對(duì)羥基扁桃酸生產(chǎn)工藝及裝置的改進(jìn)

師紅亮

新天地藥業(yè)股份有限公司

1 對(duì)羥基扁桃酸簡(jiǎn)介

對(duì)羥基扁桃酸是重要的醫(yī)藥如阿替洛爾、阿莫西林等的中間體，也是重要的香料和農(nóng)藥中間體。對(duì)羥基扁桃酸的合成方法主要有：1）苯酚和乙醛酸法。2）縮合水解法。3）氰醇水解法。4）對(duì)氨基扁桃酸水解法。5）生物酶法等[1]。經(jīng)過(guò)市場(chǎng)和技術(shù)篩選，目前以多次改進(jìn)的苯酚-乙醛酸法合成對(duì)羥基扁桃酸的工藝應(yīng)用比較普遍。

2 現(xiàn)有技術(shù)存在的不足

現(xiàn)有技術(shù)大多是以苯酚和乙醛酸為原料，在堿性條件下一步合成對(duì)羥基扁桃酸[3]，然后經(jīng)固液分離和重結(jié)晶，就得到對(duì)羥基扁桃酸一水合物晶體。

采用“一鍋法”合成對(duì)羥基扁桃酸的工藝，由于正向反應(yīng)受溫度、反應(yīng)物濃度、反應(yīng)液pH值的影響比較大，當(dāng)溫度偏高或pH值過(guò)大或反應(yīng)物濃度過(guò)高時(shí)，副反應(yīng)出現(xiàn)是必然的，而且副產(chǎn)物的產(chǎn)出比例相對(duì)較大，這對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、收率及生產(chǎn)成本的控制都是非常不利的。主要的副反應(yīng)包括以下3類(lèi)[1]。

1）鄰羥基扁桃酸的生成

鄰羥基扁桃酸與對(duì)羥基扁桃酸是伴生的，鄰位酸多時(shí)則對(duì)位酸必然就少。鄰羥基扁桃酸的大量產(chǎn)生會(huì)直接影響到產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)成本，生成鄰羥基扁桃酸的化學(xué)反應(yīng)式如圖1所示。

圖1 鄰羥基扁桃酸的化學(xué)反應(yīng)式

2）發(fā)生Cannizzaro反應(yīng)

在強(qiáng)堿條件下乙醛酸能發(fā)生Cannizzaro反應(yīng)，部分乙醛酸分解成乙二酸和乙醇酸，直接造成作為原材料乙醛酸的不足，進(jìn)而對(duì)整個(gè)合成反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響。乙醛酸的Cannizzaro反應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)式，如圖2所示。

圖2 乙醛酸的Cannizzaro反應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)式

3）苯酚的氧化變色

在堿性條件下，苯酚極易氧化變色，這對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和廢液處理也是不利的。在實(shí)際生產(chǎn)中，為防止苯酚有效量的流失，乙醛酸與苯酚的mol比達(dá)到1:1.25，過(guò)量的苯酚對(duì)成本控制是非常不利的，后工序?qū)堄啾椒拥幕厥涨宄彩呛苈闊┑摹?/p>

3 對(duì)合成工藝的技術(shù)改進(jìn)

結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)的不足，把對(duì)羥基扁桃酸生產(chǎn)工藝做了3點(diǎn)顯著的技術(shù)創(chuàng)新改進(jìn)。1）引入經(jīng)濟(jì)實(shí)用的復(fù)合催化劑“鎓鹽+聚乙二醇烷基醚類(lèi)”作為相轉(zhuǎn)移催化劑；2）把乙醛酸和苯酚的mol比由原來(lái)的1:1.25降低至1:1.02；3）降低反應(yīng)溫度和適度降低反應(yīng)物料濃度。

考慮到能夠在對(duì)羥基扁桃酸合成工藝中作為相轉(zhuǎn)移催化劑使用的十八烷基芐基氯化銨、三乙基芐基氯化銨、四丁基溴化銨等價(jià)格昂貴，在本工藝中對(duì)生產(chǎn)成本的控制不利。所以，就選擇價(jià)廉且實(shí)用的“鎓鹽+聚乙二醇烷基醚類(lèi)”相轉(zhuǎn)移催化劑復(fù)合在一起使用，催化劑用量篩選為0.2%～0.5%，這樣不僅克服了單一催化劑催化效果的不足，同時(shí)對(duì)生產(chǎn)成本的控制也非常有益。

