丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的Meta分析※

秦立偉,廖琳

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250014;2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250014)

甲狀腺功能亢進(jìn)癥簡(jiǎn)稱(chēng)“甲亢”,是指甲狀腺腺體自身產(chǎn)生過(guò)量甲狀腺激素引起的甲狀腺毒癥。我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示,甲亢總發(fā)病率為3%,男性為1.6%,女性為4.1%[1]。彌漫性甲狀腺腫(Graves病)是甲亢常見(jiàn)類(lèi)型,約占甲亢所有類(lèi)型的80%[2]。臨床治療本病多首選抗甲狀腺藥物(ATD),口服抗甲狀腺藥物有兩類(lèi),較為常用的是甲巰咪唑,但該藥有臨床不良反應(yīng)較多、復(fù)發(fā)率較高等缺點(diǎn),且不良反應(yīng)呈劑量依賴(lài)性[3]。因此,如何降低ATD的不良反應(yīng)發(fā)生率,提高甲亢緩解率,減少ATD藥物用量,是中西醫(yī)結(jié)合治療甲亢的重要方向。

甲亢歸屬中醫(yī)“癭病”中的“氣癭”范疇。癭病主要因情志內(nèi)傷、飲食及水土失宜、體質(zhì)因素等引起,肝郁則氣滯,脾傷則氣結(jié),氣滯則津停,脾虛則釀生痰濕,痰氣交阻,血行不暢,則氣、血、痰壅結(jié)而成癭病[4]。肝火旺盛證是甲亢的常見(jiàn)證型,古代醫(yī)家治療癭病多應(yīng)用消癭散結(jié)藥、清熱瀉火藥、疏肝理氣藥[5]。其中清肝瀉火法是甲亢治療的主要方法,且得到了良好的效果反饋。丹梔逍遙散為清肝瀉火法的經(jīng)典代表方劑,可降低甲亢患者血清降鈣素、骨鈣素、總甲狀腺素、游離三碘甲腺原氨酸、總?cè)饧紫僭彼?臨床常用于輔助治療甲亢,療效顯著,但缺乏大樣本數(shù)據(jù)支持[6]。本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)丹梔逍遙散輔助治療甲亢的臨床效果,為丹梔逍遙散輔助治療甲亢療效的評(píng)估提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù),為后續(xù)研究提供基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)(https://www.cnki.net/)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(https://www.wanfangdata.com.cn/index.html)、維普網(wǎng)(http://www.cqvip.com/)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM,http://www.sinomed.ac.cn/)、PubMed(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)、The Cochrane Library(https://www.cochranelibrary.com/)、EMBase(https://www.embase.com/#/login)、Cli-nicalTrials(https://www.clinicaltrials.gov/),Web of Science(https://videos.webofsciencegroup.com/),時(shí)間從建庫(kù)至2022年10月12日,分別檢索主題詞與自由詞(中英文)。中文檢索詞為“甲狀腺功能亢進(jìn)”“甲亢”“丹梔逍遙散”“加味逍遙散”“甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥”“甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)”“甲狀腺亢進(jìn)”“甲狀腺功能亢進(jìn)癥”“甲亢病”等。英文檢索詞為“Hyperthyroidism”“Graves Disease”“Hyperthyroid”“HT”“GD”“Danzhi Xiaoyao powder ”“Danzhi Xiaoyao San”等。兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選研究,然后交叉核對(duì),如有分歧,協(xié)商解決。如果無(wú)法統(tǒng)一意見(jiàn),請(qǐng)另一位具有高級(jí)職稱(chēng)的調(diào)查人員最終決定。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型。以中文或英文公開(kāi)發(fā)表的丹梔逍遙散有效治療甲亢的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。②研究對(duì)象。依據(jù)國(guó)內(nèi)外等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確診為甲亢[7-8],無(wú)年齡、性別、病程等限定。③干預(yù)措施。對(duì)照組:常規(guī)綜合治療(采用ATD治療,未采用碘131、射頻消融及手術(shù)治療);試驗(yàn)組:對(duì)照組治療方案配合丹梔逍遙散加減(劑型、加減藥味、劑量及療程不限)。④結(jié)局指標(biāo)。有對(duì)應(yīng)的觀察指標(biāo)。首要結(jié)局指標(biāo)包括臨床有效率[參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》制定[9]。有效:癥狀、體征好轉(zhuǎn),相關(guān)理化檢查指標(biāo)有所改善;無(wú)效:癥狀、體征、相關(guān)理化檢查均無(wú)改善]、甲狀腺腫大積分、甲狀腺功能3項(xiàng)等,次要結(jié)局指標(biāo)包括不良反應(yīng)等。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)法獲取原文或數(shù)據(jù);研究中患者合并其他影響甲狀腺的疾病;重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)只納入1篇。

