多模態(tài)超聲評價(jià)心肌纖維化的應(yīng)用進(jìn)展

冷晨蕾 蔡綺哲 秦蕓蕓 呂秀章

心肌纖維化定義為心肌間質(zhì)內(nèi)纖維組織（即Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維）相對于心肌細(xì)胞質(zhì)量的過量彌漫性沉積［1］，包括修復(fù)性纖維化和反應(yīng)性纖維化2 種類型，其中心肌細(xì)胞死亡通常是修復(fù)性纖維化的觸發(fā)事件，而不同的刺激（如壓力過載、缺血或代謝損傷）可在無細(xì)胞死亡的情況下觸發(fā)反應(yīng)性纖維化［2］。心肌纖維化的形成依賴于炎癥反應(yīng)，在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及其他神經(jīng)-體液機(jī)制的參與下，單核-巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子-β、內(nèi)皮素、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1 和白細(xì)胞介素-6 等多種細(xì)胞因子、趨化因子作用于成纖維細(xì)胞，將其激活成為肌成纖維細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生過量的膠原纖維沉積于細(xì)胞間質(zhì)，從而形成心肌纖維化［3］。心肌纖維化會導(dǎo)致心肌僵硬度增加，舒張功能減低。同時(shí)，增多的Ⅰ、Ⅲ型膠原通過破壞心肌細(xì)胞興奮-收縮耦聯(lián)的協(xié)調(diào)性、影響微循環(huán)灌注等機(jī)制導(dǎo)致心臟收縮功能受損［3-4］。研究［1，5-7］表明，心肌纖維化與患者發(fā)生心力衰竭、房性及室性心律失常相關(guān)，早期適當(dāng)?shù)乃幬镏委熆梢詼p輕或逆轉(zhuǎn)心肌纖維化。因此，早期識別心肌纖維化有助于優(yōu)化治療管理，從而降低不良心血管事件發(fā)生率。心肌組織學(xué)活檢是評價(jià)心肌纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)性限制了臨床的廣泛應(yīng)用。心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）、CT 是臨床常用的心肌纖維化無創(chuàng)檢測手段，但價(jià)格相對昂貴、不適合幽閉恐懼癥患者，且CT 具有輻射性，二者均不適用于長期隨訪和追蹤。超聲心動圖因無創(chuàng)、實(shí)時(shí)、便捷等優(yōu)點(diǎn)成為臨床評估心臟結(jié)構(gòu)和功能的最常用方法。隨著超聲心動圖新技術(shù)的發(fā)展，實(shí)現(xiàn)了從心肌機(jī)械力學(xué)和心肌僵硬度角度評價(jià)心肌纖維化的新進(jìn)展。本文就常規(guī)超聲心動圖、超聲背向散射積分（integrated backscatter，IBS）和瘢痕成像（scar imaging echocardiography with ultrasound multipulse scheme，eSCAR）、斑點(diǎn)追蹤技術(shù)、心肌做功技術(shù)、超聲彈性成像在評價(jià)心肌纖維化中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、常規(guī)超聲心動圖在心肌纖維化中的應(yīng)用進(jìn)展

常規(guī)超聲心動圖可用于準(zhǔn)確評價(jià)心肌纖維化引起的心臟舒張和收縮功能改變。既往基礎(chǔ)研究［8］顯示，常規(guī)超聲心動圖能有效地評估恩格列凈改善心力衰竭豬心臟舒張功能的療效，且舒張功能改善的同時(shí)伴有組織學(xué)心肌纖維化程度的降低。另有臨床研究［9］證實(shí)，常規(guī)超聲心動圖評估主動脈瓣狹窄患者左室舒張功能減低（室間隔舒張?jiān)缙谶\(yùn)動速度＜7 cm/s、二尖瓣血流舒張?jiān)缙诜逯盗魉倥c室間隔舒張?jiān)缙谶\(yùn)動速度比值＞15）與CMR評估的彌漫性心肌纖維化（細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)）相關(guān)（OR=1.19、1.16，均P＜0.05），同時(shí)評估左室舒張功能和心肌纖維化可進(jìn)一步明確主動脈瓣狹窄患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后。在收縮功能方面，Pastore 等［10］研究顯示，常規(guī)超聲心動圖收縮功能參數(shù)如二尖瓣環(huán)收縮期位移（MAPSE）、三尖瓣環(huán)收縮期峰值速度（S’）和射血分?jǐn)?shù)均可用于預(yù)測晚期心力衰竭患者心肌纖維化，但準(zhǔn)確性均較低?？傊?，常規(guī)超聲心動圖可通過評價(jià)心肌纖維化引起的心臟收縮和舒張功能改變提示心肌纖維化情況，但其受多種因素影響，在實(shí)際臨床工作中應(yīng)用價(jià)值較低。

