澤瀉毒性的古今認(rèn)識和減毒策略的研究進(jìn)展

張淑敏，仇慧鑫，舒樂新，李遇伯

天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津 301617

澤瀉是澤瀉科植物東方澤瀉Alismaorientale(Sam.) Juzep.或澤瀉A.plantagoaquaticaLinn.的干燥塊莖，為多年生水生或沼生草本，主產(chǎn)于福建、四川和江西，其中建澤瀉為道地藥材，品質(zhì)最優(yōu)[1]。澤瀉味甘、淡，性寒，歸腎、膀胱經(jīng)，有利水滲濕、泄熱、化濁降脂的功效，可用于治療高脂血癥、糖尿病、細(xì)菌感染、水腫、少尿、腹瀉、頭暈和某些炎癥性疾病[2-3]。澤瀉藥理作用諸多，具有利尿、抗草酸鈣結(jié)石、抗腎炎和保肝等作用，并且在治療乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌疾病方面有很大潛力[4-7]。

澤瀉又名水澤、一枝花、天鵝蛋、車苦菜等，自古便可作藥食兩用，食用歷史久遠(yuǎn)且藥食種類多樣、功效獨(dú)特，是絕佳的食療保健品[8]。作為一種藥用植物，澤瀉被廣泛用于制劑和處方中，《中國藥典》2020 年版中共收載含有澤瀉的成方制劑95 種，全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十四五”規(guī)劃教材《方劑學(xué)》中共有451 首方劑，其中配伍澤瀉的方劑有27首，約占總方數(shù)量的6%。近年來，隨著臨床的廣泛應(yīng)用，有關(guān)澤瀉的研究逐漸增多，澤瀉的毒性也日益受到關(guān)注。本文通過查閱澤瀉毒性相關(guān)研究，總結(jié)歸納了澤瀉的毒性歷史沿革、現(xiàn)代毒性研究、毒性影響因素及減毒策略，便于臨床更加科學(xué)合理用藥。

1 毒性的歷史沿革

澤瀉作為我國的傳統(tǒng)中藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品。歷代醫(yī)家與藥家對于澤瀉的毒性認(rèn)識有不同的見解。有些古籍記載澤瀉無毒，如《開寶本草》載：“味甘、咸，寒，無毒”[9]?！端幮越狻份d：“澤瀉，味甘咸，性寒，無毒”[10]?！侗静萁?jīng)解》載：“氣寒，味甘，無毒”[11]。而有些本草典籍則記載了澤瀉的不良反應(yīng)和毒副作用。如魏晉時期《名醫(yī)別錄》云：“澤瀉葉及實(shí)，強(qiáng)陰氣，久服令人無子”[12]。說明澤瀉久服會產(chǎn)生不良反應(yīng)。在明代《本草蒙筌》中也提到：“澤瀉多服，可致目昏”[13]。揭示了過量服用澤瀉可產(chǎn)生不良反應(yīng)。明清時期醫(yī)藥典籍開始指出澤瀉的服用禁忌，如明代《藥鑒》有：“淋渴水腫，因腎虛所致者，皆不可用”[14]。明代《本草經(jīng)疏》中也提到：“病人無濕無飲而陰虛，及腎氣乏絕，陽衰精自流出，腎氣不固精滑，目痛，虛寒作泄等侯，法咸忌之”[15]。清代《本草分經(jīng)》中寫到“澤瀉，能損目”[16]。清代《本草新編》中記載：“惟腎氣乏絕，陽衰流精，腎氣不固，精滑目痛，不可單服澤瀉，以虛其虛，若入于群補(bǔ)腎藥中，又正無害也”[17]。表示有此癥狀者不可單服澤瀉，應(yīng)與其他藥物配伍使用。現(xiàn)代藥學(xué)典籍中明確了澤瀉的毒性，如《常用中藥與不良反應(yīng)》中記錄：長期服用會導(dǎo)致水電解質(zhì)紊亂，并且對肝腎造成損害[18]?！赌戏接卸局参锛捌渲卸镜奶幚怼分杏涗洠罕酒啡暧卸荆业叵赂^較毒，食用后中毒癥狀為“腹痛、腹瀉等消化道癥狀”[19]。據(jù)上述古代醫(yī)藥典籍記載澤瀉產(chǎn)生的不良反應(yīng)及毒性主要有令人無子、損目，主要表現(xiàn)為多服久服后產(chǎn)生的不孕及眼睛視物模糊的病證。澤瀉的禁忌人群主要為腎虛滑精、無濕熱者?，F(xiàn)代藥學(xué)典籍中表明澤瀉會對肝腎或胃腸道產(chǎn)生不良反應(yīng)，表現(xiàn)為水電解質(zhì)紊亂或嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)。綜上，歷代著作對澤瀉毒性的認(rèn)識有所不同，大多不良反應(yīng)和毒性是由于服藥劑量過大和用藥時間過長產(chǎn)生的，說明澤瀉用藥不當(dāng)會增加臨床應(yīng)用風(fēng)險。因此，在服用澤瀉時應(yīng)掌握好服用時間和劑量，謹(jǐn)遵用藥禁忌，合理用藥。

