耳穴壓豆經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激治療卒中后認(rèn)知障礙臨床研究

陳世宣，徐青青，陳珍珍，林初勇，黃金錚，周珊珊，計(jì)靜

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，浙江 溫州 325000

卒中后認(rèn)知障礙（PSCI）是卒中患者常見的后遺癥，嚴(yán)重者將會發(fā)展成癡呆。PSCI 與日常生活依賴程度、卒中復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，從而給患者、家庭和社會帶來巨大的負(fù)擔(dān)。然而，迄今為止被用于改善認(rèn)知的多種藥物均未能很好地奏效[1]。迷走神經(jīng)刺激（VNS）是一種新興的物理治療技術(shù)，已被證實(shí)可有效改善認(rèn)知功能[2]。耳甲區(qū)是體表唯一有迷走神經(jīng)分布的區(qū)域，經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）可改善癲癇和抑郁癥患者的認(rèn)知功能[3]。Kwon CY 等[4]通過系統(tǒng)綜述亦證實(shí)了耳針療法經(jīng)VNS 治療認(rèn)知障礙的臨床療效。耳穴壓豆是在耳針療法的基礎(chǔ)之上發(fā)展而來的中醫(yī)特色療法，但是相較于耳針其具有簡便、無創(chuàng)、持久柔和的刺激特點(diǎn)，更容易被患者所接受。研究報(bào)道，耳穴壓豆可改善血管性認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能[5]。本研究設(shè)計(jì)了雙盲、隨機(jī)平行對照試驗(yàn)，從taVNS 角度探討耳穴壓豆對PSCI 患者認(rèn)知功能恢復(fù)的影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識》[6]中PSCI 診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)符合《血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標(biāo)準(zhǔn)（研究用）》[7]癡呆腎精虧虛型辨證標(biāo)準(zhǔn)。反應(yīng)遲鈍，記憶力減退，神疲乏力，腰膝酸軟，或尿后余瀝，舌質(zhì)淡、脈沉細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)，為首次發(fā)生的卒中；存在不同程度的認(rèn)知功能受損，且簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）積分＜27 分；年齡30～80 歲，小學(xué)以上文化程度，病程2～6 周；溝通順暢，有穩(wěn)定的照料者，積極配合康復(fù)治療，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)既往存在認(rèn)知障礙或癡呆，以及其他原因引起的認(rèn)知功能減退，或精神病患者；有腦卒中、腦腫瘤、腦外傷或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；合并心肝腎功能不全、營養(yǎng)不良、惡性腫瘤等疾?。婚L期服用對認(rèn)知功能有負(fù)性作用的藥物，如抗膽堿能藥、抗精神病藥、抗癲癇藥等。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)領(lǐng)取隨機(jī)號但并未接受試驗(yàn)方案治療；擅自更改治療方案；發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)、并發(fā)癥或其他意外事件而影響療效和安全性判斷；中途主動要求退出試驗(yàn)；失訪。

