自主神經(jīng)功能對卒中后抑郁患者運動功能的影響

張明蘭， 張玲玲， 王麗莎， 劉莉， 高潤， 饒江， 劉婉， 夏子安， 張傳文， 程欣欣

1.南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院，a.物理診斷科心電圖室；b.康復醫(yī)學科，江蘇南京市 210029

0 引言

卒中后抑郁(post-stroke depression, PSD)是指腦卒中發(fā)生后兩年內(nèi)出現(xiàn)的一種情緒障礙性疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣缺乏和精神運動遲滯[1-6]。研究表明，腦卒中導致的功能障礙與PSD 發(fā)病風險相關[7]。心率變異性(heart rate variability, HRV)主要反映自主神經(jīng)功能的活性，能對支配心臟的交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的平衡性和張力進行定量評估[8]。Boissoneault 等[9]發(fā)現(xiàn)PSD 患者HRV 下降。Korpelainen 等[10]發(fā)現(xiàn)急性期腦卒中患者HRV各指標明顯降低，自主神經(jīng)晝夜節(jié)律改變。

有研究采用靜息態(tài)磁共振成像(resting state functional MRI, rs-fMRI)研究PSD 患者腦功能改變，但對PSD 與運動功能之間關系的研究較少[11]。腦局部一致性(regional homogeneity, ReHo)是rs-fMRI 的測量指標之一，用于衡量神經(jīng)同步性，間接反映局部自發(fā)神經(jīng)元活動。本研究采用ReHo 分析PSD 患者腦區(qū)神經(jīng)元活動的異常表現(xiàn)，探討自主神經(jīng)功能對運動功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2020年1月至12月，南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院康復醫(yī)學科和神經(jīng)內(nèi)科住院或門診的首發(fā)腦梗死患者60 例，其中無抑郁患者30 例，作為對照組；并發(fā)抑郁的患者30例，作為PSD組。

診斷標準：腦梗死的診斷標準參考中國各類腦血管疾病診斷標準要點2019[12]，腦梗死后是否并發(fā)抑郁的診斷標準參考中國精神障礙分類與診斷標準(CCMD-3)[13]。

納入標準：①經(jīng)頭顱CT 或MRI 掃描確診為腦卒中；②首次發(fā)病，病程＜ 6 個月，生命體征平穩(wěn)；③漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)評分7～24 分；④無精神疾病史；⑤單側肢體偏癱患者，無言語、認知、吞咽等功能障礙；⑥檢測前未接受β-受體阻滯劑、西地蘭等已知能影響自主神經(jīng)功能活性的藥物治療。

排除標準：①短暫性腦缺血發(fā)作、腔隙性腦梗死，卒中后無運動功能障礙；②多次或多發(fā)腦梗死；③伴有Pusher 綜合征或偏側忽視癥；④認知功能障礙，有交流障礙；⑤既往有影響自主神經(jīng)活性的疾病，如冠心病、心肌梗死、心力衰竭等，有嚴重心律失常的心電圖表現(xiàn)；⑥失語、意識不清、嚴重視力障礙、嚴重聽理解障礙。

剔除與脫落標準：①病情加重；②不配合檢查。

兩組性別、年齡、病程、受損半球無顯著性差異(P＞ 0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between two groups

本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院倫理委員會審批通過(No.2017-KY038)，并在中國臨床試驗注冊中心注冊(No.ChiCTR2300075408)。所有患者均簽署知情同意書，且同意參與研究。

1.2 方法

選取2 名調查員統(tǒng)一培訓并考核合格后，在同一時間進行評定，取平均值作為評定結果。

1.2.1 功能評定

Fugl-Meyer 評定量表(Fugl-Meyer Assessment,FMA)：上肢33 項，下肢17 項，總分100 分。評分越高，運動功能越好。

改 良Barthel 指 數(shù)(modified Barthel Index, MBI)：共10 項，總分100 分。評分越高，日常生活活動能力越好。

HAMD：采用17 項版本，總分52 分。＜ 7 分，無抑郁癥狀；7～24分，有抑郁癥狀。

1.2.2 HRV檢測

采用BodyChecker 自主神經(jīng)功能系統(tǒng)平衡檢查儀〔吉泰永盛(北京)科技發(fā)展有限公司〕記錄3 導聯(lián)HRV，記錄時間為5 min，獲取連續(xù)正常的R-R 間期，分析HRV各頻段的參數(shù)。