2 毒性現(xiàn)代研究

2.1 毒性物質(zhì)基礎(chǔ)

澤瀉含有多種化學(xué)成分，主要成分為三萜類，三萜類成分主要包括23-乙酰澤瀉醇B、23-乙酰澤瀉醇C、24-乙酰澤瀉醇A、澤瀉醇A 和澤瀉醇B 等[20]。其次是倍半萜類和二萜類，此外，澤瀉藥材中還含有膽堿、氨基酸、硬脂酸、黃酮、維生素、大量淀粉及一些金屬元素等成分[21]。其中，23-乙酰澤瀉醇B 為澤瀉中含量最高的成分，且24-乙酰澤瀉醇A 是23-乙酰澤瀉醇B 在24,25-環(huán)氧鍵開環(huán)后生成的[22]。

有關(guān)澤瀉毒性成分的研究最早是由張伯禮院士等[23]通過熒光素二乙酸鹽（fluorescein diacetate，F(xiàn)DA）熒光標(biāo)記和噻唑藍(lán)（methyl thiazolyl tetrazolium，MTT）比色法2 種方法篩查腎毒性組分，發(fā)現(xiàn)澤瀉醇C、16,23-環(huán)氧澤瀉醇B 和澤瀉醇O 可能是澤瀉引起腎毒性的成分。汪春飛等[24]通過研究澤瀉萜類組分對人腎小管上皮HK-2 細(xì)胞的毒性，發(fā)現(xiàn)不同劑量給藥組中細(xì)胞的簇集蛋白（clusterin，CLU）、腎損傷分子-1（kidney injury molecule-1，Kim-1）、三葉因子3 蛋白和mRNA 水平明顯升高，表明萜類是澤瀉的主要毒性物質(zhì)基礎(chǔ)。張宏達(dá)等[25]通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)24-乙酰澤瀉醇A 對大鼠腎小球系膜細(xì)胞增殖作用影響最大，表明24-乙酰澤瀉醇A 是澤瀉腎毒性的主要成分，且其毒性作用與含量成正相關(guān)。俞悅[26]基于大鼠尿液、血清代謝組學(xué)方法，對澤瀉水煎液致腎毒性的部位進(jìn)行篩選并鑒定，確定了致腎毒性作用的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，均為原萜烷型四環(huán)三萜類化合物，分別為澤瀉醇A、23-乙酰澤瀉醇A、24-乙酰澤瀉醇A、13,17-環(huán)氧澤瀉醇A、16-氧代澤瀉醇A、澤瀉醇C、23-乙酰澤瀉醇C、澤瀉醇L、澤瀉醇M 和澤瀉酮C23 乙酸酯。

