醫(yī)用鎂合金性能及其合金化改善途徑研究進展

石塵塵,苑克真,高冬芳,喬陽*

（1.濟南大學 機械工程學院，濟南 250022；2.山東大學第二醫(yī)院 基礎醫(yī)學研究所，濟南 250033）

醫(yī)用金屬材料，是指可以經過臨床手術植入生物體與生物體的本體相結合的一種金屬材料[1]，是一種極具發(fā)展前景的醫(yī)用植入材料。優(yōu)異的生物可降解金屬材料應滿足以下幾點：首先，應具備優(yōu)異的生物相容性；其次，應具有良好的腐蝕降解性能和適宜的降解速率。愈合后，不需要二次手術取出[2]；最后，需要具有一定的生物活性，能夠促進成骨細胞的增殖分化，從而加速愈合[3]。截止到目前，可以用來對生物體內病癥進行醫(yī)治的醫(yī)用材料主要包括傳統醫(yī)用金屬材料(不銹鋼、鐵基合金等)、生物有機非金屬材料(如有機高分子材料)、無機非金屬材料(如生物陶瓷、碳素材料)及其他復合材料等[4]。與傳統醫(yī)用金屬材料相比，新型醫(yī)用金屬材料在生物相容性、可降解性等方面上具有很強的優(yōu)勢[5-6]。

醫(yī)用鎂合金是一種新型醫(yī)用金屬材料[7-8]，具有較好的生物相容性、力學性能和可降解性能。并且相較于鈦合金、不銹鋼、鉭合金等傳統醫(yī)用金屬材料，醫(yī)用鎂合金能有效緩解“應力遮擋”效應，并且可避免二次手術取出給患者帶來的生理及心理損傷[9]；與鋅合金及多孔結構材料相比，醫(yī)用鎂合金可塑性更好，表面改性更加簡單。據相關研究報道，Mg2+有利于骨骼的恢復生長，不僅可以促進血管的生成，還可以調節(jié)骨骼的免疫反應[10-11]。除此之外，鎂合金還具有密度低、質量輕、比強度高等優(yōu)點，而且彈性模量和抗壓屈服強度與人骨相近。因此，近年來在生物醫(yī)療植入領域有著廣闊的應用前景[12-13]。

近年來，鎂合金作為可降解生物材料被廣泛應用于骨修復、血管支架等臨床領域。2013年，德國公司研發(fā)的治療輕度拇外翻畸形的Mg-Y-REZr鎂合金，因其具有良好的生物相容性和骨傳導性，獲得歐盟CW認證，正式應用于骨修復等臨床[14]。2017年，由中國科學院金屬研究所研發(fā)的醫(yī)用Mg-Zn-Ca合金成功應用于骨修復領域。2018年，美國斯坦福大學醫(yī)學院研究團隊利用醫(yī)用鎂合金成功制造出一種可植入式心臟支架，植入后在體內可提供支撐和修復受損心臟血管的作用。關于鎂合金的研究不斷深入，未來醫(yī)用鎂合金將會應用到更多的臨床領域。

然而，與一些惰性生物醫(yī)用材料相比，鎂及其合金在人體內耐腐蝕性能較差，降解率高。并且降解過程中會產生更多的氫氣，導致力學性能降低，在愈合期前失效[10,15-16]，因此需要進一步改進。基于以上討論，本文綜述了醫(yī)用鎂合金具有的綜合性能，包括其相較于其他材料所具有的良好的力學性能、腐蝕降解性能和生物相容性等。并通過分析不同元素對醫(yī)用鎂合金微觀組織結構(包括晶格畸變、晶粒細化等)的改善效果，進一步總結了元素對合金性能的影響，為今后醫(yī)用鎂合金的研究發(fā)展提供了參考方向。

1 醫(yī)用鎂合金綜合性能

1.1 力學性能

醫(yī)用植入器械在力學性能方面應該與人骨相近，能夠代替人骨完成正常的生理活動，并且應具有和人骨相當的強度、韌性及適當的彈性和硬度[11]。除此之外，可植入材料在人體內工作時應該給人帶來與人骨相似的體驗，這要求醫(yī)用植入器械擁有明顯的抗疲勞、抗蠕變性能及足夠的耐磨性和自潤滑性[17]。

醫(yī)用鎂合金作為醫(yī)用植入物具有良好的力學性能，其密度為1.7～1.9 g/cm3，與人體密質骨密度(1.75 g/cm3)相近，是鋁合金的2/3和不銹鋼的1/4。并且，鎂合金還具有高導熱、高阻尼[18]及無磁性(對Computed tomography或Magnetic resonance imaging檢查干擾小，可以對植入區(qū)域進行核磁共振成像造影)等優(yōu)異性能。

