖維連接蛋白結(jié)構(gòu)域和1個(gè)粘蛋白結(jié)構(gòu)域[9]。在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中,NF186與施萬細(xì)胞微絨毛上的可溶性神經(jīng)膠質(zhì)蛋白和粘附分子相互作用;在CNS中,NF186與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白相互作用,是促進(jìn)Na+通道聚集、保證神經(jīng)信號(hào)高效傳導(dǎo)的重要物質(zhì)[10]。動(dòng)物研究[11]發(fā)現(xiàn),神經(jīng)膠質(zhì)蛋白而非神經(jīng)束蛋白介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可損害郎飛結(jié)的結(jié)構(gòu)及Na+通道聚集,從而誘導(dǎo)周圍神經(jīng)病變。還有研究[12]表明,抗神經(jīng)束蛋白與抗體結(jié)合后可能會(huì)破壞神經(jīng)傳導(dǎo)的功能,使神經(jīng)病變的持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)、病變程度加重,但僅抗體存在時(shí)可能并不會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)損害,只有巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞共同參與后才會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)病理性改變。隨后Devaux等[13]報(bào)道自身抗體對(duì)郎飛結(jié)區(qū)NF186的攻擊會(huì)使軸突上電壓門控Na+通道減少,導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯降低。Koike等[14]通過對(duì)抗NF155和CNTN1抗體陽性的CIDP患者腓腸肌活檢發(fā)現(xiàn),無巨噬細(xì)胞參與的結(jié)旁區(qū)隔膜樣連接髓鞘脫失,提示抗體攻擊郎飛結(jié)區(qū)/結(jié)旁區(qū)導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)破壞也是脫髓鞘性神經(jīng)病的發(fā)病機(jī)制之一。抗NF186抗體陽性NPP患者發(fā)病年齡晚,亞急性起病,這類患者往往病情進(jìn)展較快,也更易出現(xiàn)呼吸衰竭及顱神經(jīng)受累癥狀,而無震顫、病理性疼痛等其他結(jié)旁抗體病的特異性表現(xiàn)。NPP患者可同時(shí)合并其他免疫缺陷性病變[15],部分患者除肢體周圍神經(jīng)受損外,還可合并出現(xiàn)面神經(jīng)、眼球運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損或球麻痹[15]。如本例患者僅出現(xiàn)顱神經(jīng)受累,無脊神經(jīng)和自主神經(jīng)異常為國(guó)內(nèi)外首例。值得注意的是,本例患者病程中多次出現(xiàn)發(fā)作性癥狀,患者無糖尿病、高脂血癥等血管危險(xiǎn)因素,頭顱影像、EEG無異常,這種癥狀考慮為結(jié)區(qū)抗體病伴發(fā)的發(fā)作性神經(jīng)缺損癥狀,而不是腦血管病或癲癇等其他疾病所致。Xie等[16]報(bào)告的16例抗NF186抗體陽性中樞和/或周圍神經(jīng)病患者中有2例分別出現(xiàn)了發(fā)作性眩暈和視覺缺損癥狀,但具體機(jī)制尚不明確,這種發(fā)作性癥狀是否是抗NF186抗體陽性NPP患者的特異性表現(xiàn)仍待進(jìn)一步研究。