2.2 毒性反應(yīng)與機(jī)制

澤瀉含有刺激性物質(zhì)，內(nèi)服可引起胃腸炎，貼于皮膚引起發(fā)泡，中毒表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹癰、腹瀉、血尿、嚴(yán)重時引起呼吸麻痹[27-28]。目前研究表明，澤瀉的主要毒性是腎毒性[29]。澤瀉的肝毒性在臨床上有報道，但仍存在爭議。

2.2.1 腎毒性 澤瀉屬于利水滲濕類中藥，性寒能瀉腎火，久服可造成腎虛體弱[18]。澤瀉腎毒性的臨床表現(xiàn)為水-電解質(zhì)失衡及血尿，甚至發(fā)生腎小管酸中毒，病理表現(xiàn)為腎間質(zhì)炎癥、細(xì)胞浸潤和腎小管損傷[30]。目前有關(guān)澤瀉的腎毒性研究主要集中在實(shí)驗(yàn)研究。

姜淋潔[31]通過澤瀉不同提取物對小鼠腎毒性的研究，觀察腎臟顯微結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)分散的淋巴細(xì)胞浸潤和腎小管上皮細(xì)胞死亡，表明澤瀉提取物對小鼠會產(chǎn)生腎毒性。祝建輝等[32]研究澤瀉水煎劑對大鼠的毒性作用，發(fā)現(xiàn)給予不同劑量和療程的澤瀉水煎液會使腎切除1/2 的大鼠殘腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤和小管損害。表明澤瀉腎損傷的機(jī)制可能是通過抑制腎臟Na+，K+-ATP 酶，干擾水鈉的重吸收和上皮細(xì)胞的能量代謝，使細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境失衡，從而引起上皮細(xì)胞損傷[33]。

汪春飛等[34]研究表明澤瀉醇提物長期大劑量服用會使雌性大鼠產(chǎn)生腎毒性，連續(xù)給藥6 個月大鼠腎臟間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤，腎小管上皮細(xì)胞水腫且形態(tài)發(fā)生變化，大鼠腎臟調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)和Kim-1、CLU、脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2（lipocalin 2，LCN2），骨橋蛋白、金屬蛋白酶組織抑制因子-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）蛋白及mRNA 水平均顯著升高，而銅藍(lán)蛋白和mRNA 水平則降低。表明腎毒性機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Kim-1、ceruloplasmin、CLU、LCN2、osteopontin 和TIMP-1 等蛋白的表達(dá)有關(guān)。汪春飛等[35]研究還發(fā)現(xiàn)23-乙酰澤瀉醇B 和24-乙酰澤瀉醇A 可顯著提高微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3II（microtubule-associated protein1 light chain 3II，LC3II）/LC3I 的值、自噬效應(yīng)蛋白-1（Beclin-1）表達(dá)及LC3和Beclin-1的mRNA 水平，誘導(dǎo)HK-2 細(xì)胞自噬， 抑制磷脂酰肌醇 3- 激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路。因此， 推測這種損傷可能是通過抑制PI3K/Akt/mTOR 信號通路激發(fā)HK-2 細(xì)胞的自噬。另外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在萜類化合物不同結(jié)構(gòu)優(yōu)化對HK-2 細(xì)胞中水通道蛋白-2 和Kim-1 表達(dá)的影響結(jié)果可以得出，腎毒性表現(xiàn)為Kim-1 蛋白表達(dá)顯著增強(qiáng)[36]。