此外，醫(yī)用鎂合金的斷裂韌性比陶瓷材料更強，其彈性模量與人骨的彈性模量(20 GPa)比較接近[19]，屈服強度更接近正常骨組織，能有效抵抗因彈性模量不匹配而產生的應力屏蔽[12]，在臨床上對骨折愈合、延長植入體的服役時間具有重要作用。醫(yī)用鎂合金與不同醫(yī)用植入材料的力學性能對比如表1所示。通過表中數據可以看出，鎂(Mg)與其他材料相比，在取代天然骨用作醫(yī)用金屬材料方面有著天然的優(yōu)勢。

表1 不同醫(yī)用植入材料的力學性能對比[20]Table 1 Comparison of mechanical properties of different medical implant materials[20]

1.2 腐蝕降解性能

醫(yī)用鎂合金發(fā)生的腐蝕類型可以分為電偶腐蝕、晶間腐蝕及點腐蝕等。在電解質溶液中，當具有不同電勢的兩種金屬彼此接觸時，就會發(fā)生電偶腐蝕。在電偶系列中，如果Mg與作為更高電位的其他金屬接觸時，則始終都是陽極[21-22]。因此，鎂合金會優(yōu)先被腐蝕。電偶腐蝕也可能是由于鎂基體中存在有害雜質或金屬間元素引起的。而晶間腐蝕發(fā)生在晶界處[22]，主要是由于二次相的沉淀。對于傳統的金屬合金，二次相比晶粒內部更活躍，從而導致晶間腐蝕[23]。Song等[24]經研究認為，這種類型的晶間腐蝕不會發(fā)生在鎂合金之中。由于沿晶界分布的晶間相比鎂合金基體更耐腐蝕，晶間次生相沒有被破壞。點腐蝕的產生是由于在制備醫(yī)用金屬材料時雜質含量不同，導致材料與體液之間發(fā)生的腐蝕。點腐蝕是局部腐蝕的一種形式，與腐蝕性環(huán)境中鈍化層的分解有關[21]。由于材料的電偶差異，鎂合金微觀組織中的雜質會進一步促進點腐蝕的發(fā)生[25]。此外，體液的氯化物環(huán)境和陽極溶解物質的鎂離子的結合也會進一步促進點蝕凹坑的形成[25]。點蝕對醫(yī)用鎂合金的影響非常顯著，一旦點蝕開始，鎂合金就會迅速被腐蝕，這會降低骨科植入物的承載能力。并且，點蝕還會增加局部應力，進而導致裂紋的生成[26]。

鎂合金的腐蝕主要受其自身成分和顯微組織的影響，在鎂合金內部的雜質元素是重要的影響因素。對于純鎂來說，其耐蝕性主要與有害雜質的含量有關[27]。任伊賓等[28]研究發(fā)現在鎂合金中Fe、Cu、Ni的最高含量分別可以達到1.7×10-4wt%、1×10-3wt%和5×10-6wt%，如果超過了這個界限，鎂合金的腐蝕速率將會明顯提高。除此之外，鎂合金由于所處的外部環(huán)境不同時，其所受到的腐蝕也不相同。首先，在體液中存在大量的離子，它們對鎂合金的腐蝕速率都有或多或少的影響，其中Cl-的濃度對鎂合金的腐蝕降解性能影響最大，通常隨著Cl-濃度的不斷增加鎂合金的腐蝕速率加快[29]；其次，在人體血液中還存在很多的有機物，如蛋白質、氨基酸、葡萄糖等也都會對鎂合金的耐腐蝕性能產生一定影響。Xin等[30]研究了不同的有機物對鎂合金耐腐蝕性能的影響，結果表明蛋白質可以附著在鎂合金的表面延緩腐蝕，氨基酸最初的吸附會抑制鎂合金的溶解，但隨著時間的延長反而會起到催化劑的作用，使鎂合金的腐蝕速率加快[31]，而鎂合金的腐蝕電位隨葡萄糖濃度的升高而下降，腐蝕速率也有顯著的降低[32]。

1.3 生物相容性

生物相容性是指人體的細胞組織與植入材料適應性和包容性的程度，它包括生物安全性等，具體表現在材料的無毒性、無致癌性、溫度適應性及在人體體液中的穩(wěn)定性[33]。由于其出色的可降解性和生物相容性，醫(yī)用鎂合金被預測為可降解血管支架和醫(yī)用骨植入物最有潛力的選擇之一[34]。對于植入血管的材料(如血管支架等)還應該具備良好的血液相容性，即不破壞紅細胞及血小板、不改變血紅蛋白、不會對血液中的電解質產生影響等性能[35]，鎂合金與其他醫(yī)用金屬材料相比擁有更加良好的生物相容性，能夠滿足人體對醫(yī)用金屬材料的要求。Pan等[36]對鎂合金的血液相容性進行了實驗觀測如圖1所示，從圖1(b)可以看出粘附在Mg表面的血小板數量為9 562個血小板/mm2，血小板聚集明顯，與其他樣品相比，圖1(c)體現了Mg表面的環(huán)鳥苷單磷酸(cGMP)濃度相對較低(30 nm/L)，說明鎂合金可以顯著改善血小板的附著能力和活性，具有較好的生物相容性。