調(diào)整乙醛酸和苯酚的mol比由原來(lái)的1:1.25降低至1:1.02，這樣設(shè)計(jì)的目的是減少后工序用有機(jī)溶劑萃取苯酚的麻煩和危險(xiǎn)，進(jìn)而對(duì)生產(chǎn)成本的控制和安全生產(chǎn)也是非常有益的?？紤]到苯酚減量有可能會(huì)造成反應(yīng)的不充分，所以，本創(chuàng)新設(shè)計(jì)還結(jié)合工藝對(duì)反應(yīng)裝置做了相應(yīng)的創(chuàng)新升級(jí)，以實(shí)現(xiàn)苯酚減量后仍能達(dá)到比較理想的反應(yīng)效果。

降低反應(yīng)溫度和適度降低物料濃度的目的是減少副反應(yīng)的發(fā)生和增加正向反應(yīng)的選擇性，通過(guò)裝置的同步改進(jìn)配合優(yōu)化的工藝，最終能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)羥基扁桃酸合成反應(yīng)達(dá)到預(yù)期效果。

4 生產(chǎn)反應(yīng)裝置的創(chuàng)新改進(jìn)

化工流程中工藝和裝置是融合為一體的，優(yōu)秀的工藝必然由相對(duì)完美的裝置來(lái)實(shí)現(xiàn)。本創(chuàng)新設(shè)計(jì)中，結(jié)合之前的裝置及改進(jìn)后的工藝，我們對(duì)生產(chǎn)裝置進(jìn)行相應(yīng)的創(chuàng)新改良。具體的裝置優(yōu)化包括以下3方面：一是加裝外置換熱器[2]，以克服單一反應(yīng)釜夾套換熱面積的不足；二是加裝微波管道反應(yīng)器[4]，通過(guò)強(qiáng)制混合以增加反應(yīng)過(guò)程的傳質(zhì)效果；三是對(duì)重結(jié)晶釜進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)[5]，使得對(duì)羥基扁桃酸一水合物晶體的純度更高。合成反應(yīng)裝置改進(jìn)，如圖3所示。

圖3 合成反應(yīng)裝置改進(jìn)流程示意

4.1 加裝外置換熱器的說(shuō)明

對(duì)羥基扁桃酸合成反應(yīng)初期是先向物料混合液中滴加氫氧化鈉溶液，滴加的同時(shí)反應(yīng)就啟動(dòng)了。反應(yīng)在初期還是比較劇烈的，是持續(xù)的不穩(wěn)定放熱反應(yīng)過(guò)程。如果局部溫度過(guò)高勢(shì)必會(huì)助推副反應(yīng)的增加，有時(shí)還會(huì)因?yàn)榻禍夭患皶r(shí)誘發(fā)飛溫現(xiàn)象。因此，就需要連續(xù)不間斷地向反應(yīng)釜夾套內(nèi)通冷卻水實(shí)施降溫以維持冷熱平衡。但是，嚴(yán)格意義上講，這些“熱”來(lái)自反應(yīng)液而非夾套，夾套換熱面積的不足依然解決不了初期的劇烈放熱和低溫反應(yīng)設(shè)計(jì)。通常，反應(yīng)釜體積與夾套的面積大致關(guān)系見(jiàn)表1。

表1 反應(yīng)釜體積與面積相關(guān)數(shù)據(jù)

反應(yīng)釜體積越大，其單位體積的換熱面積就越小。這對(duì)于放熱反應(yīng)來(lái)說(shuō)，單位體積的換熱面積越小對(duì)散熱和降溫越不利。這也是實(shí)驗(yàn)室中用玻璃反應(yīng)瓶比較容易控溫，而在工業(yè)生產(chǎn)上用較大的反應(yīng)釜就相對(duì)難以控溫的原因所在。但是，選擇的反應(yīng)釜太小時(shí)產(chǎn)量太低，對(duì)生產(chǎn)效率不利。如果從工藝控制上來(lái)降低氫氧化鈉溶液滴加速度，必然會(huì)延長(zhǎng)反應(yīng)周期，這對(duì)生產(chǎn)效率的提高和能耗控制不利。為了更好地解決反應(yīng)釜換熱面積不足的問(wèn)題，在創(chuàng)新設(shè)計(jì)中引入了外置換熱器，對(duì)反應(yīng)物料實(shí)施外循環(huán)內(nèi)降溫，此謂“揚(yáng)湯止沸”。外置換熱器可由2～4臺(tái)換熱面積為10.0 m2列管式換熱器以并聯(lián)或串聯(lián)方式組合在一起，通過(guò)循環(huán)泵持續(xù)循環(huán)反應(yīng)料液來(lái)進(jìn)行外循環(huán)內(nèi)降溫，進(jìn)而有效防止劇烈放熱對(duì)合成效果及流程安全的不利影響。正是外置換熱器在本創(chuàng)新設(shè)計(jì)中所起到的舉足輕重的作用，才使得低溫反應(yīng)合成對(duì)羥基扁桃酸的工藝得以順利實(shí)施。