有文獻(xiàn)報道長期大劑量ig 大鼠澤瀉水煎液60 d，實(shí)驗(yàn)組大鼠尿γ-谷氨轉(zhuǎn)移酶活性和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性升高且血尿素氮有升高的趨勢[37]。樂智勇等[38]通過澤瀉水提物對腎臟的慢性毒性研究，發(fā)現(xiàn)給藥10 周后的小鼠與正常組相比，血清尿素氮、肌酐、N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶的水平均有顯著升高。俞悅[26]研究中也發(fā)現(xiàn)大劑量ig 180 d，實(shí)驗(yàn)組大鼠肌酐/體重值和尿素氮值均顯著升高，腎組織出現(xiàn)明顯病理改變。由此推斷腎臟可能是澤瀉毒性作用的靶器官[39]。除此之外，俞悅等[40]研究澤瀉根對大鼠的腎毒性，發(fā)現(xiàn)馬尿酸、苯乙尿酸、肌酐以及膽酸等生物標(biāo)志物的水平發(fā)生變化，結(jié)果表明腎損傷的機(jī)制可能與磷脂質(zhì)代謝、氨基酸代謝、鞘氨醇代謝和腸道菌群代謝等一系列代謝途徑紊亂、肝腸功能異常和氧化應(yīng)激反應(yīng)等有關(guān)。鄧紅等[41]在中藥毒性機(jī)制與腸道菌群間關(guān)系的研究中也提到澤瀉導(dǎo)致的腎毒性可能與腸道菌群紊亂有關(guān)。腸道菌群可能是有毒中藥的一個潛在“靶點(diǎn)”，有毒中藥能夠通過改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)、組成、功能和代謝產(chǎn)物來發(fā)揮毒性作用[42]。目前，澤瀉腎毒性與腸道菌群的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

澤瀉腎毒性的有關(guān)報道，揭示了長期大劑量服用澤瀉會產(chǎn)生腎毒性，為后續(xù)的臨床用藥提供了指導(dǎo)。因此，在臨床應(yīng)用上應(yīng)注意控制療程和劑量。澤瀉致腎損傷的毒性機(jī)制可能與腎臟Na+-K+-ATP酶、調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)以及腸道菌群代謝等途徑有關(guān)。

2.2.2 肝毒性 有學(xué)者認(rèn)為澤瀉會產(chǎn)生肝毒性，大劑量服用會出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛，大便次數(shù)增多，肝功能異常[18,43-44]。臨床報道有一例59 歲患者在服用含澤瀉的復(fù)方制劑后出現(xiàn)肝臟生化紊亂的情況，對肝臟造成嚴(yán)重?fù)p害，推測可能是澤瀉的肝毒性所致[45]。

然而，肝毒性的動物實(shí)驗(yàn)研究表明澤瀉會使肝臟出現(xiàn)腫脹或變性等現(xiàn)象，但還不足以造成肝毒性[29]。Huang 等[46]研究澤瀉三萜類提取物的亞急性毒性，雌性和雄性SD 大鼠分別ig 0、360、720、1.440 g/kg 澤瀉三萜類提取物90 d 后，發(fā)現(xiàn)中等劑量雌性的相對肝臟質(zhì)量增加，雄性或其他劑量的肝臟質(zhì)量無增加，但不具備肝損傷或肝毒性伴有的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）活性升高現(xiàn)象，因此口服1.440 g/kg 劑量下的澤瀉三萜類提取物不會產(chǎn)生不良反應(yīng)和毒性。有學(xué)者在大鼠亞急性毒性試驗(yàn)[42]研究中發(fā)現(xiàn)大鼠攝入澤瀉浸膏粉1、2 g/kg 3 個月后健康狀況良好，體質(zhì)量增長、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性及血紅蛋白含量與對照組相比差異均無顯著性，但病理檢查發(fā)現(xiàn)肝臟有不同程度的混濁腫脹及玻璃樣變性，表明澤瀉會使肝臟出現(xiàn)一定程度的變性[47]。陳小青等[48]通過研究澤瀉提取物毒性究發(fā)現(xiàn)澤瀉所致死亡的動物肝臟有明顯充血和淤血癥狀，推測可能對肝臟有一定的毒性，但澤瀉提取物的半數(shù)致死量水平屬于無毒級。Lee 等[49]研究澤瀉水提取物對大鼠口服毒性，發(fā)現(xiàn)大鼠90 d 重復(fù)口服澤瀉根水提物對大鼠沒有明顯毒性作用，且觀察到的不良反應(yīng)水平為2.0 g/(kg·d)，表明澤瀉不會對肝臟及其他器官產(chǎn)生毒性作用。