圖1 ((a),(b)) 附著在不同表面上的血小板的SEM圖像和數量；(c) 不同樣品上血小板的環(huán)鳥苷單磷酸(cGMP)表達；((d),(e)) 不同樣品的溶血率和活化部分凝血活酶時間(APTT)[36]Fig.1 ((a),(b)) SEM images and number of platelets attached to different surfaces; (c) cGMP expression of platelets on different samples;((d),(e)) Haemolysis rate and APTT of different samples[36]

醫(yī)用鎂合金優(yōu)異的生物相容性除了能夠促進血細胞活性外，還具有良好的骨誘導性，能夠與骨組織緊密結合，促進骨再生和修復。Mg2+能夠誘導骨細胞的生殖分化[1]。當純鎂植入人體后，會在人體骨膜表面產生磷酸鹽類物質(如磷酸鎂)，同時鎂合金在人體中釋放出的Mg2+有利于骨細胞的生長，并刺激其增殖和分化，誘導周圍的成骨細胞大量增殖，促使受損骨骼能夠迅速愈合[37]。Zhang等[38]研究發(fā)現，將純鎂植入到實驗大鼠骨髓腔內后，促進了股骨周圍生成新骨，并且骨膜神經纖維能夠分泌出具有標志性的神經遞質及相關肽。在骨膜部位，感覺神經末端被Mg2+刺激后能夠分泌出大量的神經遞質(如神經元降鈣素基因相關多肽-α (CGRP)等)，增多的CGRP會誘導骨膜內成骨干細胞的分化，以便于新骨在骨膜部位快速形成。楊婷婷[39]將大鼠前體成骨細胞和鎂合金共同培養(yǎng)，研究表明，鎂合金中的Mg2+促進了成骨細胞分裂繁殖，具有較優(yōu)的細胞增殖特性。Mg2+可以通過多種途徑來促進成骨細胞的增殖和分化，Zhou等[37]進一步闡明了Mg2+促成骨增殖分化的機制，如圖2所示。此外，有研究表明，堿性磷酸酶(ALP)是成骨細胞功能的一項重要指標，能夠反映成骨細胞的成骨能力[40]。Liu等[40]研究發(fā)現將小鼠胚胎成骨細胞(MC3 T3-E1細胞)加入Mg-0.03Cu浸提液后，細胞中的ALP活性明顯增強，反映出合金中的Mg2+能夠促進成骨細胞的成骨能力。并且，王健等[41]的研究也發(fā)現6 mmol/L和10 mmol/L的Mg2+均能夠提高大鼠乳鼠顱骨成骨細胞中ALP的活性，促進細胞的成骨分化。

圖2 鎂離子通過促進增殖和分化來增強成骨示意圖：(a) Mg2+通過Mitogen-Activated Protein Kinase/Extracellular Signal-Regulated Kinase途徑(控制干細胞成骨分化的信號通路之一)促進干細胞分化為成骨細胞；(b) Mg2+通過改善成骨分化促進新骨形成；(c) Mg2+通過上調骨髓間充質干細胞中的愈合骨骼中的細胞外基質成分(COL10 A1)和血管內皮生長因子(VEGF)的表達來增強骨再生；(d) Mg2+激活Wingless/Integrated信號通路(在細胞間進行通信和調控的機制)以上調β-連環(huán)蛋白及其下游基因(LEF1、DKK1)的表達[37]Fig.2 Schematic diagram of magnesium ions enhancing osteogenesis by promoting proliferation and differentiation: (a) Mg2+ promotes differentiation of stem cells into osteoblasts via Mitogen-Activated Protein Kinase/Extracellular Signal-Regulated Kinase pathway (one of the signaling pathways controlling osteogenic differentiation of stem cells); (b) Mg2+ promotes new bone formation by improving osteogenic differentiation; (c) Mg2+ enhances bone regeneration by upregulating extracellular matrix components in healing bone (COL10 A1) and vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in bone marrow mesenchymal stem cells; (d) Mg2+ activates Wingless/Integrated signaling pathway (mechanisms for communication and regulation between cells) upregulates the expression of β-linked protein and its down-stream genes (LEF1,DKK1)[37]

此外，關于鎂合金作為醫(yī)用植入材料，必須考慮以下方面[19]。其一，生物相容性及生物安全性。合金化元素必須使用無毒性元素；其二，較好的力學性能。作為骨科植入材料，屈服強度值應大于200 MPa，伸長率不小于10%，在37℃的模擬體液(Simulated body fluid，SBF)中降解速率小于0.5 mm/year，以保證植入物的有效“壽命”為90～180天。相反，心血管支架則需要較高的延展性(大于20%)和適中的抗拉強度；其三，可控的生物降解。大多數鎂合金很容易受到局部腐蝕的影響；均勻和可控的降解對于準確預測植入物的“預期壽命”至關重要。這三方面是高性能醫(yī)用植入材料的關鍵。表2為臨床應用中醫(yī)用鎂合金作為血管支架、接骨板和骨螺釘等的形式植入人體的標準。