1.6 一般資料選取2021 年1 月—2022 年6 月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的84 例PSCI 患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為干預(yù)組及對照組各42 例。試驗(yàn)期間干預(yù)組剔除或脫落4 例（1 例因腦出血剔除，1 例因中耳炎自行要求退出，2 例失訪），最終完成38 例；對照組剔除或脫落2 例（1 例因癲癇發(fā)作并啟用抗癲癇治療予剔除，1 例失訪），最終完成40 例。干預(yù)組男20 例，女18 例；平均年齡（65.68±10.89）歲；平均美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分（10.92±3.62）分；平均病程（27.76±9.02）d；文化程度：小學(xué)12 例，中學(xué)19 例，大學(xué)7 例。對照組男23 例，女17 例；平均年齡（66.70±8.09）歲；平均NIHSS 評分（11.13±4.58）分；平均病程（26.85±9.36）d；文化程度：小學(xué)13 例，中學(xué)17 例，大學(xué)10 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2 組試驗(yàn)期間根據(jù)病情接受相應(yīng)的基礎(chǔ)藥物治療和認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練?；A(chǔ)藥物治療：包括拜阿司匹林腸溶片（德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字HJ20160685，規(guī)格：100 mg）每日早晨100 mg 空腹口服抗血小板聚集，或利伐沙班片（德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字H20181081，規(guī)格：10 mg）每日早晨10 mg 餐后口服抗凝，阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051407；規(guī)格：20 mg）每日20 mg 睡前口服調(diào)節(jié)血脂，甲鈷胺片（衛(wèi)材藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143107；規(guī)格：0.5 mg）每日3 次每次0.5mg 餐后口服營養(yǎng)神經(jīng)，苯磺酸氨氯地平片（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093660，規(guī)格：5 mg）每日早晨5～10 mg 空腹口服控制高血壓，鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.5 g）每天3 次，每次0.5 g，隨餐口服調(diào)節(jié)糖代謝等；卒中后認(rèn)知障礙的藥物治療采用鹽酸多奈哌齊片（中國衛(wèi)材藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字20050978，規(guī)格：5 mg）初期5 mg，30 d 后每晚睡前口服10 mg。所有患者根據(jù)評定結(jié)果由專業(yè)的作業(yè)康復(fù)治療師完成相應(yīng)的認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練，主要項(xiàng)目包括撲克記憶力訓(xùn)練、圖案識別視空間訓(xùn)練、模擬購物游戲計(jì)算力和執(zhí)行力訓(xùn)練，及動物詞語流暢性言語訓(xùn)練，每天每個(gè)項(xiàng)目訓(xùn)練15 min，每周5 d，20 次為1 療程，共3 個(gè)療程。

2.1 干預(yù)組左耳的心耳穴（耳甲腔正中凹陷處，即耳甲15 區(qū)）和腎耳穴（耳輪下腳下方后部，即耳甲10 區(qū)）予磁療貼（Ⅱ型耳穴專用，蘇州醫(yī)療用品廠有限公司）貼壓治療，左耳肘耳穴（腕區(qū)的下方處，即耳舟3 區(qū)）和肩耳穴（肘區(qū)下方處，即耳舟4、5 區(qū)）予假磁療貼（以大小相近柔軟的泡沫微粒代替磁珠）貼壓治療。操作步驟：治療部位75%乙醇清潔消毒皮膚，去除油污，探穴筆定位并輕輕按壓，以患者感到酸痛或脹痛確定定位，取出磁療貼和假磁療貼并將它們依照相應(yīng)治療方案完成耳穴貼壓。治療者用拇指指腹著力，掌指關(guān)節(jié)輕柔地?cái)[動按壓貼有磁珠的穴位，每日上午和下午分別以60 次/min 的頻率按壓穴位，每個(gè)穴位1 min，按壓以患者產(chǎn)生酸痛或脹痛感、可忍受為度，貼壓2 d 休息1 d，10 次為1 個(gè)療程，共3 個(gè)療程。

2.2 對照組左耳肘部穴和肩部穴予磁療貼貼壓治療，左耳心臟穴和腎臟穴予假磁療貼貼壓。操作步驟和療程同干預(yù)組。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)于治療前和治療90 d 后采用MMSE和蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評估2 組整體認(rèn)知功能，改良Barthel 指數(shù)（MBI）評估日常生活活動能力，神經(jīng)精神問卷（NPI）評估患者的精神行為癥狀和照料者的苦惱程度。①M(fèi)MSE 量表。包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語言、視空間等7 個(gè)項(xiàng)目，共30 題，每題1 分，總分30 分，分值越高提示認(rèn)知能力越好，評分＜27 分者認(rèn)為存在認(rèn)知障礙。②MoCA 量表。包括了注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力等8 個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的11 個(gè)檢查項(xiàng)目，總分30 分，分值越高提示認(rèn)知能力越好，評分＜26 分者認(rèn)為存在認(rèn)知障礙。③MBI 量表。包括了修飾、洗澡、進(jìn)食、如廁、穿衣、大便控制、小便控制、上下樓梯、床椅轉(zhuǎn)移和行走/輪椅10 個(gè)項(xiàng)目，總分100 分，分值越高提示日常生活活動能力越強(qiáng)。④NPI 量表。NPI-1 部分包括妄想、幻覺、激越或攻擊、抑郁、焦慮、高漲、無欲、失去自制力、易激惹、異常運(yùn)動行為、睡眠或夜間行為、食欲和進(jìn)食障礙等12 項(xiàng)精神障礙，總分36 分，評分越高表示精神行為癥狀越嚴(yán)重；NPI-2 部分根據(jù)照料者對患者的精神行為苦惱程度評分，總分分值0～5 分，評分越高表示照料者的苦惱程度越高。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 2 組治療前后MBI、NPI-1、NPI-2 評分比較見表1。治療前，2 組MBI、NPI-1、NPI-2 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組MBI 評分均較治療前上升（P＜0.05），NPI-1、NPI-2評分均較治療前下降（P＜0.05）；干預(yù)組MBI 評分高于對照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；干預(yù)組NPI-1、NPI-2 評分均低于對照組（P＜0.05）。