4.2 增加微波管道反應(yīng)器的說(shuō)明

無(wú)論是傳熱或是傳質(zhì)，尤其是傳質(zhì)方面，單一反應(yīng)釜的效率是比較低的。在本工藝創(chuàng)新設(shè)計(jì)中，提高反應(yīng)速率和反應(yīng)效果較為理想的渠道就是強(qiáng)化傳質(zhì)。因此，本創(chuàng)新設(shè)計(jì)增加了微波管道反應(yīng)器，通過(guò)循環(huán)泵的推力增壓，使反應(yīng)液在微波管道反應(yīng)器中強(qiáng)制碰撞、接觸達(dá)到傳質(zhì)效果的強(qiáng)化，實(shí)現(xiàn)對(duì)羥基扁桃酸低溫合成工藝在短時(shí)間內(nèi)得以完成。反應(yīng)溫度越低，反應(yīng)時(shí)間越短，副反應(yīng)就會(huì)越少，對(duì)正向反應(yīng)就越有利，進(jìn)而更利于產(chǎn)品質(zhì)量提升和生產(chǎn)成本降低的目標(biāo)得以順利實(shí)現(xiàn)。

4.3 重結(jié)晶釜的改進(jìn)

晶形均一的對(duì)羥基扁桃酸一水合物晶體純度較高，對(duì)用于下工序或下游原料藥的生產(chǎn)比較有益。因此，在本創(chuàng)新設(shè)計(jì)中我們選擇間歇式結(jié)晶工藝，以便能得到較大粒徑的對(duì)羥基扁桃酸一水合物晶體。間歇式結(jié)晶工藝必定要有合適的、與之相對(duì)應(yīng)的結(jié)晶裝置，所以，結(jié)晶流程中的結(jié)晶器的選擇就顯得尤為關(guān)鍵。本創(chuàng)新設(shè)計(jì)中，我們以普通有結(jié)晶釜為基礎(chǔ)，對(duì)其中的攪拌器加以升級(jí)改進(jìn)。用螺帶式攪拌器取代現(xiàn)有技術(shù)中的槳式或錨式攪拌器，使過(guò)飽和料液在攪拌旋轉(zhuǎn)過(guò)程中不再形成“層流”或“旋流”，而是以“渦流”形式在結(jié)晶釜中快速實(shí)現(xiàn)傳質(zhì)和晶體形成過(guò)程。如此得到的對(duì)羥基扁桃酸一水合物晶體粒徑比較大，而且晶形也比較均一，相應(yīng)地其純度也就非常高。

另一方面，為了加快熱量散發(fā)，也為防止晶體之間密接粘連成大塊狀或沉淀聚集到結(jié)晶釜底部或出料口，所以設(shè)計(jì)引入空氣或氮?dú)饬鱗6]，并在結(jié)晶釜底部加裝進(jìn)氣口。在結(jié)晶過(guò)程中實(shí)施不間斷地通入空氣或氮?dú)猓w之間就會(huì)蓬松不粘連。同時(shí)，由于氣流不間斷地從結(jié)晶釜底部進(jìn)入，對(duì)羥基扁桃酸晶體就不會(huì)沉淀聚集積到底部和出料口，這樣就有效避免了結(jié)晶釜底部出料口的堵塞現(xiàn)象，對(duì)提高生產(chǎn)效率和減輕員工勞動(dòng)強(qiáng)度還是比較有利的。本創(chuàng)新設(shè)計(jì)的改進(jìn)型重結(jié)晶釜，如圖4所示。

