炎癥標(biāo)志物對急性缺血性腦卒中患者發(fā)生卒中后肺炎的預(yù)測價值

劉海梅,符慧穎,白揚,劉穎,降建新

急性缺血性腦卒中(AIS)是指大腦血管突然阻塞導(dǎo)致腦部血流供應(yīng)障礙,引起局部腦組織缺血、缺氧性壞死,從而迅速出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征[1-2]。它是最常見的卒中類型[3-4],占全部腦卒中的60%～80%,具有較高的死亡率和致殘率,為家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)[5]。卒中患者常伴有多種并發(fā)癥,其中卒中后肺炎(SAP)是腦卒中后常見的并發(fā)癥,對腦卒中患者的預(yù)后和死亡率有很大的影響[6]。據(jù)統(tǒng)計,腦卒中發(fā)生后30 d內(nèi)的死亡約10%可歸因于肺炎[7]。因此,找到切實有效的指標(biāo)來早期識別和預(yù)防SAP發(fā)生至關(guān)重要。近年來,越來越多的臨床研究[8-9]證實,腦卒中誘發(fā)的免疫抑制綜合征(SIDS)是SAP的主要原因,這表明免疫炎癥在SAP的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。常規(guī)血液標(biāo)志物,如中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞等,是常見的全身性炎癥和感染標(biāo)志物。此外,有研究表示,相較于常規(guī)炎癥因子,全身炎癥反應(yīng)指數(shù)(SIRI)[10]、全身免疫炎癥指數(shù)(SII)[11]以及中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值(NLR)[12]等復(fù)合炎癥指標(biāo)對肺炎的發(fā)生具有更強的預(yù)測能力。然而,目前國內(nèi)還沒有炎癥指標(biāo)的預(yù)測模型來預(yù)測AIS后SAP的發(fā)生,因此本研究建立了一種列線圖模型,以期作為一種簡單的統(tǒng)計可視化工具來早期預(yù)測AIS后SAP的發(fā)生風(fēng)險。

1 對象與方法

1 對象與方法

1.1 對象 選取2022年1月至2022年12月泰州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的259例AIS患者,根據(jù)2015年SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]將患者分為SAP組178例及非SAP組81例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)首次發(fā)生AIS,符合中華醫(yī)學(xué)會制定的AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],且經(jīng)影像學(xué)檢查確診;(2)年齡≥18歲;(3)發(fā)病24 h內(nèi)入院。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重的心、肝、腎、肺功能不全;(2)合并惡性腫瘤或凝血功能障礙;(3)發(fā)病前2周內(nèi)有明確的感染、嚴(yán)重創(chuàng)傷或手術(shù)、預(yù)防性使用抗生素;(4)經(jīng)血管內(nèi)治療;(5)實驗室資料不全;(6)拒絕隨訪或隨訪失敗。本研究已獲泰州市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(KY2023-113-01)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料的收集 收集入組者一般臨床資料,包括年齡、性別、身高、體重、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史、梗死部位、既往病史(高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動)、實驗室檢查結(jié)果(白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板、白蛋白、尿酸、隨機(jī)血糖、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白)、入院NIHSS評分、入院時洼田飲水實驗分級、發(fā)病時間。計算體重指數(shù)(BMI)、NLR、SII和SIRI。BMI[14]=體重(kg)/身高2(m2),NLR[12]=中性粒細(xì)胞計數(shù)(×109/L)/淋巴細(xì)胞計數(shù)(×109/L),SII[11]=中性粒細(xì)胞計數(shù)(×109/L)×血小板計數(shù)(×109/L)/淋巴細(xì)胞計數(shù)(×109/L),SIRI[10]=中性粒細(xì)胞計數(shù)(×109/L)×單核細(xì)胞計數(shù)(×109/L)/淋巴細(xì)胞計數(shù)(×109/L)。洼田飲水實驗Ⅰ級為洼田飲水試驗陰性,不存在吞咽障礙;Ⅱ～Ⅴ級為洼田飲水試驗陽性,存在吞咽障礙。

2 結(jié) 果

2.1 SAP組及非SAP組一般臨床資料的比較 見表1。與非SAP組比較,SAP組吸煙、糖尿病、吞咽困難比率及白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、三酰甘油水平、入院時NIHSS評分、SIRI、SII、NLR顯著升高,高血壓比率顯著降低(均P<0.05)。

表1 SAP組及非SAP組一般臨床資料的比較[±s,例(%),M(Q25,Q75)]

表1 SAP組及非SAP組一般臨床資料的比較[±s,例(%),M(Q25,Q75)]