目前，對于澤瀉是否會有肝毒性仍存在爭議。臨床上報道可能會產(chǎn)生肝毒性，但實(shí)驗(yàn)研究表明澤瀉在一定劑量內(nèi)對肝臟沒有明顯毒性作用，這可能和實(shí)驗(yàn)時間與實(shí)驗(yàn)劑量有關(guān)。綜上，澤瀉是否會對肝臟產(chǎn)生毒性仍需要大量的實(shí)驗(yàn)研究來驗(yàn)證。同時，澤瀉可能會造成肝損傷的機(jī)制尚不明確，還有待進(jìn)一步研究。

3 毒性的影響因素

3.1 產(chǎn)地

澤瀉在我國多個地區(qū)均有分布，不同地區(qū)的澤瀉成分含量存在差異，其中毒性物質(zhì)基礎(chǔ)24-乙酰澤瀉醇A、澤瀉醇C 等成分差異明顯，說明不同地區(qū)藥材含有的化學(xué)成分組成會不同，這些組成結(jié)構(gòu)的不同導(dǎo)致的腎毒性也存在差別[30]。趙曉梅[50]采用超高效液相色譜法測定不同產(chǎn)地澤瀉成分，發(fā)現(xiàn)其存在顯著差異，如廣澤瀉與建澤瀉、川澤瀉相比幾乎不含澤瀉醇B、23-乙酰澤瀉醇B、澤瀉醇C、23-乙酰澤瀉醇C；但在澤瀉醇A 和24-乙酰澤瀉醇A的含量上則比建澤瀉、川澤瀉高。川澤瀉中的澤瀉醇B、澤瀉醇C、23-乙酰澤瀉醇C、澤瀉烯醇和環(huán)氧澤瀉烯含量都顯著高于建澤瀉，其中，澤瀉醇B和澤瀉醇C 平均含量約為“建澤瀉”的6 倍以上。邰艷妮等[51]通過一測多評法對不同產(chǎn)地澤瀉藥材中7 個萜類成分的含量進(jìn)行了測定，發(fā)現(xiàn)澤瀉萜類成分有明顯的地域性差異。汪春飛[52]基于組分結(jié)構(gòu)理論，研究澤瀉萜類組分“效-毒-譜”關(guān)系，通過改變萜類組分中3 個主要成分的量比關(guān)系降低毒性，最終確定出24-乙酰澤瀉醇A、澤瀉醇B 和23-乙酰澤瀉醇B 最優(yōu)結(jié)構(gòu)比為5.38∶14.34∶11.31，與道地澤瀉組成結(jié)構(gòu)特征最接近。表明不同產(chǎn)地澤瀉含萜類組成結(jié)構(gòu)的差異會造成毒性的不同。

3.2 栽培與采收

澤瀉的毒性與化學(xué)組分量比關(guān)系存在一定的關(guān)聯(lián)[52]。栽培、生長以及采收時期均能影響澤瀉有效成分的含量變化，當(dāng)24-乙酰澤瀉醇A、澤瀉醇B 和23-乙酰澤瀉醇B 3 種成分某一含量發(fā)生變化時會引起澤瀉萜類組分量比關(guān)系的變化，從而可能影響毒性的變化。因此，推測不同栽培、采收及生長時期可能與澤瀉毒性大小相關(guān)。

