加味甘草瀉心湯含漱治療乳腺癌化療相關口腔黏膜炎臨床研究

孫新剛，馮守含，關新軍，柳冬兵，朱肖肖，唐月蓮，葉津津

1.湖州市中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 湖州 313000；2.湖州市中醫(yī)院脾胃病科，浙江 湖州 313000

乳腺癌是發(fā)生于乳腺部位的惡性腫瘤，居女性惡性腫瘤第1 位[1]?；熓侨橄侔┲饕委煼绞街?，其可有效殺死腫瘤細胞，但化療藥物在殺死腫瘤細胞時可損害口腔黏膜組織，引發(fā)口腔炎的發(fā)生，在乳腺癌化療患者中發(fā)生率高達40%[2-3]。口腔黏膜炎患者伴隨口腔疼痛，影響進食，進而延緩治療時間，影響治療效果，需及時給予治療措施?；熛嚓P口腔黏膜炎屬于中醫(yī)學口瘍、口瘡范疇，多由臟腑熱盛、熱乘心脾、上沖口舌所致[4]。加味甘草瀉心湯具有清熱燥濕、清心、健脾、斂瘡、消腫止痛的功效，本研究觀察加味甘草瀉心湯含漱治療乳腺癌化療相關口腔黏膜炎的效果。

1 臨床資料

1.1 診斷標準符合乳腺癌[5]診斷標準。臨床表現(xiàn)：有乳房腫塊，表面不光滑，質(zhì)地硬，活動度差，邊界不清，部分皮膚呈橘皮樣，皮膚破潰后伴隨“菜花樣”，晚期合并消瘦、全身乏力、食欲不振等癥狀，存在多臟器轉(zhuǎn)移。X 線檢查和B 超檢查、病理學診斷確診。

化療后口腔黏膜炎[6]的診斷標準?；熐盁o口腔黏膜炎，有化療史的乳腺癌患者；臨床表現(xiàn)可分為紅斑期、潰瘍期、愈合期。在紅斑期，口腔受累黏膜水腫、彌漫充血；隨病情發(fā)展病損部位迅速萎縮，產(chǎn)生不規(guī)則、糜爛的潰瘍，并可伴有假膜形成，潰瘍周圍可伴隨紅斑，到達潰瘍期；在放化療結束后受損黏膜逐漸愈合，稱愈合期。

1.2 辨證標準中醫(yī)辨證為心脾積熱證[7]。口渴，口內(nèi)疼痛，便秘，口臭，口瘡數(shù)量多，尿短黃，周圍充血明顯；舌紅、苔黃，脈數(shù)。

1.3 納入標準符合診斷及辨證標準；患者及家屬簽署知情同意書；年齡55～80 歲；近期未給予鎮(zhèn)痛藥、維生素制劑、抗生素治療；依從性良好。

1.4 排除標準合并免疫系統(tǒng)異常、先天骨畸形、造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤患者；化療前存在復發(fā)性口腔黏膜炎、白塞氏病、皰疹性口腔炎患者；其他因素所致口腔黏膜炎患者；對本研究所用藥物過敏者；精神障礙者；嚴重心、肝、腎等功能不全者。

1.5 一般資料選擇2019 年1 月—2022 年12 月湖州市中醫(yī)院收治的101 例乳腺癌化療相關口腔黏膜炎患者，按隨機數(shù)字表法分為對照組50 例和觀察組51 例。對照組年齡21～60 歲，平均（47.57±3.16）歲；口腔黏膜炎病程1～9 d，平均口腔黏膜炎病程（6.42±1.64）d。觀察組年齡23～58 歲，平均（47.19±3.43）歲；口腔黏膜炎病程1～10 d，平均口腔黏膜炎病程（6.23±1.47）d。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過湖州市中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批（2019 年054-A 號）。

2 治療方法

2 組患者同時給予紫杉類化療方案化療。

2.1 對照組給予康復新液（湖南科倫制藥有限公司，國藥準字Z43020995）10～15 mL 含漱，充分接觸口腔黏膜3～5 min，含漱之后保持30 min 內(nèi)不再喝水、漱口、進食。晨起、午餐后、晚上睡前各含漱一次，忌食生冷、辛辣之物。連續(xù)治療7 d。