表1 2 組治療前后MBI、NPI-1、NPI-2 評分比較（±s）分

表1 2 組治療前后MBI、NPI-1、NPI-2 評分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別干預(yù)組對照組t 值P 值例數(shù)38 40 MBI治療前54.47±9.64 55.13±9.23 0.305 0.761治療后75.92±11.90①71.00±11.22①1.880 0.064 NPI-1治療前15.47±5.27 15.85±5.40 0.311 0.756治療后5.87±2.61①7.68±3.23①2.708 0.008 NPI-2治療前3.05±1.20 3.03±1.21 0.206 0.837治療后0.95±0.69①1.55±1.09①2.464 0.014

4.2 2 組治療前后MMSE、MoCA 評分比較見表2。治療前，2 組MMSE、MoCA 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組MMSE、MoCA 評分均較治療前上升（P＜0.05），干預(yù)組MMSE、MoCA評分均高于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后MMSE、MoCA 評分比較（±s） 分

表2 2 組治療前后MMSE、MoCA 評分比較（±s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別干預(yù)組對照組t 值P 值例數(shù)38 40 MMSE治療前20.53±3.01 20.48±3.30 0.072 0.943治療后25.97±2.27①24.05±3.73①2.735 0.008 MoCA治療前18.79±3.36 19.08±3.52 0.366 0.715治療后24.84±2.91①22.98±3.95①2.369 0.020

5 討論

缺血性卒中導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后，腦的可塑性對于功能障礙的恢復(fù)至關(guān)重要。VNS 可以增強(qiáng)突觸可塑性，是促進(jìn)功能障礙恢復(fù)效果的有效方法。目前，VNS 在臨床上主要用于癲癇和抑郁的治療，而對于腦卒中后各種功能障礙的治療尚處于試驗(yàn)階段。有研究證實(shí)，VNS 在腦缺血動物模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用，其與康復(fù)訓(xùn)練相結(jié)合可顯著改善上肢運(yùn)動障礙和吞咽困難[8]。此外，與迷走神經(jīng)相關(guān)的腦區(qū)及神經(jīng)遞質(zhì)和記憶-認(rèn)知增強(qiáng)過程密切相關(guān)，VNS 也因此有望成為PSCI 的潛在治療方法[9]。迷走神經(jīng)耳支是迷走神經(jīng)分布到皮膚的唯一淺表分支，支配耳甲腔和耳甲艇，2010 年刺激大腦耳支的taVNS 在歐洲被批準(zhǔn)用于治療癲癇和抑郁癥，隨后又批準(zhǔn)用于治療慢性疼痛和焦慮癥。榮培晶團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，融合了中醫(yī)耳穴的taVNS 可以改善輕度認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能，推薦其作為預(yù)防或延緩輕度認(rèn)知障礙發(fā)展為癡呆的可靠治療方法[10]。盡管taVNS相較于侵入式的VNS 避免了手術(shù)和麻醉帶來的風(fēng)險(xiǎn)，但是目前仍缺乏刺激頻率和強(qiáng)度等參數(shù)國際標(biāo)準(zhǔn)，而taVNS 的不良反應(yīng)（如局部皮膚發(fā)紅、抽搐、頭痛等）與刺激參數(shù)之間呈顯著的相關(guān)性[12]。耳穴壓豆作為傳統(tǒng)的中醫(yī)特色外治療法，相較于經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激儀和耳針，因其安全無創(chuàng)、持續(xù)刺激、簡單有效、易于操作而廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，這也是本研究選擇將耳穴壓豆作為治療方法的重要原因。