時閾指標：①24 h 正常R-R 間期標準差(standard deviation of normal-to-normal R-R intervals, SDNN)：反映自主神經(jīng)整體活性；②24 h 相鄰R-R 間期差值的均方根值(the root mean square of successive differences between normal heartbeats over 24 hours, RMSSD)，反映副交感神經(jīng)活動；③24 h 相鄰正常R-R 間期差值＞50 ms 的心跳個數(shù)所占心搏數(shù)的百分比(the percentage of differences between adjacent normal R-R intervals over 24 hours that are greater than 50 ms, PNN50)，反映副交感神經(jīng)活動。

頻域指標：①極低頻功率(very low frequency,VLF)：頻率0.003～0.04 Hz，反映交感神經(jīng)活動；②低頻功率(low frequency, LF)：頻率0.04～0.15 Hz，反映交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)影響的混合效應；③高頻功率(high-frequency, HF)：頻率0.15～0.4 Hz，反映副交感神經(jīng)活動；④低頻功率與高頻功率的比值(low-frequency/high-frequency ratio, LF/HF)，反映交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)之間的平衡；⑤總功率(total power, TP)：＜ 0.4 Hz，為所有NN區(qū)間的方差，反映自主神經(jīng)的整體活性。

1.3 rs-fMRI

采用隨機數(shù)字表法，兩組各選取10 例接受rs-fMRI 檢查。采用SIEMENS 3.0 T Trio 磁共振掃描儀(MAGNETOM TRIO, SIEMENS, Erlangen, 德 國)，標準頭顱8通道線圈。患者平躺在檢查床上，頭部固定，戴上眼罩、耳塞減輕掃描機器噪音及光學干擾，閉眼，保持放松，避免主動頭動，休息5 min 后開始掃描。常規(guī)頭顱平掃后，行靜息態(tài)BOLD-fMRI 數(shù)據(jù)采集，單次激發(fā)梯度回波(gradient-recalled echo-planar imaging, GRE-EPI)序列，TR 2000 ms，TE 30 ms，層厚4 mm，層間距0 mm，層數(shù)30 層，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，共采集251 個時相，采集時間約500 s。所有病例掃描均由同一名經(jīng)驗豐富的影像科醫(yī)生完成。

使用MRIcro 軟件，對受試者參數(shù)圖像進行左、右翻轉，使病灶均位于右側大腦。采用MatLab2013b平臺下的DPARSF (http://www.rest.restfmri.net)對rsfMRI 數(shù)據(jù)進行預處理：去除10 個時間點，時間層、頭動校正，空間標準化處理，去線性漂移，0.01～0.08 Hz濾波。ReHo通過選定體素和其相鄰的26體素在時間序列上的相似性來評估局部信號同步性，計算肯德爾和諧系數(shù)(Kendall's coefficient of concordance, KCC)，用每一個體素的KCC 值除以全腦平均KCC 值，得到標準化ReHo 圖。對標準化ReHo 圖進行高斯核平滑，半峰全寬6 mm。采用加拿大蒙特利爾神經(jīng)科學研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)的自動解剖模板(Anatomical Automatic Labeling,AAL)分區(qū)法對存在顯著性差異的腦區(qū)進行報告。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0 進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態(tài)分布，以(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；HRV 各指標、抑郁程度、FMA 和MBI 量表之間相關性采用Spearman相關性分析。顯著性水平a= 0.05。

采用REST軟件對ReHo進行統(tǒng)計學分析，組間比較采用獨立樣本t檢驗，使用GRF 校正法對結果進行校正，voxelP＜ 0.005，clusterP＜ 0.05(雙尾)，認為腦區(qū)存在顯著性差異。

2 結果

2.1 功能評定

PSD 組HRV 時域指標SDNN、RMSSD、PNN50低于對照組(P＜ 0.05)；頻域指標TP、VLF、LF、HF、LF/HF低于對照組(P＜ 0.05)。PSD 組FMA、MBI評分顯著低于對照組(P＜ 0.001)；PSD 組HAMD 評分顯著高于對照組(P＜ 0.001)。見表2和表3。

表2 兩組HRV各指標比較Table 2 Comparison of parameters of HRV between two groups

表3 兩組HAMD、FMA和MBI評分比較Table 3 Comparison of scores of HAMD, FMA and MBI between two groups

2.2 相關性分析

PSD 組FMA 與SDNN、RMSSD、PNN50、TP、VLF 和LF 呈正相關(r＞ 0.394,P＜ 0.05)，與HAMD 呈負相關(r= -0.952,P＜ 0.001)。見表4。

表4 PSD組FMA評分與HRV各指標和HAMD的相關性Table 4 Correlation of FMA score to HRV parameters and HAMD in PSD group