不同栽培時期澤瀉的主要成分含量不同。石峰等[53]研究移栽期、排水期、采收期組合對澤瀉塊莖產(chǎn)量的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)澤瀉塊莖產(chǎn)量在6 750 kg/hm2及以上時，移栽期、排水期、采收期的組合最佳，其中23-乙酰澤瀉醇B 和24-乙酰澤瀉醇A 的含量會隨著移栽期和排水期的推遲而先增加后降低，并且會隨著采收期推遲不斷增加。劉紅昌等[54]以23-乙酰澤瀉醇B 和24-乙酰澤瀉醇A 為指標(biāo)成分研究不同育苗期、移栽期和采收期川澤瀉質(zhì)量變化，發(fā)現(xiàn)9 月10 日為澤瀉的最佳移栽期，移栽時間過晚會使?jié)蔀a生育期縮短，嚴(yán)重影響其質(zhì)量。

不同生長時期澤瀉的主要成分含量不同。Tai等[55]研究表明在澤瀉的生長初期，澤瀉醇B、澤瀉素B23 醋酸鹽、11 脫氧山梨醇B 和11 脫氧山梨醇B23 醋酸酯代謝物的含量較低。隨后，在90%萎蔫狀態(tài)下含量上升至最高，在萎蔫、芽再生階段時含量又下降。對于澤瀉醇A 和24-乙酰澤瀉醇A，50%枯萎期含量最高，之后含量下降。對于澤瀉醇C 和23-乙酰澤瀉醇C，變化趨勢幾乎與澤瀉醇B 相反，即90%枯萎狀態(tài)的含量達(dá)到最低水平。結(jié)果表明，90%枯萎期的采樣時間的總化合物含量最高。

不同采收時期同樣會影響澤瀉的主要成分含量。劉紅昌等[56]以23-乙酰澤瀉醇B和24-乙酰澤瀉醇A 為指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)采收時間以12 月下旬為主，采收期過早或者過晚都會對澤瀉的質(zhì)量產(chǎn)生影響。劉德文等[57]通過比較不同地區(qū)澤瀉采收情況也發(fā)現(xiàn)澤瀉的最佳采收時期為12 月下旬，此時澤瀉中的各成分含量達(dá)到最大值。

3.3 受試對象

不同的實(shí)驗(yàn)對象可能也會對實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生不同的影響。有研究發(fā)現(xiàn)澤瀉水煎劑對正常大鼠無明顯毒性作用，但對腎切除1/2 的大鼠有明顯的腎毒性作用。這可能是由于腎切除大鼠代謝能力降低導(dǎo)致代謝物蓄積超過正常承受范圍從而產(chǎn)生的腎毒性[32]。除不同動物模型外，不同性別可能會出現(xiàn)不同實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象。在澤瀉提取物急性毒性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有部分動物死亡且以雌性動物死亡為主，提示澤瀉提取物可能存在一定的毒性，并且可能對雌性動物更為敏感[48]。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)澤瀉水提物[0.720 和1.440 g/(kg·d)]會使雌性大鼠ALT、AST和總膽紅素水平顯著降低，然而，對于給予相同劑量處理的雄性大鼠血清ALT、AST、堿性磷酸酯酶（alkaline phosphatase，ALP）或總膽紅素卻沒有顯著變化[46]。這些指標(biāo)的變化雖不能判定澤瀉水提物會致肝毒性，但仍體現(xiàn)出性別差異可能會影響藥物代謝。因此，在實(shí)驗(yàn)研究中，一般選擇不同性別的動物各半作為實(shí)驗(yàn)對象，避免因性別差異而造成實(shí)驗(yàn)誤差。