組別男性年齡(歲)BMI(kg/m2)基線收縮壓(mmHg)基線舒張壓(mmHg)發(fā)病時間(h)吸煙飲酒SAP組(n=81)52(64.2)71.00(61.00,81.00)23.51(21.48,25.71)150.00(134.00,167.00)83.00(76.00,95.00)6.00(3.00,8.00)43(53.1)14(17.3)非SAP組(n=178)107(60.1)70.00(58.00,77.25)24.78(22.86,26.57)148.00(133.25,161.00)87.50(79.00,94.00)5.00(2.50,8.00)49(27.5)35(19.7)P值0.5310.0850.0540.3680.5240.531<0.0010.650組別高血壓糖尿病冠心病心房顫動吞咽困難梗死部位(后循環(huán))白細(xì)胞計數(shù)(109/L)中性粒細(xì)胞計數(shù)(109/L)SAP組(n=81)18(22.2)38(46.9)8(9.9)19(23.5)42 (51.9)15 (18.52)8.05(6.48,9.61)5.95(4.64,7.72)非SAP組(n=178)70(39.3)58(32.6)15(8.4)33(18.5)45 (25.3)36 (20.22)6.64(5.44,8.39)4.30(3.38,5.66)P值0.0070.0270.7040.360<0.0010.749<0.001<0.001組別淋巴細(xì)胞計數(shù)(109/L)單核細(xì)胞計數(shù)(109/L)血小板計數(shù)(109/L)白蛋白(g/L)尿酸(μmol/L)隨機(jī)血糖(mmol/L)膽固醇(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)SAP組(n=81)1.09(0.74,1.59)0.37(0.26,0.51)175.00(134.00,208.00)38.70(35.68,41.45)349.44±95.046.64(5.59,8.12)4.47(3.63,5.22)1.05(0.83,1.25)非SAP組(n=178)1.60(1.26,2.03)0.37(0.31,0.46)187.00(153.00,226.00)39.00(37.10,41.60)344.20±104.916.07(5.08,7.78)4.54(3.73,5.45)1.19(0.87,1.67)P值<0.0010.8080.1000.3340.7210.1560.6640.038組別高密度脂蛋白(mmol/L)低密度脂蛋白(mmol/L)糖化血紅蛋白(mmol/L)入院NIHSS評分(分)SIRINLRSIISAP組(n=81)1.11(0.94,1.30)2.88±0.806.15(5.90,6.68)6.00(3.00,11.00)1.83(1.07,3.00)4.91(3.35,9.17)940.28(529.55,1611.89)非SAP組(n=178)1.10(0.94,1.32)2.88±0.886.20(5.90,7.30)2.00(1.00,4.75)0.97(0.64,1.51)2.67(1.81,3.66)467.45(328.59,770.13)P值0.7620.9860.345<0.001<0.001<0.001<0.001

注：1 mmHg=0.133 kPa

2.2 SAP危險因素分析 將是否發(fā)生SAP作為因變量,進(jìn)行單因素Logistic回歸分析,將有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)一步納入多因素二分類Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),糖尿病(OR=2.505,95%CI:1.070～5.850,P=0.034)、吞咽困難(OR=3.492,95%CI:1.501～8.119,P=0.004)、入院NIHSS評分(OR=1.310,95%CI:1.188～1.446,P<0.001)、SIRI(OR=2.417,95%CI:1.327～4.401,P=0.008)、NLR(OR=1.434,95%CI:1.101～1.860,P=0.007)是AIS患者發(fā)生SAP的獨立危險因素。

2.3 SIRI及NLR的預(yù)測價值 見圖1。繪制ROC曲線分析SIRI及NLR對AIS患者SAP發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測價值,結(jié)果顯示,SIRI、NLR曲線下面積分別為0.732(95%CI:0.662～0.803,P<0.001)和0.792(95%CI:0.732～0.852,P<0.001),SIRI、NLR最佳截斷值分別為1.56×109/L、4.62×109/L時,敏感性分別為72%、67%,特異性分別為79%、87%。

圖1 SIRI、NLR繪制ROC曲線

2.4 預(yù)測AIS發(fā)生SAP風(fēng)險的列線圖 見圖2。使用前面提到的5個獨立危險因素建立預(yù)測AIS患者發(fā)生SAP風(fēng)險的列線圖,每個變量對應(yīng)列線圖相應(yīng)變量軸上的相應(yīng)點,以該點做變量軸的垂直線對應(yīng)至上方評分標(biāo)尺得到該變量得分,通過對各變量得分求和得到總分,根據(jù)總分對應(yīng)AIS患者發(fā)生SAP風(fēng)險的可能性。