1.4 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取 根據(jù)制定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。記錄文獻(xiàn)數(shù)據(jù)包括:第一作者、發(fā)表時(shí)間、具體試驗(yàn)設(shè)計(jì)、樣本量、(平均)年齡、性別、干預(yù)措施、試驗(yàn)周期、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)、其他偏倚情況。

1.5 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 通過(guò) Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具,對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。從關(guān)于隨機(jī)分配序列的方式、分配者是否嚴(yán)格遵循隨機(jī)數(shù)字分配、是否雙盲、結(jié)局指標(biāo)是否存在丟失、陽(yáng)性結(jié)果是否選擇性報(bào)道和偏倚風(fēng)險(xiǎn)其他因素7個(gè)條目進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)。以“high risk(高偏倚風(fēng)險(xiǎn))”“unclear risk(未知偏倚風(fēng)險(xiǎn))”和“l(fā)ow risk(低偏倚風(fēng)險(xiǎn))”對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行標(biāo)識(shí)判定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)計(jì)數(shù)資料采用Risk Ratio(RR)作為效應(yīng)量,連續(xù)型數(shù)據(jù)采用Mean Difference值(MD)進(jìn)行分析,置信區(qū)間設(shè)為95%。異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)與I2檢驗(yàn)判斷,若P>0.10,I2<50%說(shuō)明各研究間同質(zhì)性較好,選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之,選用隨機(jī)效應(yīng)模型,并行敏感性分析。必要時(shí)進(jìn)行亞組分析,確定臨床及方法學(xué)是否存在異質(zhì)性。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè),采用漏斗圖對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況 共檢索到文獻(xiàn)169篇,剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余文獻(xiàn)78篇,依次審閱文章題目、摘要、全文,最終選用可進(jìn)行Meta分析的文獻(xiàn)14篇。文獻(xiàn)篩選的具體流程見(jiàn)圖1。

圖1 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥文獻(xiàn)篩選具體流程

2.2 納入研究的基本特征 14項(xiàng)研究[6,10-22]共1 062例患者,所有研究均對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了報(bào)道,8項(xiàng)研究[10-13,15,19,20-21]對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道。文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估 對(duì)納入的14項(xiàng)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估,6項(xiàng)研究[6,11,15,18,20-21]說(shuō)明了具體隨機(jī)方法,評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn);2項(xiàng)研究[10,17]提到?jīng)]有施行分配隱藏,故評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn);其余僅說(shuō)明了隨機(jī)分組,沒(méi)有說(shuō)明分配方法,因此評(píng)為不明確。所有臨床試驗(yàn)未提及盲法,均為不確定。結(jié)局指標(biāo)均為客觀指標(biāo),定為低風(fēng)險(xiǎn)。所有研究的失訪率均≤10%,無(wú)發(fā)表偏倚等情況,均評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。其他偏倚情況未知,定為不確定。具體評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥納入文獻(xiàn)的偏移風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 發(fā)表偏倚分析 以納入研究的臨床有效率作為檢測(cè)發(fā)表偏倚的數(shù)據(jù),繪制Begg’s漏斗圖,如圖3所示。漏斗圖兩側(cè)并不對(duì)稱(chēng),表明存在一定程度的發(fā)表偏倚。

圖3 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

2.5 臨床有效率Meta分析 13項(xiàng)研究[6,10-19,21-22]比較了臨床療效,Meta分析結(jié)果如圖4所示。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=45%,P=0.04),可以認(rèn)為各研究異質(zhì)性較小,選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,與對(duì)照組比較,試驗(yàn)組臨床有效率較高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.25,95%CI(1.19,1.33),P<0.01],提示丹梔逍遙散聯(lián)合常規(guī)藥物治療甲亢臨床療效優(yōu)于單用常規(guī)藥物治療。

圖4 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥臨床有效率的Meta分析森林圖

2.6 FT3水平Meta分析 10項(xiàng)研究[6,11-13,16-21]比較了FT3水平,Meta分析結(jié)果如圖5所示。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=99%,P<0.01)表明各研究異質(zhì)性較大,故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組FT3水平低于對(duì)照組[MD=-3.63,95%CI(-6.13,-1.12),P<0.01],提示丹梔逍遙散聯(lián)合常規(guī)藥物治療甲亢FT3水平低于單用常規(guī)藥物治療。