4 減毒策略

4.1 炮制減毒

歷代典籍記載，澤瀉主要的炮制方法有鹽炙、炒制和酒炙等[58]。常用的炮制方法為鹽炙，炮制后其毒性降低[59]。對于澤瀉炮制引起的成分變化，目前研究較多。澤瀉鹽炙后化學(xué)成分變化最明顯，23-乙酰澤瀉醇B 會轉(zhuǎn)化生成澤瀉醇A 類化合物，使24-乙酰澤瀉醇A 含量增加，且24-乙酰澤瀉醇A 的含量在一定條件下與加熱溫度和時間呈正相關(guān)，但隨著加熱時間延長，40 min 后，濃度會迅速下降[60-63]。除鹽炙法外，麩炒、酒炙也可以使24-乙酰澤瀉醇A 的含量增加[64]。不同的炮制方法都會一定程度上影響化學(xué)成分的變化，其中毒性物質(zhì)基礎(chǔ)24-乙酰澤瀉醇A 的含量在鹽炙溫度過高時會降低，說明了炮制對澤瀉毒性可能會產(chǎn)生影響。除傳統(tǒng)炮制工藝外，許枬等[65]發(fā)明了一種新型炮制工藝，9 度食醋∶陳皮煎汁為10 kg∶（1～1.5）L∶1 L 的量混合，將混合物進(jìn)行悶潤2 h 后，加入含有與澤瀉生品飲片質(zhì)量比為5∶1～3∶1 麥麩的炒藥鍋中，在150～160 ℃的溫度下，炒制10～15 min，取出，篩去麥麩，即得炮制品。這種方法可以顯著降低24-乙酰澤瀉醇A 的含量，明確了炮制可以減毒。

利用代謝組學(xué)的方法來研究澤瀉炮制后代謝物的變化，發(fā)現(xiàn)大鼠腎臟損害程度制品較生品輕，且尿液中的馬尿酸、A-酮戊二酸、檸檬酸、異檸檬酸和烏頭酸等代謝物有不同程度的下降；肌酸酐、丙酮、乙酸、肌酸、煙酸和5-羥基吲哚-3-乙酸等代謝物在尿液中的含量顯著升高[66]。表明了炮制可以使?jié)蔀a毒性降低。

4.2 配伍減毒

配伍是影響毒性產(chǎn)生的重要因素，也是降低藥物毒性的重要方法之一。研究表明，澤瀉配伍其他藥物后化學(xué)成分有顯著變化。李小艷等[67]研究發(fā)現(xiàn)澤瀉-吳茱萸共同煎煮相比單煎23-乙酰澤瀉醇B 發(fā)生明顯變化。其他學(xué)者也有同樣發(fā)現(xiàn)，袁曉旭等[68]研究熟地黃-澤瀉-郁金合煎液成分變化，發(fā)現(xiàn)澤瀉配伍郁金和熟地黃的23-乙酰澤瀉醇B 煎出量大于單味澤瀉。23-乙酰澤瀉醇A 是由23-乙酰澤瀉醇B 衍生而來[69]。因此，23-乙酰澤瀉醇A 的含量可能會隨23-乙酰澤瀉醇B 的含量變化而變化，從而可以推測配伍可能在一定程度上影響毒性的大小。此外，澤瀉配伍其他藥物后腎毒性發(fā)生率會降低。利用大數(shù)據(jù)技術(shù)統(tǒng)計臨床真實(shí)用藥情況可知，澤瀉的腎毒性發(fā)生率分別為1.51%，而澤瀉在與細(xì)辛、補(bǔ)骨脂和威靈仙配伍的情況下，腎毒性發(fā)生率為1.32%，且腎毒性發(fā)生率與患者年齡呈正相關(guān)[70-71]。

4.3 控制服藥劑量與用藥周期

《中國藥典》2020 年版規(guī)定澤瀉用量為6～10 g，楊澤等[72]總結(jié)了澤瀉服用劑量：湯劑中臨床用量為4～90 g，常用劑量為15～30 g，散劑中臨床用量為2.8～6.2 g，丸劑用量為1.8～10.4 g，常用劑量為6.2～10.4 g。現(xiàn)代毒性實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，高劑量組易產(chǎn)生毒性，表明減毒的方法之一是嚴(yán)格控制藥物服用劑量。