2.2 觀察組給予加味甘草瀉心湯含漱治療。處方：甘草20 g，大棗15 g，苦地丁、淡竹葉、百合各10 g，黃芩12 g，干姜、半夏、黃連各6 g，兒茶5 g。藥物由湖州市中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎制，每劑煎制100 mL，晨起、午餐后、晚上睡前各含漱1 次，每次約含漱10～15 mL，充分接觸口腔黏膜3～5 min，含漱之后保持30 min 內(nèi)不再喝水、漱口、進食。忌食生冷、辛辣之物。連續(xù)治療7 d。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①患者口腔黏膜愈合時間。②疼痛評分。治療前后采用視覺模擬評分法（VAS）評價患者疼痛程度，在紙上面劃一條10 cm 的橫線，橫線的一端為0，表示無痛，另一端為10，表示劇痛。讓患者根據(jù)自我感覺在橫線上劃一記號，表示疼痛的程度。③口腔pH 值。治療前后采用pH 試紙測定口腔pH 值，患者舌下含pH 試紙，使唾液完全浸濕試紙，取出等待10 s，讀取pH 值。④中醫(yī)證候評分。治療前后觀察口瘡數(shù)量、口內(nèi)疼痛、周圍充血、口臭、口渴、尿短黃、便秘癥狀，按無癥狀（0 分）、輕度癥狀（2 分）、中度癥狀（4 分）、重度癥狀（6 分）進行評價，計算總積分。⑤口腔微生物。治療前后，禁食2 小時后用純凈水漱口，采用EP 管收集唾液約1 mL，通過PCR 熒光術檢測患者口腔鏈球菌、韋榮球菌、奈瑟菌數(shù)量。⑥血液及血清學指標。治療前后取患者空腹肘靜脈血5 mL，離心分離血清。通過酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者血清乏氧誘導因子-1α（HIF-1α）、白細胞介素-6（IL-6）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平；采用血液分析儀檢測患者全血中性粒細胞、白細胞計數(shù)。

3.2 統(tǒng)計學方法采用SPSS23.0 統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用秩和檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準治愈：口腔潰瘍愈合，無不適感；好轉(zhuǎn)：口瘡數(shù)量減少，程度減輕；未愈：口瘡癥狀及潰瘍無明顯變化?？傆行?（治愈+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。觀察組總有效率為98.04%，高于對照組82.00%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例

4.3 2 組治療前后VAS 評分、口腔pH 值及口腔黏膜愈合時間比較見表2。治療前，2 組VAS 評分、口腔pH 值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組VAS 評分、口腔pH 值較治療前降低（P＜0.05），觀察組VAS 評分、口腔pH 值低于對照組（P＜0.05），觀察組口腔黏膜愈合時間短于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后VAS 評分、口腔pH 值及口腔黏膜愈合時間比較（±s）

表2 2 組治療前后VAS 評分、口腔pH 值及口腔黏膜愈合時間比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對照組觀察組t 值P 值例數(shù)50 51 VAS（分）治療前5.66±1.24 5.50±1.06 0.698 0.487治療后1.52±0.53①0.75±0.21①9.633＜0.001口腔pH 值治療前7.21±0.94 7.25±0.90 0.218 0.828治療后6.57±0.85①5.42±0.78①7.087＜0.001口腔黏膜愈合時間（d）8.31±1.21 6.10±1.05 9.809＜0.001

4.4 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較見表3。治療前，2 組各項中醫(yī)證候評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組各項中醫(yī)證候評分較治療前降低（P＜0.05）；且觀察組各項中醫(yī)證候評分低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s）分

表3 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

組 別對照組觀察組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)50 50 51 51口瘡數(shù)量3.96±1.02 1.66±0.46①3.90±1.01 1.03±0.26①②口內(nèi)疼痛3.93±1.01 1.41±0.41①4.01±1.05 0.86±0.21①②周圍充血3.85±0.96 1.36±0.45①3.91±0.98 0.88±0.16①②口臭3.90±1.02 1.42±0.37①3.94±1.09 0.87±0.19①②口渴3.84±0.93 1.42±0.38①3.93±0.97 0.85±0.21①②尿短黃3.81±0.90 1.31±0.42①3.88±0.95 0.75±0.21①②便秘3.82±0.88 1.19±0.33①3.86±0.93 0.78±0.19①②