圖5 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥血清游離三碘甲腺原氨酸的Meta分析森林圖

2.7 FT4水平Meta分析 10項(xiàng)研究[6,11-13,16-21]比較了FT4水平,Meta分析結(jié)果如圖6所示。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=100%,P<0.001)表明各研究異質(zhì)性較大,故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組FT4水平低于對(duì)照組[MD=-9.96,95%CI(-15.91,-4.02),P<0.01],提示丹梔逍遙散聯(lián)合常規(guī)藥物治療甲亢FT4水平低于單用常規(guī)藥物治療。

圖6 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥血清游離甲狀腺素的Meta分析森林圖

2.8 TSH水平Meta分析 7項(xiàng)研究[6,11-12,17-20]比較了TSH水平,Meta分析結(jié)果如圖7所示。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=99%,P<0.01)表明各研究異質(zhì)性較大,故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組TSH水平高于對(duì)照組[MD=0.42,95%CI(0.09,0.75),P=0.01],提示丹梔逍遙散聯(lián)合常規(guī)藥物治療甲亢TSH水平高于單用常規(guī)藥物治療。

圖7 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥促甲狀腺激素的Meta分析森林圖

2.9 不良反應(yīng)Meta分析 6項(xiàng)研究[11-12,15,19-21]報(bào)道了不良反應(yīng),Meta分析結(jié)果如圖8所示。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2<50%)可以認(rèn)為異質(zhì)性較小,故選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組白細(xì)胞減少、皮疹發(fā)生率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[白細(xì)胞減少,RR=0.45,95%CI(0.21,0.96),P=0.04;皮疹,RR=0.24,95%CI(0.08,0.76),P=0.01]。兩組患者肝功能異常比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.89,95%CI(0.35,2.25),P=0.80]。該結(jié)果提示丹梔逍遙散聯(lián)合常規(guī)藥物治療甲亢與單純常規(guī)治療比較未增加患者的不良反應(yīng)。

圖8 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥不良反應(yīng)的Meta分析森林圖

2.10 其他結(jié)果 田淋鎣等[20]比較了治療前后促甲狀腺激素受體抗體(TRAb,%)水平的變化,兩組患者治療前水平分別為(14.5±6.40)%、(12.8±6.50)%,治療后分別為(3.1±1.80)%、(4.0±2.50)%,治療前后組內(nèi)比較及治療后組間比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。所有研究均未提及與對(duì)照組相比,加用丹梔逍遙散是否能縮短甲狀腺功能正常時(shí)間和減少ATD藥物用量。

3 討論

甲亢的臨床表現(xiàn)包括代謝亢進(jìn)綜合征、甲狀腺腫大、眼球突出、失眠、心率加快等一系列癥狀。甲亢對(duì)人體的影響是多方面的,如心臟、血液、神經(jīng)、循環(huán)系統(tǒng)及眼睛、腸道和卵巢等重要器官[23]。甲亢的治療主要包括ATD、甲狀腺切除術(shù)和放射碘3種方法,ATD在甲亢治療中占據(jù)主要地位,主要藥物包括硫脲類(lèi)和咪唑類(lèi)兩大類(lèi),主要作用機(jī)制是抑制甲狀腺激素的合成,但這些藥物不良反應(yīng)相對(duì)較多,如肝損傷、過(guò)敏反應(yīng)和白細(xì)胞減少等[24-25]。甲狀腺切除術(shù)的適應(yīng)證較窄,術(shù)后甲狀腺功能減退癥及手術(shù)本身可能存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)大于其他治療措施,故臨床較少應(yīng)用[26]。放射性131I與穩(wěn)定性碘具有相同的生物學(xué)特性,可以選擇性濃聚于甲狀腺,131I在衰變時(shí)釋放β射線可使甲狀腺濾泡細(xì)胞變性、壞死,從而減少甲狀腺激素的合成、分泌,因此碘治療也可造成永久性甲狀腺功能減退和唾液腺的急慢性損害[27]。綜上,甲亢治療常采用的3種方法各有利弊,如何發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)、避免其短處是臨床工作重點(diǎn)。

