基于數(shù)據(jù)挖掘研究牛學(xué)恩教授治療胃食管反流病的用藥規(guī)律*

鈐培國(guó),李振華,于志富,牛學(xué)恩,王宇亮

(1.河南省中醫(yī)院,河南 鄭州 450002; 2.林州市中醫(yī)院,河南 林州 456550)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是臨床常見病、多發(fā)病,是指胃內(nèi)容物反流入食管、口腔甚至喉部或肺,引起燒心、反酸、上腹痛、噯氣、咽痛、咽喉部異物感、咳嗽、哮喘等一系列癥狀的疾病,發(fā)病率逐年升高[1-2]。根據(jù)臨床表現(xiàn)不同,西醫(yī)將GERD分為反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)、非糜爛性反流病(non-erosive reflux diseases,NERD)、Barrett食管,主要采用抑酸藥、胃黏膜保護(hù)藥、促動(dòng)力藥等治療,但多數(shù)患者需長(zhǎng)期用藥,不良反應(yīng)較多[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,GERD屬“食管癉”“吐酸病”等范疇。李云鶴等[4]認(rèn)為該病的病位在胃和食管,病機(jī)關(guān)鍵是脾失健運(yùn)、痰濁內(nèi)生使胃氣上逆,主要病理因素為痰飲,故多采用理氣化痰等方法治療。廖志峰教授認(rèn)為該病為情志致病,病機(jī)為氣機(jī)阻滯導(dǎo)致胃氣上逆發(fā)病,多采用調(diào)暢氣機(jī)法治療[5]。

牛學(xué)恩教授為河南省名老中醫(yī),河南中西醫(yī)結(jié)合消化學(xué)會(huì)主任委員,從事消化疾病的診療工作30余年,擅長(zhǎng)使用經(jīng)方治療消化系統(tǒng)疾病,尤其擅用經(jīng)方柴胡劑及瀉心湯類治療GERD。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘法對(duì)牛學(xué)恩教授治療GERD的用藥規(guī)律進(jìn)行研究,總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集2022年01月—2022年12月牛學(xué)恩教授于河南省中醫(yī)院肝膽脾胃病科門診治療GERD的中醫(yī)處方178首。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2020年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)》[6]。①臨床癥狀：患者出現(xiàn)包括反酸、燒心、胸骨后疼痛或不適、噯氣等典型癥狀,或同時(shí)出現(xiàn)咽喉不適、咳嗽等食管外癥狀時(shí),可考慮為GERD。如能證實(shí)存在食管黏膜炎癥和/或反流,則能明確診斷。②內(nèi)鏡檢查：內(nèi)鏡檢查可明確有無(wú)RE及Barrett食管。

RE的分級(jí)參照1994年美國(guó)洛杉磯世界胃腸病大會(huì)制訂的LA分類法。A級(jí)：食管黏膜有一個(gè)或幾個(gè)黏膜破損,長(zhǎng)度小于5 mm。B級(jí)：一個(gè)或幾個(gè)黏膜破損,長(zhǎng)度大于5 mm,但破損間無(wú)融合現(xiàn)象。C級(jí)：超過(guò)2個(gè)皺襞以上的黏膜融合性損傷,但小于75%的食管周徑。D級(jí)：黏膜破損相互融合范圍累積至少75%的食管周徑。

Barrett食管的診斷主要根據(jù)內(nèi)鏡檢查和食管黏膜活體組織檢查。內(nèi)鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)食管遠(yuǎn)端有明顯的柱狀上皮化生并得到病理學(xué)檢查證實(shí)時(shí),即可診斷。

若患者有典型的燒心和反酸癥狀,可初步診斷為GERD;上消化道內(nèi)鏡檢查有RE及Barrett食管表現(xiàn),本病診斷可成立。對(duì)于擬診GERD者或懷疑反流相關(guān)的食管外癥狀者,可采用質(zhì)子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitors,PPI)試驗(yàn)性治療,如有明顯效果,診斷一般可成立[6]。癥狀不典型者,需結(jié)合內(nèi)鏡檢查、食管pH阻抗監(jiān)測(cè)和PPI試驗(yàn)性治療綜合分析進(jìn)行診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合GERD的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②處方方藥記錄齊全;③合并其他系統(tǒng)疾病,不影響第一診斷和用藥治療;④患者多次就診、處方重復(fù)者,只取首診處方。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①療效不佳;②年齡<18歲。