表2 醫(yī)用鎂合金器材植入標準Table 2 Criteria for implantation of medical magnesium alloy devices

2 不同元素對醫(yī)用鎂合金性能影響

合金化可以起到改善合金微觀結構[50]、細化合金晶粒[51]、優(yōu)化第二相[52]等作用。鈣(Ca)、鋅(Zn)、錳(Mn)、鍶(Sr)和稀土元素(RE) (如釔(Y)、釓(Gd))等都是常用的合金化元素，對于提高鎂合金的力學性能、生物相容性和耐腐蝕性能具有顯著影響。圖3解釋了近年來元素合金化處理工藝在鎂合金中的研究進展。然而，不同的元素對鎂合金的成分、相組織與微觀結構會產生不同的影響，從而致使鎂合金綜合性能呈現不同程度的增長或減弱。近年來，關于合金元素對鎂合金性能影響的研究不斷增加，根據不同元素對鎂合金性能的影響不同，本文主要對以下元素(Ca、Zn、Mn、Sr、RE等)進行了綜述。

圖3 合金元素強化鎂合金特性的研究進展[53]Fig.3 Magnesium alloys progression with strengthening their characteristics with alloying elements[53]

2.1 Ca元素

Ca是人體所必需的重要元素之一，人體每天所需攝取Ca的含量在1 000～1 200 mg左右[54]，是骨骼發(fā)育的基礎元素[55]。此外，Ca元素還可以刺激多種酶的產生和參與激素分泌，并維持體液的酸堿平衡，對心血管系統也有直接的影響。

在醫(yī)用鎂合金中添加適量的Ca元素能夠細化晶粒從而可以改善鎂合金的微觀組織，提高其力學性能。Ma等[56]研究了不同Ca含量對擠壓Mg-2Zn-0.5Mn合金的顯微組織和力學性能的影響。研究發(fā)現，Ca的添加可以細化擠壓態(tài)合金的晶粒，合金平均晶粒尺寸由未添加Ca之前的5.4 μm變?yōu)?.5 μm。同時，隨著Ca的添加，未再結晶區(qū)域變大，織構強度變強，合金整體織構強度增加。并且，由于Ca2Mg6Zn3相和晶粒細化的作用，合金的極限抗拉強度在Ca含量為0.4wt%時，達到327 MPa，其綜合力學性能達到最佳。此外，Ca元素的加入能夠降低合金中二次相體積分數的增加，減少較細相(可以提供更多的電偶位點)的產生，從而抑制合金的電偶腐蝕，表現出最佳的腐蝕降解性能。Zhang等[57]將Mg-2Zn-0.2MnxCa(0%、0.38%、0.76%、1.10%)浸泡于模擬體液中發(fā)現，隨著Ca含量的增加，腐蝕速率先下降后上升。當Ca的含量為0.38%時，合金晶粒細化，且第二相體積分數較小，表面氧化膜致密，耐蝕性較好。但是研究還發(fā)現，當Ca在0.76%和1.10%時，由于含量較多，導致了Mg-Ca的第二相體積分數的增加，形成了微電偶腐蝕，導致腐蝕速率增加，反而降低了腐蝕降解性能，并且添加Ca元素的含量較少時也會對合金的腐蝕性能產生不利影響。因此，應嚴格控制Ca的添加量，使其發(fā)揮最佳性能。

鈣(Ca)在生物相容性方面也表現出了良好的特性，不僅可以促進骨細胞的增殖分化，還能與骨組織結合誘導骨再生。Mohamed等[58]將Mg-0.8Ca醫(yī)用鎂合金浸泡在Hanks' 平衡鹽溶液(Hanks'balanced salt solution，HBSS)后發(fā)現，在合金表面形成了碳化羥基磷灰石(Ca10(PO4)3(CO3)3(OH)2)，其與人體骨骼中的“生物”磷灰石相似，能夠促進細胞黏附和骨細胞的生長。同時，還通過二苯基四氮唑溴鹽(MTT)活力測定來評估Mg-0.8Ca醫(yī)用鎂合金在體內的細胞活性和毒害性，將HEK293細胞在不同培養(yǎng)基上培養(yǎng)并通過吸光度值檢測細胞活力。通過對比實驗得出，Mg-Ca合金清液上的細胞活性更高，表明此合金可以促進細胞增殖分化，從而誘導骨骼的愈合，并且對細胞無毒害作用，表現出良好的生物活性和生物相容性。此外，Kim等[59]通過對Mg-35Zn-xCa (x=1～5)合金的研究也表明，Mg-35Zn-2Ca合金在力學性能、腐蝕降解性能和細胞響應方面表現出顯著有效的改善，并且Mg-35Zn-2Ca合金可以促進成骨細胞增殖，有助于骨缺損的骨整合。