圖2 預(yù)測AIS發(fā)生SAP風(fēng)險的列線圖

2.5 納入炎癥指標(biāo)的模型與傳統(tǒng)指標(biāo)模型對AIS患者發(fā)生SAP風(fēng)險預(yù)測能力的比較 納入糖尿病、吞咽困難、入院NIHSS評分構(gòu)建回歸模型,AUC為0.788(95%CI:0.725～0.852,P<0.001),加入SIRI及NLR構(gòu)建回歸模型,AUC為0.884(95%CI:0.838～0.930,P<0.001)。對兩個模型AUC進(jìn)行比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)(圖3)。繪制校準(zhǔn)曲線顯示納入炎癥指標(biāo)的列線圖模型與實際結(jié)果的觀測值具有良好的一致性(圖4)。同時繪制決策曲線顯示納入炎癥指標(biāo)模型的凈收益優(yōu)于不含炎癥因子的模型(圖5)。將傳統(tǒng)危險因素加入炎癥因子后,絕對NRI為0.175(95%CI:0.068～0.283,P=0.001),IDI為0.192(95%CI:0.130～0.255,P<0.001),表明納入SIRI及NLR構(gòu)建回歸模型在預(yù)測AIS患者發(fā)生SAP風(fēng)險方面有顯著改善(表2)。

圖3 納入炎癥指標(biāo)的模型與傳統(tǒng)指標(biāo)模型AUC的比較

圖4 列線圖校準(zhǔn)曲線

圖5 兩模型決策曲線比較

表2 列線圖模型對AIS患者發(fā)生SAP風(fēng)險預(yù)測能力的凈收益

3 討 論

SAP是腦卒中常見的并發(fā)癥,不僅會增加腦卒中患者的死亡率、延長住院時間,還影響神經(jīng)功能恢復(fù)[15-16]。因此,需要尋找有用的生物標(biāo)志物來預(yù)測SAP的發(fā)生風(fēng)險,從而在臨床工作中對高風(fēng)險人群進(jìn)行及時干預(yù)。

腦卒中會引起神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)失衡,從而誘導(dǎo)患者發(fā)生SIDS。SIDS發(fā)生后,會引起單核細(xì)胞失活、淋巴細(xì)胞減少、輔助性T淋巴細(xì)胞1/輔助性T淋巴細(xì)胞2移位、肺巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞的功能轉(zhuǎn)移或失活,從而使患者對SAP的易感性增加[8,17-18]?；谝陨蠙C(jī)制,Nam等[19]的研究發(fā)現(xiàn),較高的NLR是AIS患者發(fā)生SAP的獨立危險因素,NLR有助于及時識別高?；颊摺ｋS后兩種新型炎癥指標(biāo)SIRI及SII也逐漸被發(fā)掘,大量研究[20-22]表明其與多種腫瘤密切相關(guān)。一項薈萃分析[23]發(fā)現(xiàn),高SII與AIS患者不良結(jié)局、高死亡率及出血轉(zhuǎn)化的發(fā)病率顯著相關(guān)。Zhang等[24]發(fā)現(xiàn),AIS患者全因死亡率(住院時、30 d、90 d和1年)隨著SIRI的增加而增加,并且與其他炎癥生物標(biāo)志物(如NLR)相比,SIRI具有較高的診斷效能。然而,目前國內(nèi)還沒有關(guān)于炎癥指標(biāo)的預(yù)測模型來預(yù)測AIS后SAP的發(fā)生。本研究結(jié)合傳統(tǒng)的影響AIS后發(fā)生SAP的危險因素及基于血常規(guī)的炎癥指標(biāo)來分析其對AIS患者SAP發(fā)生風(fēng)險的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),入院時較高的SIRI、SII、NLR患者SAP發(fā)生風(fēng)險較高。進(jìn)一步調(diào)整混雜因素,將以上指標(biāo)納入多因素二分類Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),SIRI及NLR是導(dǎo)致AIS患者發(fā)生SAP的獨立危險因素。SIRI及NLR增高反映了強烈的單核細(xì)胞和(或)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),以及微弱或受抑制的淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗炎癥反應(yīng),而這些因素均加重了SIDS的病理過程,導(dǎo)致患者的SAP發(fā)生風(fēng)險增加。