PSD 組MBI 與SDNN、RMSSD、PNN50、TP、VLF 和LF 呈正相關(r＞ 0.409,P＜ 0.05)，與HAMD 呈負相關(r= -0.919,P＜ 0.001)。見表5。

表5 PSD組MBI評分與HRV各指標和HAMD的相關性Table 5 Correlation of MBI score to HRV parameters and HAMD in PSD group

PSD 組HAMD 與SDNN、RMSSD、PNN50、TP、VLF呈負相關(|r| ＞ 0.769,P＜ 0.001)。見表6。未發(fā)現(xiàn)對照組HRV 各參數(shù)、HAMD、FMA、MBI評分之間的相關性。

表6 PSD組HAMD評分與HRV各指標的相關性Table 6 Correlation of HAMD score to HRV parameters in PSD group

2.3 ReHo

ReHo值見表7和表8。

表7 PSD組ReHo增加的腦區(qū)Table 7 Brain regions with increased ReHo in PSD group

表8 PSD組ReHo減少的腦區(qū)Table 8 Brain regions with decreased ReHo in PSD group

與對照組相比，PSD 組的右側直回(142 體素，t=6.575)、左側內(nèi)側和旁扣帶腦回(204 體素，t= 4.925)的ReHo 增 加(GRF 校 正，P-Voxel＜ 0.005，P-Cluster＜0.05)。見圖1。

圖1 PSD組ReHo增加的腦區(qū)Figure 1 Brain regions with increased ReHo in PSD group

PSD 組的右側小腦(191 體素,t= -6.487)、左側顳中回(140 體素，t= -5.516)以及左側中央前回(119 體素，t= -4.764)的ReHo 減少(GRF 校正，P-Voxel＜0.005，P-Cluster＜ 0.05)。見圖2。

圖2 PSD組ReHo減少的腦區(qū)Figure 2 Brain regions with reduced ReHo in PSD group

3 討論

近30%的腦卒中患者可能出現(xiàn)PSD[2]。首次腦梗死3 個月后，PSD 的發(fā)生率約為41.1%[3]。PSD 多發(fā)病于腦卒中后6個月內(nèi)。腦卒中后12個月，約20%幸存者可能發(fā)展為抑郁癥[14-15]。在少數(shù)情況下，抑郁可能在卒中后持續(xù)3年以上[4-5]，甚至達到5年[6]。

運動功能障礙是導致腦卒中患者產(chǎn)生情緒障礙的重要原因之一。腦卒中患者存在不同程度的肌力、平衡功能及步行能力減退，導致日常生活活動能力受限，疊加疾病導致的自我形象紊亂和自我評價降低，進一步加重應激反應[16-17]。PSD 患者容易出現(xiàn)消極的認知傾向，可能導致運動功能恢復不佳[18]。本研究中，PSD 患者FMA、MBI 低于對照組，HAMD 高于對照組，提示PSD 患者運動功能和日常生活活動能力與抑郁程度有關，與既往研究一致[19]。

相關性分析顯示，HRV 各指標與FMA、MBI 評分存在相關性。其中，SDNN 是評價患者自主神經(jīng)功能和受損程度的指標；RMSSD、PNN50 是評估迷走神經(jīng)功能的指標，當迷走神經(jīng)張力降低時，其值降低；TP 反應自主神經(jīng)的總體活性，VLF 受副交感神經(jīng)的調制，LF 代表交感神經(jīng)活性，與壓力感受器有關，下降預示著病情較重[20]。PSD 患者SDNN、RMSSD、PNN50 降低，提示交感神經(jīng)張力過高和迷走神經(jīng)張力降低；TP、VLF、HF、LF 的降低提示交感神經(jīng)的張力升高，表明PSD 患者運動功能及日常生活能力缺損的程度與自主神經(jīng)功能調節(jié)相關。