總之，在合金中加入適量Ca元素不僅可以通過細化晶粒增加鎂合金的力學性能，還可以通過減小第二相體積分數、降低基體的電位差及增強氧化膜的致密性等方式，對腐蝕起到一定的阻礙作用，從而提高鎂合金的耐腐蝕性能[51]。并且，適量Ca元素的加入使鎂鈣合金具有良好的生物相容性，對細胞表現出無毒害作用，可作為臨床醫(yī)用植入材料使用。

2.2 Zn元素

Zn元素在人體中扮演著非常重要的角色，大部分都儲存在人體的器官和肌肉中，不僅參與核酸及蛋白質的合成，促進骨骼生長和營養(yǎng)物質代謝，還可以增強人體免疫功能，維護細胞膜結構的同時，具有抗菌消炎的能力[60]。

Mg-Zn合金在醫(yī)用合金材料中是極為常見的。在醫(yī)用鎂合金中加入一定量的Zn之后，能夠起到細化晶粒作用，從而促使合金強度和延伸率得到提高。申廣鑫等[61]研究了不同含量的Zn對Mg-4Y-1Ca鎂合金微觀組織和力學性能的影響，研究表明：隨著Zn(1%、3%、5%)的加入，組織得到細化，經熱擠壓變形后，晶粒細化更加明顯，延伸率和強度也得到顯著提升，并且在Zn含量為5%時，伸長率和強度達到最大值。此外，Zn元素在細化晶粒的同時也具有很強的固溶強化機制，能夠增強鎂合金的力學性能。Cai等[62]研究發(fā)現，當合金中Zn的含量≤5wt%時，能夠通過晶粒強化、固溶強化和第二相強化等作用機制使合金強度逐漸增強。不僅如此，Zn元素的添加還能夠提高合金的耐蝕性，通過促進Mg2 Ca相的生成抑制其他相與基體的電偶腐蝕，從而降低基體的腐蝕降解性能。Wei等[63]研究了Zn作為合金化元素添加到Mg-xZn-0.2Ca-0.1Mn合金中對合金腐蝕降解性能的影響，通過比較Mg2Ca相、α-Mg相和Ca2Mg6Zn3相的電位確定了電偶腐蝕的發(fā)生順序首先從Mg2Ca相開始，發(fā)現Zn元素的添加(超過0.2wt%，但不超過1wt%)可以促進Mg2Ca相的不斷生成，抑制其他相的生成；并且Mg2Ca相可以保護鎂基體不受腐蝕的侵害。

Mg-Zn合金也具有良好的生物相容性。Zn與Ca元素一樣，不作為主要的合金元素時對細胞均無毒性，且在一定程度上對細胞的活力具有促進作用。He等[64]將Mg-5.62Zn合金棒植入12只具有肝、脾、心的兔股骨中進行了生物相容性實驗，經研究發(fā)現合金對不同身體部位的功能均無有害影響。Cao等[65]研究了添加Zn對Mg-xZn-0.5Ca-0.4Zr合金(x=2、3、4、5)的生物相容性的影響。通過對細胞進行的生物相容性測試表明，鑄造后的Mg-4Zn-0.5Ca-0.4Zr合金具有較低的溶血率和出色的增殖能力，具有優(yōu)異的生物相容性。

由此可見，Zn元素對醫(yī)用鎂合金的性能影響是相對顯著的。除了上文提及的固溶強化機制、抑制電偶腐蝕和改善腐蝕降解性能等作用，Zn的添加還可以改善醫(yī)用鎂合金的加工性能，使其更容易進行塑性變形和成形加工，在進行醫(yī)用鎂合金骨釘、血管支架等醫(yī)療器械的加工中效果尤為明顯。此外，Zn和Ca也表現出相似的生物相容性，醫(yī)用鎂鋅合金材料可以調節(jié)人體細胞活性，并且適量鋅離子的釋放可以促進細胞增殖和骨細胞的分化。

2.3 Mn元素

Mn元素與Zn元素一樣，是保證人體健康所必需的微量元素，維持著人體內多種生理功能的正常運轉[66]。并且，Mn的存在還可以維持人體內各部分骨骼的正常發(fā)育，促進糖和脂肪正常代謝及抗氧化作用，對骨的形成、氨基酸的合成和身體的基礎代謝具有重要意義。