圖4 改進(jìn)型重結(jié)晶釜示意

重結(jié)晶過(guò)程中，底部的氣流與螺帶式攪拌器的協(xié)同配合還能有效預(yù)防晶體團(tuán)塊掛壁現(xiàn)象。螺帶式攪拌器能促成的料液上下左右運(yùn)動(dòng)，不間斷的氣流推動(dòng)以及有序的晶體析出，三者就帶來(lái)釜內(nèi)晶體松散如砂的結(jié)晶效果。

5 技術(shù)創(chuàng)新方案的實(shí)施

5.1 對(duì)羥基扁桃酸的合成

結(jié)合工藝創(chuàng)新和裝置改進(jìn)效果，以5000 L反應(yīng)釜的70%進(jìn)行投料運(yùn)行，先投入有效含量為45%的乙醛酸M1kg，根據(jù)乙醛酸-苯酚1:1.02的mol比投入含量99.5%的苯酚M2kg，再投入從“鎓鹽+聚乙二醇烷基醚類(lèi)”系列中篩選出的“四丁基氯化銨+聚乙二醇單甲醚”Nkg作為復(fù)合相轉(zhuǎn)移催化劑。然后啟動(dòng)攪拌，中速旋轉(zhuǎn)料液30 min，取樣觀(guān)察料液是否呈清亮透明狀態(tài)。接下來(lái)起動(dòng)循環(huán)泵，使料液沿著反應(yīng)釜→循環(huán)泵→微波管道反應(yīng)器→外置換熱器→反應(yīng)釜的流向進(jìn)行往復(fù)循環(huán)。料液循環(huán)15～20 min后開(kāi)始滴加32%的NaOH溶液，控制料液pH值接近12，控制反應(yīng)釜內(nèi)溫度20～25℃，待32%的NaOH溶液滴加完畢，保溫20～25℃反應(yīng)2 h。緩緩升溫至45℃±保溫反應(yīng)6 h。取樣采用氣相檢測(cè)合成反應(yīng)程度，當(dāng)中控指標(biāo)合格后關(guān)閉加熱。

5.2 對(duì)羥基扁桃酸粗品結(jié)晶

氣相檢測(cè)合格后，趁熱轉(zhuǎn)移至體積較大的結(jié)晶釜，低溫和負(fù)壓條件下先濃縮掉一部分水，再緩慢降溫至35℃左右。接下來(lái)，用50%硫酸溶液調(diào)pH值至5.5～5.8使晶體漸漸析出來(lái)，再經(jīng)1h的保溫養(yǎng)晶，開(kāi)始用離心機(jī)進(jìn)行固-液分離就得到對(duì)羥基扁桃酸一水合物晶體粗品。離心母液再經(jīng)凈化保存，之后分批套用到下次合成投料流程中。

5.3 對(duì)羥基扁桃酸粗品重結(jié)晶

把對(duì)羥基扁桃酸粗品全批投入到重結(jié)晶釜，再投入粗品1.5倍量的乙醇—水混合液，升溫至溶清，取樣觀(guān)察料液是否透亮，是否有沉積物。當(dāng)料液透亮無(wú)沉淀時(shí)，開(kāi)始用冰鹽水緩慢降溫。在開(kāi)始降溫的同時(shí)從釜底通入凈化后的空氣流或氮?dú)饬鳎刂茢嚢杷俣扔筛咧恋?，晶體析出前可適度攪拌快一點(diǎn)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)晶體析出時(shí)，可將攪拌速度調(diào)節(jié)至低速。當(dāng)溫度有序遞降至0～10℃時(shí)，保溫養(yǎng)晶2 h，然后用離心機(jī)進(jìn)行固-液分離，得到對(duì)羥基扁桃酸一水合物晶體，液相檢測(cè)有效成分含量為99.56%。離心母液經(jīng)負(fù)壓蒸出乙醇，然后全批套用到對(duì)羥基扁桃酸粗品結(jié)晶工序。

6 結(jié)語(yǔ)

改進(jìn)后的對(duì)羥基扁桃酸生產(chǎn)工藝及裝置，所表現(xiàn)出明顯的有益效果包括以下3方面：1）對(duì)羥基扁桃酸生產(chǎn)成本降低6.8%，對(duì)企業(yè)效益提升比較有利。2）對(duì)羥基扁桃酸純度達(dá)到99.50%以上，對(duì)下游原料藥生產(chǎn)非常有利。3）苯酚用量的減少不僅避免了后工序萃取苯酚的復(fù)雜操作，還有效減輕了勞動(dòng)強(qiáng)度，同時(shí)對(duì)環(huán)境保護(hù)也非常有益。