抑郁增加了交感神經(jīng)張力，可能影響腦血管的舒縮反應、腦血流的自動調節(jié)和側枝循環(huán)的建立，阻礙腦功能重組，導致運動功能恢復受限。由于自主神經(jīng)的中樞位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)各級水平內(nèi)，下丘腦、背側丘腦、皮質、島葉、邊緣系統(tǒng)、腦干等均在自主神經(jīng)功能的調節(jié)中起重要作用[21]。自主神經(jīng)功能紊亂導致腦區(qū)的失代償可能與運動功能障礙及日常生活活動能力缺損有關[22]。本研究未發(fā)現(xiàn)對照組中HRV各指標與FMA 和MBI 評分的相關性，可能與自主神經(jīng)各級中樞的調節(jié)和代償有關，與既往研究一致[23]。HAMD 與SDNN、RMSSD、PNN50、TP、VLF呈負相關，提示腦卒中后自主神經(jīng)系統(tǒng)調節(jié)紊亂、交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)的均衡性被破壞，抑制了神經(jīng)元修復與代償，導致PSD[24-25]。腦卒中和抑郁之間存在雙向關聯(lián)，腦卒中易導致抑郁，而抑郁的發(fā)生加重腦卒中的癥狀進而引發(fā)更嚴重的腦內(nèi)神經(jīng)遞質等神經(jīng)內(nèi)分泌變化并加重神經(jīng)功能缺損程度[26]。

ReHo 是rs-fMRI 的主要指標之一，能直接反應局部腦區(qū)神經(jīng)元活動的時間同一性。ReHo 升高是局部腦區(qū)神經(jīng)元活動在時間上趨于一致的體現(xiàn)，反之則提示局部神經(jīng)元活動時間上趨于無序[27]。本研究中，PSD 組左側內(nèi)側和旁扣帶腦回、右側直回的ReHo 增加。雖然有許多大腦區(qū)域參與自主神經(jīng)的調控，但扣帶回和杏仁核是最重要的，既往研究強調了扣帶回和HRV 之間的相關關系[28]?？蹘Щ貐⑴c情感反應的復雜環(huán)路系統(tǒng)的啟動和調節(jié)，被認為與精神活動密切相關；左側扣帶回ReHo增加可能為機體的自適應過程，心理和生理狀態(tài)調整時重新定向注意力和改變警惕狀態(tài)，可能是抑郁情緒的產(chǎn)生機制[29]。右側直回是前額葉皮質的一個子區(qū)域。前額葉是情感網(wǎng)絡的關鍵腦區(qū)，研究顯示前額葉皮質存在HRV 依賴的連接[30]。ReHo 增加，提示其對PSD 的情緒障礙有一定影響，可能是導致過度消極情緒等抑郁癥狀的病理基礎[31]。Accolla等[32]研究顯示，腦直回深部刺激可治療難治性抑郁癥，進一步支持本研究結果。

本研究中，PSD 組右側小腦、左側顳中回以及左側中央前回ReHo 減少。小腦作為錐體外運動系統(tǒng)的主要中樞，通過丘腦調節(jié)運動皮質，形成運動輸出[33]；其ReHo 信號降低，表明在遠離病灶的同側小腦的運動學習和協(xié)調能力下降，而小腦對邊緣-皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦神經(jīng)環(huán)路的影響可能在PSD 中發(fā)揮重要作用。交感/副交感神經(jīng)傳入后，與丘腦腹內(nèi)側直接連接，再將信息傳遞到更高層次的皮質區(qū)域[34]，抑制運動腦區(qū)的激活。中央前回是控制軀體運動的高級中樞[35-37]，也是腦梗死后腦功能重組及代償?shù)年P鍵區(qū)域，在肢體運動障礙的恢復中起著重要的作用；ReHo 降低提示抑郁抑制了運動腦區(qū)，對側運動相關腦區(qū)代償較差。顳葉對情緒、記憶、思維等高級神經(jīng)活動有顯著影響，與情緒調節(jié)、語言形成、感知及輸入等功能有關[38]。PSD 組左側顳中回ReHo 減少，表明PSD 患者出現(xiàn)消極的認知偏向，情緒的調節(jié)障礙及自主神經(jīng)的紊亂，導致語言網(wǎng)絡整合語言信息、語言理解等功能下降，影響運動功能恢復。

綜上所述，本研究通過觀測HRV 各指標在PSD中的改變，發(fā)現(xiàn)PSD 患者自主神經(jīng)功能調節(jié)與運動功能恢復相關，HRV對評估PSD后運動功能的恢復有一定價值。從ReHo 角度研究PSD 患者腦靜息態(tài)功能的活動發(fā)現(xiàn)，自主神經(jīng)對PSD 的影響不僅僅局限于同側相關腦區(qū)，同時也影響病灶以遠及對側的認知、情緒及運動相關腦區(qū)。

本研究僅選取病程6 個月以內(nèi)的PSD 患者，樣本量較小，未進行隨訪，今后將擴大樣本量，并進行隨訪。

4 結論

PSD 患者自主神經(jīng)對情緒、認知和運動腦區(qū)的調節(jié)可能影響PSD后運動功能的恢復。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。