Mn也是鎂合金中重要的合金元素之一。Mn的添加不僅可以細化晶粒，還能夠通過固溶強化及第二相強化機制提高合金的性能。Abdiyan等[67]研究了擠壓Mg-1Gd-3Zn-xMn (x=0、0.5、1)合金的微觀組織、局部力學性能和腐蝕行為。結果表明，Mn的添加使合金的力學性能提高。并且由于晶粒細化、第二相顆粒體積增大(第二相體積分數從1.9vol%達到了2.9vol%)及含Mn合金固溶體濃度較高的原因，合金的硬度從HV 60增加到了HV 66。此外，加入一定量的Mn還能夠在鎂合金中生成含Mn的致密氧化膜，可以起到阻止腐蝕離子滲透的作用，以此來達到提高合金耐蝕性的目的[68]。趙德華等[69]采用漢克溶液浸泡實驗和動電位極化實驗研究了Mg-4n-0.5Ca-xMn (x=0、0.4、0.8)合金的腐蝕降解性能。實驗表明，隨著Mn含量的不斷添加，合金的耐蝕性逐漸提高。并且，在合金中加入Mn后，腐蝕產物層中形成了附加的氧化錳和二氧化錳膜，其能抑制Cl-向腐蝕表面滲透，如圖4所示。這種氧化膜可以增加合金的穩(wěn)定性，進而證明Mn的添加有助于合金耐蝕性的增強。

圖4 Mg-4Zn-0.5Ca-xMn合金在Hank'溶液中30天的腐蝕速率及其飛行時間二次離子質譜法(ToF-SIMS)對氯離子、MnO和MnO2薄膜進行2D成像分析：(a) Mg-4Zn-0.5Ca；(b) Mg-4Zn-0.5Ca-0.4Mn；(c) 4 h后Hank'溶液中的Mg-0Zn-5.0Ca-8.2Mn合金[69]Fig.4 Depicts the corrosion rate of Mg-4Zn-0.5Ca-xMn alloy in the Hank's solution for 30 days,along with the 2D imaging analysis of chloride ions,MnO,and MnO2 thin films using time-of-flight secondary ion mass spectrometry (ToF-SIMS): (a) Mg-4Zn-0.5Ca; (b) Mg-4Zn-0.5Ca-0.4Mn;(c) Mg-0Zn-5.0Ca-8.2Mn alloy after 4 h in Hank's solution[69]

此外，適量Mn的加入具有良好的生物相容性，并可促進骨誘導和骨再生的形成。Shi等[70]制備了Mg-2Zn-1Mn、Mg-3Zn、Mg-3Zn-1Y和Mg-2.5Y-2.5Nd 4種合金，通過體外實驗發(fā)現，除Mg-2Zn-1Mn無細胞毒性外，其他3種合金均具有不同程度的細胞毒性。將Mg-2Zn-1Mn植入新西蘭兔肱骨后發(fā)現，骨缺損愈合良好，骨骼外觀與正常兔幾乎相同，并且沒有明顯的過敏和排斥反應，表現出良好的生物相容性。但是值得注意的是，Mn的濃度過高也會對生物細胞造成損害。過量的Mn元素降解在血液中，可誘導形成自由基，從而通過干擾抗氧化酶活性等方式引起線粒體能量代謝失衡和氧化應激，最終可能誘發(fā)帕金森綜合癥和阿爾茨海默癥等疾病[71]。并且Ding等[72]通過研究Mn元素對動物細胞的影響也發(fā)現，Mn濃度在10 μmol時就會對新生大鼠耳蝸培養(yǎng)物中的神經元和感覺細胞造成損害，并且劑量越大損害程度越高。

不難看出，Mn元素與Zn元素在提高醫(yī)用鎂合金力學性能方面具有相似的作用機制，都可以通過固溶強化、細化晶粒、強化第二相等方式作用于合金的微觀結構從而改善其性能。在生物相容性方面，Mn也具有一定的促進作用，可以在一定程度上促進骨細胞的增殖分化；但是，需要嚴格控制Mn含量的添加，使其在不損傷人體的同時發(fā)揮最佳效果。

2.4 鍶(Sr)元素

鍶(Sr)已被確定為用于醫(yī)療應用的潛在元素。其密度為2.64 g/cm3，具有與Mg相同的生物相容性和成骨性，并且Sr有助于減少骨折的發(fā)生[20]。

Sr被公認為金屬鎂的晶粒細化劑，可改善骨組織生長并延緩腐蝕。在醫(yī)用鎂合金中添加Sr(小于2%)往往會使化合物脫離晶粒限制，并增加拉伸強度和屈服強度[73]。Qin等[74]以Mg-2Zn-0.5Ca-xSr (x=0、0.5、1.0)合金為原料，研究了鍶添加對Mg-2Zn-0.5Ca合金組織結構演變、腐蝕降解性能和力學性能的影響。研究表明，隨著Sr元素的加入，Mg-2Zn-0.5Ca合金晶粒得到明顯細化，并且得到細化的晶粒隨著Sr含量的添加而增多，合金最大抗壓屈服強度也逐漸增強。同時由于晶粒尺寸的減小、晶粒組織相對均勻及晶界數的增加，合金的腐蝕速率也在一定程度上得到降低。研究還表明，當Sr含量在0.5wt%時，鎂合金耐蝕性達到最高，具有最佳的綜合性能。