澤瀉具有利尿作用，其利尿作用與劑量密切相關(guān)。Feng 等[73]研究澤瀉乙醇和水提取物對大鼠的利尿作用，證明澤瀉乙醇提取物對腎功能具有雙重作用，低劑量促進(jìn)利尿活性，高劑量抑制利尿活性，說明澤瀉的不同劑量會產(chǎn)生不同的作用。另外，Chen 等[74]研究澤瀉不同部位對大鼠的利尿作用，結(jié)果也表明澤瀉對大鼠利尿作用具有雙重作用。因此，服藥劑量應(yīng)在臨床應(yīng)用中給予更多關(guān)注。張建英等[75]研究表明過量服用澤瀉會使腎功能評價指標(biāo)（血清肌酐、尿素氮）升高，造成腎損傷。并且澤瀉中含許多鉀鹽，大量攝入會影響鉀及酸的排泄而使腎功能嚴(yán)重?fù)p害，因此，在服用澤瀉時，首先要嚴(yán)格控制劑量，其次還應(yīng)注意慢性腎功能不全者慎用。

《儒門事親》中載“凡藥有毒也，非止大毒小毒謂之毒，甘草、苦參不可不謂之毒，久服必有偏勝”[76]。說明藥物服用時間長易產(chǎn)生毒性，應(yīng)控制用藥周期。并且在動物實(shí)驗(yàn)中也多表現(xiàn)為長時間服用澤瀉才會產(chǎn)生腎毒性。因此，控制用藥周期是非常重要的減毒策略。

5 結(jié)語

澤瀉在我國已有上千年的歷史，藥用價值高，藥材資源豐富。在臨床應(yīng)用中，澤瀉的毒性逐漸成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。澤瀉的古籍中便有澤瀉不良反應(yīng)的記載，如“造成不孕、損目”，但這些不良反應(yīng)在現(xiàn)代毒理學(xué)中并未得到具體的證實(shí)。其中澤瀉“致目昏”被多次提到，雖然現(xiàn)代毒理學(xué)中并未發(fā)現(xiàn)有關(guān)澤瀉對眼睛產(chǎn)生不良反應(yīng)的研究，但在中醫(yī)理論中認(rèn)為“肝開竅于目”，肝臟與眼睛密切相關(guān)，肝的病變可能會通過眼睛表現(xiàn)出來。現(xiàn)代研究中有學(xué)者認(rèn)為澤瀉會對肝臟產(chǎn)生損害，由此推測，澤瀉致目昏的原因可能同肝毒性相關(guān)。對此，未來可進(jìn)行深入研究?，F(xiàn)代毒理學(xué)研究表明澤瀉的腎毒性是澤瀉主要的毒性反應(yīng)。毒性成分可能主要包括24-乙酰澤瀉醇A、澤瀉醇C、16，23-環(huán)氧澤瀉醇B 和澤瀉醇O。目前，對于澤瀉毒性研究主要集中在實(shí)驗(yàn)研究，臨床研究較少，因此，澤瀉的毒性物質(zhì)基礎(chǔ)，毒性反應(yīng)和毒性機(jī)制還需要更多的研究來闡明。

從澤瀉毒性的古今認(rèn)識中可以發(fā)現(xiàn)其毒性產(chǎn)生的原因與多服、久服等因素密切相關(guān)。對于澤瀉產(chǎn)生毒性的其他因素也有待進(jìn)一步考證，如澤瀉的產(chǎn)地、栽培和采收等因素與毒性的量-毒關(guān)系需要更加深入、全面、系統(tǒng)的研究。澤瀉應(yīng)用于澤瀉湯、六味地黃丸和五苓散等制劑中，未見產(chǎn)生毒性作用，表明配伍減毒是非常有效的減毒策略，因此，有必要在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下深入挖掘澤瀉配伍減毒方面的機(jī)制，為更加科學(xué)合理用藥奠定基礎(chǔ)。此外，還可以開發(fā)新劑型或從炮制減毒的角度出發(fā)研究量效關(guān)系，以便于降低澤瀉的毒性，提高用藥安全。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突