1.5 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

按照《中華人民共和國(guó)藥典》[7]和《中藥學(xué)》[8],將所有處方中的中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化處理,不同炮制方法、功效相同者合并為一種,如：將吳萸統(tǒng)一為吳茱萸,川郁金統(tǒng)一為郁金,上肉桂、桂皮統(tǒng)一為肉桂,橘皮、陳皮則統(tǒng)一為陳皮,姜半夏、法半夏統(tǒng)一為半夏。

1.6 數(shù)據(jù)錄入

采用Excel 2016建立GERD處方藥物數(shù)據(jù)庫(kù),由2人分別錄入數(shù)據(jù),完成后交叉核對(duì),將完成核驗(yàn)的Excel文件上傳至古今醫(yī)案云平臺(tái)。

1.7 數(shù)據(jù)分析

運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(tái)對(duì)178首處方所用中藥進(jìn)行頻次、四氣、五味、歸經(jīng)、功效統(tǒng)計(jì)。采用歐式距離,方法選最長(zhǎng)距離法,對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析。設(shè)置置信度0.9、支持度0.5,對(duì)中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。在數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)中選擇復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,類型選普通關(guān)系,設(shè)置邊權(quán)重40、顯示邊數(shù)100,對(duì)藥物進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般信息

178例GERD患者中,男73例,占41.01%;女105例,占58.99%。年齡21～88歲,其中50～59歲較多(占30.34%),其次為40～49歲(占24.16%)。

2.2 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

178首處方涉及中藥189味,總頻次2 868次。前20味中藥依次為甘草、黃連、柴胡、黨參、半夏、生姜、黃芩、大棗、海螵蛸、茯苓、陳皮、白芍、干姜、桂枝、梔子、淡豆豉、白及、當(dāng)歸、鉤藤、麩炒枳殼。見表1。

表1 前20味中藥使用頻次

2.3 藥物四氣、五味、歸經(jīng)分析

189味中藥四氣以溫性最多(741次,占25.84%),其次為平(485次,占16.91%)、寒(473次,占16.49%)、微寒(398次,占13.88%);五味主要為苦(1 066次,占37.17%)、辛(1 027次,占35.81%)、甘(897次,占31.28%);主要?dú)w經(jīng)為脾(1 264次,占44.07%)、肺(1 071次,占37.34%)、胃(1 049次,占36.58%)。見表2、3、4。

表2 178例GERD患者使用中藥四氣分析

表3 178例GERD患者使用中藥五味統(tǒng)計(jì)

表4 178例GERD患者使用中藥歸經(jīng)分析

2.4 中藥聚類分析

對(duì)前20味中藥進(jìn)行聚類分析,采用歐式距離,選擇最長(zhǎng)距離法,以10為界,結(jié)果分為3類：第1類為黃芩、大棗、生姜、半夏、甘草、黃連、柴胡、黨參;第2類為海螵蛸、茯苓、陳皮;第3類為白芍、桂枝、當(dāng)歸、鉤藤、梔子、淡豆豉、麩炒枳殼、干姜、白及。見圖1。

圖1 前20味中藥聚類分析圖

2.5 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)178首處方中189味中藥進(jìn)行中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,設(shè)置置信度0.9、支持度0.5。結(jié)果顯示,貢獻(xiàn)度和支持度最高的藥物組合為柴胡-甘草,置信度和提升度最高的為黃芩、生姜-大棗。見表5。

表5 178首GERD處方用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

對(duì)178首處方中189味中藥進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,結(jié)果顯示,核心藥物為甘草、柴胡、黃連、黨參、生姜、黃芩、半夏、大棗、茯苓、海螵蛸、干姜、白芍、陳皮、梔子、桂枝、淡豆豉。見圖2。