Sr作為人體必需的微量元素，除了能促進成骨細胞生長發(fā)育，抑制破骨細胞的分化和活化，還具有優(yōu)良的生物安全性，表現為高度的無毒無害性。Wen等[75]為了驗證Sr元素的生物相容性，對Mg-1Zn-1Sn-xSr (x=0、0.2、0.4、0.6)合金進行了體內體外實驗測試。結果證明，Mg-1Zn-1SnxSr合金有利于細胞增殖、黏附和擴散，具有良好的組織相容性；并對Mg-1Zn-1Sn-xSr合金的降解產物是否安全進行了檢驗，對與大鼠肝腎功能和血清鎂濃度密切相關的血清生化指標進行了監(jiān)測，結果如圖5所示。雖然血清鎂濃度在植入后第3天略有升高，但在第7天迅速恢復正常。這些結果表明，降解產生的金屬離子或顆粒不影響肝腎功能，所有大鼠在所有觀察時間點的肝腎功能指標均在正常參考范圍內，Mg-1Zn-1Sn-xSr合金的生物安全性是可靠的。

圖5 植入前后肝腎功能的主要血清生化指標水平：(a) 丙氨酸氨基轉移酶；(b) 天冬氨酸氨基轉移酶；(c) 肌酐；(d) 血尿素氮；(e)血清鎂[75]Fig.5 Levels of the main serum biochemical indicators of liver and kidney function before and after implantation: (a) Alanine aminotransferase;(b) Aspartate aminotransferase; (c) Creatinine; (d) Blood urea nitrogen; (e) Serum magnesium[75]

相比于Ca、Zn、Mn元素，Sr元素也具有類似的力學性能和生物相容性。除此之外，還有稀土(RE)、鋯(Zr)等元素也具有良好的生物相容性，但是它們的力學、耐腐蝕等性能差異顯著，需要配合多種元素添加共同作用于醫(yī)用鎂合金的性能改善，單一元素的添加對合金性能的影響效果有限。

2.5 稀土(RE)元素

稀土元素(RE)是指鑭系元素及鈧(Sc)和鈥(Ho)兩個元素的集合，因其在地殼中的含量較低，因此被稱為“稀土”元素。RE元素具有一些特殊的物理和化學性質，在改善鎂合金綜合性能方面具有良好的效果。

RE元素的種類多樣，并且每種元素的性質差異明顯，因此在鎂合金中加入不同的RE元素往往具有不同的影響。研究表明，釓(Gd)的添加能夠導致晶格畸變的產生，改變合金內部的晶體結構，提高合金的力學性能。楊淼等[76]通過添加質量分數為0.5wt%、1wt%、1.5wt%和2wt%的稀土元素Gd對AM50醫(yī)用鎂合金進行改性試驗，研究了目標元素對金屬在溶液中應力腐蝕敏感性的影響。研究發(fā)現，Gd元素的加入導致了晶格畸變的產生，并且Gd原子固溶與鎂合金中引起的晶格畸變有助于釘扎位錯，會起到固溶強化的作用，從而提高合金的力學性能。釔(Y)元素能夠限制晶粒的長大，從而起到細化晶粒的作用，有助于提高合金的強度和熱穩(wěn)定性。Zhao等[77]通過研究釔(Y)元素的添加對粉末冶金Mg-Zn-Zr合金的微觀組織結構和力學性能的影響發(fā)現，加入釔元素后，合金晶粒的平均尺寸相較于未加釔元素的合金減小了0.2 μm，晶粒得到細化。此外，Y的加入使合金微觀結構更加均質化，抑制了孿生變形，從而提高了基體穩(wěn)定性。并且更細且分布均勻的晶粒削弱了鎂合金的基礎織構，提高了屈服強度，從而使鎂合金的力學性能顯著上升。除上述區(qū)別外，RE元素在生物相容性方面也具有一定差異。Liu等[78]驗證了16種稀土元素對鎂性能的影響，研究發(fā)現镥(Lu)元素會造成嚴重的細胞溶血，對生物體造成不利影響，而其他RE元素的影響相對較小。

目前為止，相較于其他元素，稀土元素的研究相對較少，并且加入稀土元素的鎂合金，在實際應用中還是存在爭議的。一方面，在鎂合金中加入鈧(Sc)、銪(Eu)、鋱(Tb)和鐿(Yb)等元素可以提高合金的延展性，加入釔(Y)、鑭(La)和鐠(Pr)等元素可以提高合金的強度，加入釹(Nd)、鐿(Yb)元素能讓合金表現出較好的耐腐蝕性；另一方面，一些稀土元素對人體具有毒副作用，如釹(Nd)、釤(Sm)、銪(Eu)等重稀土元素。因此，在通過稀土元素改變合金性能的同時，更需要注意元素本身對被植入對象的影響，確保安全性的同時提高合金性能。