除了SIDS是SAP的發(fā)生機(jī)制外,吞咽困難也是導(dǎo)致SAP發(fā)生的另一重要機(jī)制。既往多項研究[25-26]結(jié)果表明,吞咽困難是SAP發(fā)生的獨立危險因素,在卒中早期伴有吞咽困難的AIS患者發(fā)生SAP的風(fēng)險明顯增加。本研究證實了這一觀點,伴有吞咽困難的患者出現(xiàn)誤吸的風(fēng)險更高,其次患者營養(yǎng)與水分等攝入量會受到吞咽困難的影響,從而導(dǎo)致營養(yǎng)不良,進(jìn)一步引起免疫力及抵抗力下降,增加SAP發(fā)生[27]。另外本研究還發(fā)現(xiàn),NIHSS評分及糖尿病也是SAP發(fā)生的獨立危險因素,與既往報道[28]一致。NIHSS評分越高,往往患者病情更加嚴(yán)重,更易伴發(fā)意識障礙及肢體活動功能嚴(yán)重受損,這些因素均增加了SAP的發(fā)生率。而血液中較高的血糖水平會使體內(nèi)白細(xì)胞的吞噬功能降至正常水平以下,在細(xì)菌入侵時無法及時殺滅及清除,其次糖尿病會引發(fā)肺部微血管發(fā)生循環(huán)障礙,從而引起患者肺部免疫功能受損,導(dǎo)致SAP的發(fā)生風(fēng)險增加[29]。

繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn),SIRI、NLR曲線下面積分別為0.732、0.792,表明NLR及SIRI均有良好的預(yù)測能力,且NLR預(yù)測能力優(yōu)于SIRI。目前多數(shù)研究認(rèn)為,新型炎癥指標(biāo)SIRI對AIS患者不良預(yù)后[24]、發(fā)生SAP風(fēng)險[10]的預(yù)測能力優(yōu)于NLR。與NLR(中性粒細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù))相比,SIRI(中性粒細(xì)胞計數(shù)×單核細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù))綜合反映了單核細(xì)胞的變化。循環(huán)中性粒細(xì)胞計數(shù)在癥狀出現(xiàn)后數(shù)小時內(nèi)呈指數(shù)增長,并在一周內(nèi)保持升高[30]。早在AIS后24 h缺血半球的T細(xì)胞積累就顯著增加,在第3 d達(dá)到峰值,并持續(xù)1個月[31];而同側(cè)半球單核細(xì)胞計數(shù)在1 d后才開始顯著增加,在3～7 d后達(dá)到峰值,在14 d后恢復(fù)到基線水平[32]。而本研究納入病例均為24 h內(nèi)入院的患者,檢測血常規(guī)時單核細(xì)胞還未開始顯著增加,從而導(dǎo)致結(jié)合單核細(xì)胞計數(shù)的SIRI變化不顯著,這可能是導(dǎo)致本研究SIRI與NLR預(yù)測能力差異與先前報道不符的原因。

本研究還通過AUC、校準(zhǔn)曲線、決策曲線全方位的對納入SIRI及NLR的列線圖預(yù)測模型進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn),與傳統(tǒng)因素(吸煙、糖尿病、NIHSS評分)構(gòu)建的模型比較,綜合納入炎癥指標(biāo)的預(yù)測模型對AIS患者發(fā)生SAP的識別能力在區(qū)分度、校準(zhǔn)度及臨床實用性方面更高。盡管目前ROC曲線分析在診斷檢測中得到了廣泛的應(yīng)用,但在評估預(yù)測未來風(fēng)險的模型時,僅僅依靠ROC曲線下面積不足以用來評估新指標(biāo)的增加值[33]。為了更準(zhǔn)確地研究新指標(biāo)的價值,Pencina等[34]提出了兩種量化正確重分類程度的新指標(biāo)——NRI和IDI,以評估新的生物標(biāo)志物對現(xiàn)有模型的增量價值。在本研究中,在通過傳統(tǒng)因素建立的風(fēng)險因素模型中加入SIRI及NLR后,NRI和IDI顯示新模型對預(yù)測AIS患者SAP的發(fā)生風(fēng)險的有效性有顯著改善。

綜上所述,SIRI及NLR作為復(fù)合炎癥生物標(biāo)志物與AIS患者SAP的發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān),且結(jié)合SIRI及NLR的列線圖模型對AIS患者SAP發(fā)生風(fēng)險具有更佳的預(yù)測價值。但本研究不可避免存在一些局限性。首先,本研究為單中心回顧性研究,樣本量有限,導(dǎo)致結(jié)論的統(tǒng)計強度減弱,需要多中心、大樣本研究進(jìn)行驗證。其次,本研究只監(jiān)測患者入院時炎癥指標(biāo)結(jié)果,未進(jìn)一步對炎癥指標(biāo)在不同時間點進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測,未來需進(jìn)行多時間點檢測相關(guān)炎癥指標(biāo)進(jìn)一步分析其與SAP發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系。

作者貢獻(xiàn)說明劉海梅提出選題,設(shè)計、實施研究,分析、解釋數(shù)據(jù),撰寫文章;符慧穎統(tǒng)計分析數(shù)據(jù);白揚采集數(shù)據(jù);劉穎提供研究經(jīng)費、指導(dǎo)文章修改;降建新指導(dǎo)文章修改,提供研究經(jīng)費