4.5 2 組治療前后口腔細菌數(shù)量比較見表4。治療前，2 組口腔鏈球菌、韋榮球菌、奈瑟菌數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組口腔鏈球菌、韋榮球菌、奈瑟菌數(shù)量較治療前增加（P＜0.05）；且觀察組口腔鏈球菌、韋榮球菌、奈瑟菌數(shù)量多于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后口腔細菌數(shù)量比較（±s）copies/mL

表4 2 組治療前后口腔細菌數(shù)量比較（±s）copies/mL

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對照組觀察組t 值P 值例數(shù)50 51鏈球菌治療前7.13±0.77 7.21±0.72 0.539 0.591治療后9.51±0.95①10.89±1.01①7.070＜0.001韋榮球菌治療前9.01±0.87 8.91±0.96 0.548 0.585治療后10.87±1.38①12.95±1.70①6.743＜0.001奈瑟菌治療前8.11±0.78 8.06±0.73 0.333 0.740治療后9.35±0.89①10.71±1.10①6.823＜0.001

4.6 2 組治療前后HIF-1α、IL-6、TGF-β1、TNF-α 水平比較見表5。治療前，2 組HIF-1α、IL-6、TGF-β1、TNF-α 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組HIF-1α、IL-6、TGF-β1、TNF-α 水平較治療前降低（P＜0.05）；且觀察組HIF-1α、IL-6、TGF-β1、TNF-α 水平低于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后HIF-1α、IL-6、TGF-β1、TNF-α 水平比較（±s）

表5 2 組治療前后HIF-1α、IL-6、TGF-β1、TNF-α 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對照組觀察組t 值P 值例數(shù)50 51 HIF-1α（ng/L）治療前8.19±1.39 8.05±1.45 0.495 0.622治療后6.26±1.13①4.76±0.92①7.322＜0.001 IL-6（ng/L）治療前14.35±2.25 14.07±2.16 0.638 0.525治療后12.02±1.49①10.15±1.31①6.702＜0.001 TGF-β1（pg/mL）治療前13.89±2.63 13.67±2.55 0.427 0.670治療后7.63±2.08①5.61±1.15①6.056＜0.001 TNF-α（ng/L）治療前8.45±1.13 8.33±1.11 0.538 0.592治療后6.33±1.09①5.15±0.98①5.724＜0.001

4.7 2 組治療前后中性粒細胞、白細胞計數(shù)比較見表6。治療前，2 組中性粒細胞、白細胞計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組中性粒細胞、白細胞計數(shù)較治療前增加（P＜0.05）；且觀察組中性粒細胞、白細胞計數(shù)高于對照組（P＜0.05）。

表6 2 組治療前后中性粒細胞、白細胞計數(shù)比較（±s）×109/L

表6 2 組治療前后中性粒細胞、白細胞計數(shù)比較（±s）×109/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對照組觀察組t 值P 值例數(shù)50 51中性粒細胞計數(shù)治療前1.27±0.28 1.24±0.25 0.568 0.571治療后1.53±0.37①1.85±0.46①3.848＜0.001白細胞計數(shù)治療前2.75±0.62 2.83±0.67 0.623 0.535治療后4.01±0.83①4.82±0.92①4.643＜0.001

5 討論

口腔黏膜炎是乳腺癌化療患者常見并發(fā)癥，口腔黏膜上皮細胞主要由增殖迅速的角化鱗狀上皮細胞構成，化療藥物在殺死腫瘤時易損傷正常細胞，可導致口腔上皮細胞凋亡，屏障作用減弱可增加感染機會[8]?；熀蠡颊叨喟殡S胃腸道反應，飲水次數(shù)減少，因此口腔自潔能力降低，改變口腔微環(huán)境易致口腔菌群失衡，產(chǎn)生口腔感染；患乳腺癌后，患者多伴隨負性情緒，加上化療藥物的多種不良反應增加身體不適、睡眠障礙等，嘔吐、腹瀉等產(chǎn)生大量體液流失，各因素引起內(nèi)分泌紊亂，抑制口腔黏膜組織細胞修復及再生，易產(chǎn)生口腔黏膜炎[9]?；熛嚓P口腔黏膜炎還伴隨炎性細胞因子釋放，加速口腔黏膜上皮細胞死亡和組織損傷，出現(xiàn)紅斑，引起組織壞死；炎性因子也可刺激其他細胞因子，損傷口腔黏膜組織，導致細胞凋亡，增加血管通透性；口腔黏膜潰瘍面伴隨大量細菌入侵，細菌可刺激中性粒細胞、巨噬細胞等，產(chǎn)生大量促炎因子，加重炎癥反應，加重患者病情[10]。