圖2 178首GERD處方用藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖

3 討 論

3.1 GERD的發(fā)病特點(diǎn)

本次研究顯示,GERD的高發(fā)年齡為40～59歲,女性多于男性,此可能與現(xiàn)代人生活及飲食方式的改變有關(guān)[9]。目前研究[10]表明,GERD的病因是食管黏膜的抗反流屏障與反流的攻擊因素之間失去抗衡。不良飲食和生活習(xí)慣可導(dǎo)致食管黏膜屏障功能與刺激因子失去平衡,超重或肥胖、飲酒、飽食等不良習(xí)慣為GERD的危險(xiǎn)因素[11]。

3.2 GERD的病機(jī)特點(diǎn)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,GERD的基本病機(jī)為肝氣犯胃,胃氣上逆[12]。《難經(jīng)集注》認(rèn)為食管屬于胃系。《素問(wèn)·至真要大論篇》曰：“少陽(yáng)之勝,熱客于胃……欲嘔,嘔酸善饑……”《四圣心源》曰：“風(fēng)木者,五臟之賊……凡病之起,無(wú)不因?yàn)槟練庵??！盵13]《素問(wèn)·五臟生成篇》曰：“諸氣者,皆屬于肺?！狈文苷{(diào)節(jié)一身之氣的運(yùn)行,且肺氣具有肅降功能,能夠直接影響胃氣和降功能[14]。牛教授認(rèn)為,GERD病位在胃和食管,與肝、脾、肺密切相關(guān);病機(jī)為肝氣郁滯,日久橫逆克土致土虛,脾胃運(yùn)化失常,濕郁化熱,氣滯、痰阻堵于中焦,導(dǎo)致胃氣上逆,發(fā)為該病。

3.3 GERD的腹診特點(diǎn)

《黃帝內(nèi)經(jīng)》《難經(jīng)》奠定了中醫(yī)腹診的理論基礎(chǔ)。張仲景《傷寒雜病論》完善了腹診的辨證論治,《傷寒論》中有110多條涉及腹診,《金匱要略》有10多篇涉及腹診[15]。腹診是中醫(yī)診法的重要內(nèi)容,通過(guò)對(duì)胸腹部的望、聞、切等取得相關(guān)的客觀征象,亦稱為腹證[16]。有醫(yī)家[17]認(rèn)為,腹診在一定程度上可以作為遣方用藥的主要依據(jù)。牛學(xué)恩教授通過(guò)腹診分析認(rèn)為,GERD主要表現(xiàn)為胸脅苦滿、心下痞。

胸脅苦滿既是自覺癥狀又是他覺癥狀,醫(yī)者于患者肋弓下緣向胸廓內(nèi)觸按,有明顯抵抗感,或引起患者脹滿、壓痛感即為胸脅苦滿[18]。胸脅苦滿可分為輕、中、重3級(jí)。輕度表現(xiàn)為胸脅部滿悶如有物堵,腹壁彈性弱,重按腹肌稍有抵抗;中度表現(xiàn)為腹壁彈性中等;重度表現(xiàn)為胸脅部堅(jiān)滿,腹肌緊。

心下指劍突下方的上腹部。心下痞既指患者自覺心下滿悶癥狀,又指醫(yī)者觸診所得,即輕按不覺硬,重按腹壁有力,或表現(xiàn)為壓痛。牛教授根據(jù)心下痞的不同類型,將其分為實(shí)痞、虛痞、特殊類型痞。實(shí)痞指醫(yī)者按心下部位厚重緊張感、抵抗力明顯;虛痞即輕觸心下部位出現(xiàn)繃張感,重按腹壁軟、抵抗力不明顯;特殊類型痞即按之心下部位堅(jiān)滿而無(wú)彈性[19]。