PSCI 歸屬于中醫(yī)健忘、癡呆范疇，病位在心腦，病機(jī)為腎氣不足、心腎不交、髓?？仗?，治宜寧心益智，補(bǔ)腎填髓?！蹲C治準(zhǔn)繩》有言“腎為耳竅之主、心為耳竅之客”，《靈樞·素問》提到“耳者，宗脈之所聚也”。耳穴心臟和腎臟皆處于耳甲之中，研究發(fā)現(xiàn)耳甲部位是taVNS 治療的最佳位置[11]。據(jù)報(bào)道，經(jīng)皮耳穴迷走神經(jīng)電刺激能夠有效改善輕度認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能[12]。由于右迷走神經(jīng)耳支與竇房結(jié)緊密相連，其刺激比左側(cè)更容易引起心率變化[13]，因此，本研究綜合考慮選擇將左耳心穴、腎穴作為刺激的靶位點(diǎn)，并將無迷走神經(jīng)分布的左耳肘部穴和肩部穴作為對照。經(jīng)過12 周治療后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，干預(yù)組可更有效地提升缺血性PSCI患者的MMSE 和MoCA 積分，降低NPI-1 和NPI-2積分，說明耳穴壓豆taVNS 能夠改善患者的全局認(rèn)知功能、精神行為癥狀以及照料者的苦惱程度，這與Sjogren MJ 等[2]的研究結(jié)果相一致。干預(yù)組與對照組相比，盡管2 組治療前后的MBI 積分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是組內(nèi)治療前后的MBI 積分均存在顯著差異。更值得注意的是，干預(yù)組治療后的MBI 積分升高趨勢較對照組更為明顯，造成差異不顯著的原因可能與本研究樣本量較少有關(guān)，增加樣本量以及以改善日常生活活動能力為主題的研究將是值得課題組未來深入探討的問題。再者，觀察時(shí)間太短亦可能是造成差異不明顯的重要原因，因?yàn)槿粘Ｉ罨顒幽芰Ψ从车氖钦J(rèn)知能力在實(shí)際生活中的綜合運(yùn)用情況，延長觀察或隨訪時(shí)間至6 個(gè)月甚至更長，或許有助于其療效的判斷。

VNS 改善認(rèn)知功能的潛在機(jī)制目前尚不清楚，推測與迷走神經(jīng)相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控相關(guān)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，VNS 引起了藍(lán)斑介導(dǎo)的去甲腎上腺素和五羥色胺受體的激活，而去甲腎上腺素和五羥色胺的釋放與注意力、反應(yīng)速度和其他認(rèn)知功能的改善關(guān)系密切[14]。VNS 還可通過廣泛的迷走神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，增加側(cè)支循環(huán)[15]、改善缺血半暗帶的灌注[16]、抑制全身炎癥反應(yīng)[17]，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。缺血性卒中會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞炎癥損傷，細(xì)胞旁和跨細(xì)胞途徑通透性增加，導(dǎo)致血腦屏障受損，VNS 可通過抑制白細(xì)胞介素-17 介導(dǎo)的血腦屏障損傷，降低血腦屏障的通透性、保護(hù)血腦屏障的完整性[18]。

綜上，耳穴壓豆taVNS 可改善缺血性PSCI 患者的全局認(rèn)知功能和神經(jīng)精神癥狀，降低照料者的苦惱程度，值得臨床推廣應(yīng)用。