乳腺癌化療相關口腔黏膜炎屬于中醫(yī)學口瘍、口瘡范疇，化療藥物多屬熱毒之品，可耗氣傷陰、損傷臟腑功能；損及心脾，致使氣血生化乏源，口舌失榮；心火熱毒內(nèi)伏，循經(jīng)上擾，虛火上炎，灼傷口舌，血敗肉腐；脾虛則易產(chǎn)生水濕聚集，濕熱蘊結口腔，經(jīng)絡瘀滯，氣血運行不暢，加重病情[11]。甘草瀉心湯源自《傷寒論》，本研究根據(jù)臨床經(jīng)驗加味治療乳腺癌化療相關口腔黏膜炎，方中黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，大棗健脾補中益氣、養(yǎng)血安神，為君藥；苦地丁消腫止痛、清熱解毒，淡竹葉清心除煩、散熱，為臣；干姜溫中回陽、溫肺化飲、止痛，半夏燥濕化痰、和胃止嘔，黃連清熱瀉火解毒，兒茶活血止痛、收濕斂瘡，百合清心安神，為佐；甘草健脾益氣、調(diào)和諸藥，為使。諸藥合用，共奏清熱燥濕、清心、健脾、斂瘡、消腫止痛之功。研究表示，黃芩中含有漢黃芩素、黃芩素、黃芩苷、漢黃芩苷等活性成分，可抗菌、抗病毒、抑制機體炎癥，還具有抗腫瘤作用[12]?？嗟囟≈泻猩飰A類、氨基酸類、黃酮類等活性成分，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗病毒、抑菌等藥理作用[13]。本研究結果顯示，觀察組VAS 評分、口腔pH 值低于對照組，口腔黏膜愈合時間短于對照組，中醫(yī)證候評分低于對照組，總有效率高于對照組，說明加味甘草瀉心湯含漱治療乳腺癌化療相關口腔黏膜炎，可改善口腔環(huán)境，促進口腔黏膜愈合，緩解患者疼痛，提升臨床療效。

口腔微生物菌群比例失調(diào)可影響患者口腔健康，韋榮球菌、鏈球菌、奈瑟菌的數(shù)量減少與口腔潰瘍的發(fā)病有關[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組口腔鏈球菌、韋榮球菌、奈瑟菌數(shù)量多于對照組，說明加味甘草瀉心湯含漱治療乳腺癌化療相關口腔黏膜炎，可改善口腔微生物數(shù)量。TNF-α 和IL-6 參與口腔黏膜炎形成，其中TNF-α 可誘導多種細胞因子釋放，破壞局部免疫，抑制TNF-α 分泌可控制口腔潰瘍的病情進展；IL-6 主要由巨噬細胞產(chǎn)生，高表達于口腔潰瘍組織[15]。TGF-β1 是炎癥損傷的修復因子，高表達于化療相關口腔黏膜炎患者[16]。HIF-1α 是一種轉(zhuǎn)錄因子，能夠反映細胞缺氧狀態(tài)及組織細胞內(nèi)的氧合水平，加速組織的損傷；化學藥物可損傷口腔黏膜，產(chǎn)生炎癥反應，提升HIF-1α 水平，加重黏膜炎癥[17]。治療后，觀察組HIF-1α、IL-6、TGF-β1、TNF-α 水平低于對照組，說明加味甘草瀉心湯含漱治療乳腺癌化療相關口腔黏膜炎，可抑制機體炎癥?；熯€易產(chǎn)生骨髓抑制，減少白細胞與中性粒細胞數(shù)量，進而降低其抵抗力，增加口腔感染風險[18]。治療后，觀察組中性粒細胞、白細胞計數(shù)高于對照組，說明加味甘草瀉心湯含漱治療乳腺癌化療相關口腔黏膜炎，可改善骨髓抑制情況。

綜上所述，加味甘草瀉心湯含漱治療乳腺癌化療相關口腔黏膜炎，可改善口腔微生物數(shù)量，抑制機體炎癥，提升中性粒細胞、白細胞計數(shù)，促進口腔黏膜愈合，緩解患者疼痛，提升臨床療效。