2.6 其他元素

除上述所提到的元素外，還有一些元素通過不同機制影響著醫(yī)用鎂合金的性能。與Mn元素一樣，銦(In)元素也能夠通過生成氧化膜改善合金的耐蝕性。Yin等[79]通過控制In元素的添加，建立了Mg-In合金雙層結構的腐蝕膜層，如圖6所示。腐蝕層橫截面呈現出一個內部含In層，并伴隨著一個外層致密的Mg(OH)2層，其分布在交錯或疊層分布的In(OH)3和In層之間。這種新型雙層界面結構極大地改善了Mg-In合金的耐腐蝕性，并具有自我修復能力，在出現磨損時，仍然具有高修復效果。而對于合金中晶粒的影響，除上文提到的元素外，鋯(Zr)、鋁(Al)等元素也具有類似的效果。鋯(Zr)元素通常被用作鎂的晶粒細化劑，加入到鎂合金當中可獲得高度細化的等軸晶粒。這是由于Zr元素在鎂合金晶界附近形成了一種阻礙晶粒生長的彌散相，阻礙了晶界的運動和晶粒的長大，從而起到了晶粒細化的效果[80]。Wan等[81]將Al元素添加到高強度Mg97Zn1Y2合金中，研究了元素對合金微觀組織結構的改善機制，并確定了Al的最佳添加質量分數。結果表明，隨著Al含量的增加，合金的晶粒得到明顯細化，并促進了合金位錯密度的增加，使其在外力作用下更難發(fā)生滑移，從而提高了合金的強度和硬度。并且在基體中加入Al固溶體能夠導致晶格畸變的產生并伴隨著Mg17Al12相的產生，從而產生固溶強化作用。

圖6 鎂銦合金腐蝕過程中電化學置換反應的橫截面機制示意圖：(a)銦離子在鎂表面的吸附和置換反應等腐蝕過程；(b) 短時間(25天)浸泡后形成的腐蝕層；(c)長期(200天)浸泡后形成的腐蝕層[79]Fig.6 Cross-sectional mechanism of electrochemical replacement reactions during corrosion of magnesium-indium alloys: (a) Corrosion processes such as adsorption of indium ions on the magnesium surface and replacement reactions; (b) Corrosion layer formed after a short period of time (25 days) of immersion; (c) Corrosion layer formed after a long period of time (200 days) of immersion[79]

不同元素對醫(yī)用鎂合金的性能影響差異顯著，然而由于元素種類眾多，這里不再贅述。下表簡要總結了近年來合金化處理后部分合金的力學性能和腐蝕速率表3～表5。

表3 Mg-Zn合金的力學性能與腐蝕速率Table 3 Mechanical properties and corrosion rate of Mg-Zn alloy

表4 Mg-RE合金的力學性能與腐蝕速率Table 4 Mechanical properties and corrosion rate of Mg-RE alloy

表5 鎂基四元合金的力學性能與腐蝕速率Table 5 Mechanical properties and corrosion rate of magnesium-based tetrameric alloys

3 結論與展望

本文圍繞鎂基合金的元素合金化處理技術進行綜述，通過總結梳理近年來國內外學者的研究進展及成果，進一步分析了不同合金化元素對合金的力學性能、腐蝕降解性能和生物相容性的影響，為后續(xù)醫(yī)用鎂合金的臨床應用提供了有力保障?；谏鲜龇治觯瑢τ谀壳搬t(yī)用鎂合金存在的不足提出未來發(fā)展方向：

(1)醫(yī)用鎂合金在生理環(huán)境中的高降解速率依然是亟待解決的問題，合金化后鎂合金的力學性能、腐蝕降解性能及生物相容性之間未能達到較好的平衡狀態(tài)，未來應加強對腐蝕降解速率機制的研究，結合仿真軟件實現三者的完美結合。并可根據人體部位的特定需求，開發(fā)出不同優(yōu)異性能的鎂基植入物；

(2)醫(yī)用鎂合金合金化處理對于材料的性能提高效果非常明顯，但是元素和元素成分的改變對合金化后合金性能的影響是非常顯著的，而現實中往往需要花費大量的時間才能驗證元素和成分的改變帶來的影響。因此，可以結合機器學習和材料基因工程，建立鎂合金數據庫，并由此進一步指導多元鎂合金的開發(fā)，以期找到綜合性能最佳的多元鎂合金；

(3)醫(yī)用鎂合金力學性能和腐蝕降解速率與加工方式之間有著密切的聯系，精細的加工方式往往能夠決定合金使役性能的好壞。改善鎂合金的性能不僅要從合金成分出發(fā)，更應該注重加工方式，例如粗糙的表面相比于光滑的表面可能更容易被腐蝕。因此，未來對于醫(yī)用鎂合金植入器材的加工應該更加注重，確保鎂合金延長服役時間。