與CIDP/GBS類似,既往報(bào)告的抗NF186抗體陽性病例多出現(xiàn)周圍神經(jīng)脫髓鞘和/或軸索損害為主的神經(jīng)傳導(dǎo)異常,電生理檢查是診斷的重要工具。而本例患者四肢EMG檢查正常,這與本患者為單純顱神經(jīng)受累,未進(jìn)行面肌、吞咽肌群等顱神經(jīng)相關(guān)的檢測(cè)有關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)16例血清抗NF186抗體陽性患者的病例研究[16]顯示,這類患者的臨床表現(xiàn)并不典型,7例表現(xiàn)為CNS受累(4例出現(xiàn)頭暈,3例出現(xiàn)視力損害),9例表現(xiàn)為周圍神經(jīng)損傷(7例出現(xiàn)肢體無力麻木,4例出現(xiàn)神經(jīng)性疼痛),12例出現(xiàn)CSF蛋白升高。CSF蛋白-細(xì)胞分離是CIDP的特征性表現(xiàn)之一[17],部分患者的神經(jīng)根炎性反應(yīng)較輕,或CSF檢查時(shí)間過早(發(fā)病1周內(nèi)檢查),可出現(xiàn)陰性結(jié)果。而本例患者行CSF檢查時(shí)距發(fā)病時(shí)間較久,臨床癥狀也較重,但CSF蛋白水平正常。有研究[18-19]曾報(bào)道過2例復(fù)發(fā)性GBS患者,均未見CSF蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象,具體機(jī)制不明,這一陰性結(jié)果是否和“緩解-復(fù)發(fā)”的病程相關(guān)有待進(jìn)一步探索。

免疫治療是NPP的重要治療手段,具體包括糖皮質(zhì)激素沖擊治療、靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)、血漿交換和抗CD20單克隆抗體等,抗NF186抗體陽性NPP的發(fā)病率極低,無太多的治療經(jīng)驗(yàn)和證據(jù)可循。既往報(bào)道[15]顯示上述治療手段對(duì)本病均有一定效果。對(duì)IVIG或糖皮質(zhì)激素療效不佳的患者來說,血漿交換的臨床獲益可能更大[20]。NF155抗體中IgG4型抗體較少結(jié)合免疫球蛋白的Fc受體,且不能有效激活補(bǔ)體,因此IVIG或糖皮質(zhì)激素療效較差,血漿交換清除抗原抗體復(fù)合物可取得滿意效果。作為NF155的同型異構(gòu)體,抗NF186抗體陽性的部分患者可能具有類似特點(diǎn)。如本例患者所示,患者發(fā)病初始對(duì)糖皮質(zhì)激素治療短暫有效,再次發(fā)作后糖皮質(zhì)激素療效不明顯,改為血漿交換后病情迅速恢復(fù)。目前部分研究[21]報(bào)道,使用美羅華(利妥昔單抗)治療結(jié)旁抗體病,短期內(nèi)取得較好療效。但需要用藥前給予全面的免疫狀態(tài)評(píng)估,遠(yuǎn)期療效仍在觀察中。

與CIDP/GBS不同,NPP伴有特異性郎飛結(jié)區(qū)/結(jié)旁區(qū)抗體,除周圍神經(jīng)受損外,還可出現(xiàn)震顫、共濟(jì)失調(diào)、病理性疼痛等相對(duì)特異性表現(xiàn),且NPP無明顯的炎癥或巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的脫髓鞘性病理改變,因此2021年歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)/外周神經(jīng)學(xué)會(huì)關(guān)于CIDP診治指南將NPP從非典型CIDP分類中劃分出來作為獨(dú)立的疾病[22]。其具有獨(dú)特的病理機(jī)制,臨床表現(xiàn)和治療方法也與傳統(tǒng)的CIDP大相徑庭,需要加強(qiáng)對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí)。就該例患者而言,本次住院過程中僅表現(xiàn)多組顱神經(jīng)受損,未出現(xiàn)典型的CSF蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象,糖皮質(zhì)激素治療效果不明顯,血漿交換療效顯著。

綜上所述,以抗NF186抗體陽性為代表的NPP是一類發(fā)病年齡較晚、病情進(jìn)展快、可累及顱神經(jīng)的自身免疫性郎飛結(jié)病。該病發(fā)病率極低,部分患者早期即可轉(zhuǎn)為重癥,治療方法相對(duì)特殊,常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療效果可能不佳,血漿交換治療有效。

作者貢獻(xiàn)說明董思語負(fù)責(zé)采集、分析病例資料,撰寫、修改文章;孫美收集影像資料,分析、解釋數(shù)據(jù);陳聰、王靜、金慶文修改文章;程虹提出選題,指導(dǎo)文章修改