甲亢屬中醫(yī)“癭病”“癭氣”范疇,氣滯、痰凝、血瘀是本病的基本病理因素[28]。肝氣郁滯是本病的關(guān)鍵病機(jī),丹梔逍遙散符合甲亢的病機(jī)特點(diǎn)。張寧教授認(rèn)為,甲亢主要由肝郁氣滯所致,病機(jī)關(guān)鍵在于肝通調(diào)氣機(jī)、疏泄功能異常,進(jìn)而氣滯痰凝,郁而化火,臨床治療時(shí)常以疏肝行氣、清肝降火、和解少陽(yáng)為法,常用柴胡疏肝散、丹梔逍遙散化裁治療[29]?，F(xiàn)代研究顯示,茯苓可促進(jìn)大鼠內(nèi)分泌激素的生成,進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體代謝[30];甘草皂苷可干預(yù)甲狀腺癌及甲狀腺激素信號(hào)通路、Fcepsilon RI信號(hào)通路等與免疫系統(tǒng)相關(guān)的多種信號(hào)通路[31];白芍總苷可降低自身免疫性甲狀腺炎大鼠的TSH、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體水平,改善免疫失衡狀態(tài)[32];丹皮酚能增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能,有助于降低肝損傷[33];柴胡皂苷具有抗炎、護(hù)肝作用[34]。丹梔逍遙散常用于甲亢的輔助治療,如謝春光教授運(yùn)用丹梔逍遙散治療甲亢肝郁化火證取得良好療效[35],劉曉霞等[36]應(yīng)用丹梔逍遙散聯(lián)合微波消融治療Graves病患者,臨床療效顯著提高,心悸及易怒等甲亢癥狀和甲狀腺激素水平有效改善。

本研究納入的14項(xiàng)研究中,13項(xiàng)研究評(píng)估了丹梔逍遙散聯(lián)合常規(guī)藥物治療甲亢的臨床療效,10項(xiàng)研究評(píng)估了FT3、FT4水平,7項(xiàng)研究評(píng)估了TSH水平,6項(xiàng)研究評(píng)估了不良反應(yīng),結(jié)果顯示,與單用常規(guī)藥物治療相比,丹梔逍遙散輔助治療能改善甲亢患者臨床癥狀及甲狀腺激素水平,且不良反應(yīng)無(wú)明顯增加。本研究結(jié)果存在一定的異質(zhì)性,考慮異質(zhì)性主要與甲亢的常規(guī)治療方案不同有關(guān);其次,臨床治療時(shí)會(huì)針對(duì)患者具體情況進(jìn)行加減,丹梔逍遙散的藥味、劑量會(huì)發(fā)生改變,也是異質(zhì)性來(lái)源;甲亢是慢性疾病,療程較長(zhǎng)的患者臨床效果相對(duì)更好,因此治療周期不同也可能是異質(zhì)性來(lái)源之一。

本研究還存在不足,納入文獻(xiàn)整體質(zhì)量偏低,如部分研究未詳細(xì)描述隨機(jī)分配、分配隱藏,均未提及盲法,在一定程度上會(huì)增加偏倚風(fēng)險(xiǎn),降低本研究的可信度;納入的研究中,甲亢患者基線水平存在一定程度的差異,如其中1項(xiàng)研究的研究對(duì)象全部為女性,干預(yù)措施中丹梔逍遙散的藥味、劑量的加減及治療周期存在差異,會(huì)導(dǎo)致各項(xiàng)研究之間存在一定的異質(zhì)性,可能會(huì)在某種維度上降低本研究可信度;納入的研究發(fā)表語(yǔ)言均為中文,并且均為陽(yáng)性結(jié)果,可能會(huì)存在一定程度的發(fā)表偏倚;納入研究均未行樣本量計(jì)算,大部分研究缺失失訪和退出者狀況,無(wú)法了解丹梔逍遙散加減配合常規(guī)藥物預(yù)防甲亢復(fù)發(fā)是否存在確切優(yōu)勢(shì)?；诖?建議今后丹梔逍遙散輔助治療甲亢的臨床試驗(yàn)要更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卦O(shè)計(jì),嚴(yán)格執(zhí)行CONSORT規(guī)范,在治療周期結(jié)束后應(yīng)當(dāng)對(duì)患者進(jìn)行相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察,明確丹梔逍遙散加減配合常規(guī)藥物預(yù)防甲亢復(fù)發(fā)是否存在確切優(yōu)勢(shì),同時(shí)也希望進(jìn)行更多大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),為丹梔逍遙散輔助治療甲亢提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。