3.4 GERD辨證用藥特點(diǎn)

牛教授治病多采用方證對(duì)應(yīng)的經(jīng)方辨證思路,主要采用腹證對(duì)應(yīng)、方證對(duì)應(yīng)、隨證治之的原則。牛教授治療GERD常根據(jù)腹診胸脅苦滿、心下痞辨證論治。胸脅苦滿腹證,治以疏肝利膽、和解少陽(yáng)為主,根據(jù)腹診不同程度選用柴胡桂枝湯、柴胡桂枝干姜湯、小柴胡湯、四逆散、柴胡加芒硝湯、大柴胡湯、柴胡加龍骨牡蠣湯等。心下痞之實(shí)痞選用瀉心湯類方。虛痞選用理中湯、小建中湯等方劑。特殊類型痞選用桂枝去芍藥湯、枳術(shù)湯等方劑。胸脅苦滿兼有心下至臍下悸動(dòng)、睡臥不安等證者,采用抑肝散治療[20]。

本次研究結(jié)果顯示,牛教授治療GERD主要用藥為甘草、黃連、柴胡、黨參、半夏、生姜、黃芩、大棗、海螵蛸、茯苓、陳皮、白芍、干姜、桂枝、梔子、淡豆豉、白及、當(dāng)歸、鉤藤、麩炒枳殼,藥性為溫、平、寒,藥味為苦、辛、甘。藥理研究發(fā)現(xiàn),黃芩具有抗病毒、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、神經(jīng)保護(hù)、心血管保護(hù)等生物活性[21];柴胡具有解熱鎮(zhèn)痛、抗癲癇、抗炎、抗病毒、抗癌、降血脂、保肝護(hù)腎、提高免疫力等作用[22];半夏具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化等作用[23];白及有促進(jìn)傷口愈合、抗菌、抗?jié)儭⒖寡椎茸饔肹24];海螵蛸具有增強(qiáng)胃黏膜屏障功能等[25]。牛教授治療GERD的用藥特點(diǎn)為寒溫并用、攻補(bǔ)兼施、氣血平調(diào),方劑常選小柴胡湯、半夏瀉心湯、梔子豉湯、黃連湯、抑肝散等。

對(duì)牛教授常用前20味的中藥進(jìn)行聚類分析,結(jié)果顯示：第1類為黃芩、大棗、生姜、半夏、甘草、黃連、柴胡、黨參,主要為小柴胡湯加黃連,具有疏肝理氣、和解少陽(yáng)、清熱利濕的作用,治療肝氣不疏、濕熱阻滯中焦者;第2類為海螵蛸、茯苓、陳皮,主要作用為健脾滲濕、理氣、制酸止痛,乃治標(biāo)之用;第3類為白芍、桂枝、當(dāng)歸、鉤藤、梔子、淡豆豉、麩炒枳殼、干姜、白及,治療疾病日久、氣血同病、寒熱錯(cuò)雜、病機(jī)較為復(fù)雜者,其中白芍、桂枝、當(dāng)歸、干姜溫經(jīng)養(yǎng)血,梔子、淡豆豉解郁熱,鉤藤平肝,白及生肌,枳殼理氣寬中。

通過(guò)藥物的關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn),牛教授常用藥物組合為柴胡-甘草,黃芩、生姜-大棗,生姜-甘草,半夏、生姜-甘草,半夏、大棗-黃芩,黨參、黃連-甘草。牛教授用藥采用甘、平、溫與苦寒并用,具有扶正為本、辛開苦降、寒熱平調(diào)的特點(diǎn),切中GERD的病機(jī)。對(duì)178張?zhí)幏街?89味中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),牛教授治療GERD的核心藥物為柴胡、黃連、黨參、生姜、黃芩、半夏、大棗、甘草、茯苓、海螵蛸、干姜、白芍、陳皮、梔子、桂枝、淡豆豉。

綜上所述,牛學(xué)恩教授治療GERD根據(jù)腹診胸脅苦滿、心下痞進(jìn)行辨證論治,治法主要為疏肝、健脾、清熱、利濕、溫中、活血等,方選柴胡劑及瀉心湯類等經(jīng)方加減治療。本研究仍有不足之處,處方數(shù)量偏少,需擴(kuò)大數(shù)據(jù)并納入腹診心下痞、胸脅苦滿分級(jí)用藥分析。