二、IBS和eSCAR技術(shù)在評價(jià)心肌纖維化中的應(yīng)用進(jìn)展

1.IBS 在評價(jià)心肌纖維化中的應(yīng)用進(jìn)展：超聲波在組織內(nèi)傳播的過程中，遇到較發(fā)射超聲波長小的界面如細(xì)胞、微細(xì)血管、膠原纖維、小的異物等，產(chǎn)生散射信號，散射信號朝向探頭與入射方向成180°時(shí)稱為背向散射。對相關(guān)散射區(qū)域射頻信號的功率譜（回聲信號強(qiáng)度的平方）進(jìn)行積分，即可得到IBS。心肌纖維化可引起局部組織回聲信號增強(qiáng)，而IBS可用于定量評估心肌纖維化［11］。既往基礎(chǔ)研究［12］顯示，心臟缺血再灌注引起的心肌纖維化犬的血清結(jié)締組織生長因子（CTGF）和Ⅰ型前膠原氨基端肽（PINP）均與IBS 呈正相關(guān)（r=0.824、0.535，均P＜0.05），IBS結(jié)合膠原代謝物可早期無創(chuàng)性檢測缺血再灌注階段心室肌纖維化程度。然而，在心肌纖維化水平較低的患者（如冠狀動脈疾?。┲?，背向散射反映纖維化的能力有限［13］。因纖維化對背向散射的影響取決于纖維化的程度，當(dāng)纖維化水平較低時(shí)，其他因素（如體液狀態(tài)）在背向散射強(qiáng)度方面發(fā)揮更大的作用。因該技術(shù)受操作者主觀影響較大，且受機(jī)械調(diào)節(jié)因素的影響，缺乏統(tǒng)一的評判標(biāo)準(zhǔn)，可重復(fù)性差，臨床應(yīng)用受限。

2.eSCAR 技術(shù)在評價(jià)心肌纖維化中的應(yīng)用進(jìn)展：eSCAR 的作用原理為當(dāng)超聲信號被正常心肌反射時(shí)，相位或幅度偏移被傳輸并相互抵消，但心肌發(fā)生纖維化時(shí)，其返回信號則形成非零信號被接收。應(yīng)用eSCAR 技術(shù)可以便捷、可靠地檢測到心肌瘢痕，尤其適用于有心臟植入裝置的CMR 禁忌患者。Gaibazzi等［14］研究顯示，eSCAR 技術(shù)可以定量檢測ST 段抬高型心肌梗死患者心肌瘢痕，與CMR 晚期軋?jiān)鰪?qiáng)技術(shù)所示的心肌纖維化程度的相關(guān)性較高，尤其是在回旋支動脈和右冠狀動脈分布區(qū)（r=0.98、0.97，均P＜0.05）。但由于信噪比、圖像受限等因素，eSCAR技術(shù)無法定量評估瘢痕的透壁性及大小。

三、斑點(diǎn)追蹤技術(shù)在評價(jià)心肌纖維化中的應(yīng)用進(jìn)展

斑點(diǎn)追蹤技術(shù)通過跟蹤心肌細(xì)胞反射和散射的超聲波信號（即“斑點(diǎn)”），評價(jià)每個(gè)心動周期中心肌的運(yùn)動情況，可無創(chuàng)定量評估心功能。在充分采集圖像后，操作者可離線計(jì)算心肌運(yùn)動速度、機(jī)械離散度、應(yīng)變和應(yīng)變率等參數(shù)。應(yīng)變是一個(gè)無量綱參數(shù)，反映心動周期中心肌的變形能力，定義為（l-l0）/l0，l 代表瞬時(shí)長度，l0代表初始長度（常用舒張末期組織長度代替）。斑點(diǎn)追蹤技術(shù)的形變參數(shù)可反映心肌纖維化引起的心肌運(yùn)動和變形能力減低［15］。斑點(diǎn)追蹤技術(shù)根據(jù)取樣的空間維度分為二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)和三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)，其中二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)通過追蹤二維平面上的斑點(diǎn)運(yùn)動來評估心肌功能，可作為間接評估心肌纖維化的工具，且無角度依賴性，較傳統(tǒng)的組織多普勒在評估心功能方面更具優(yōu)勢。Park 等［16］研究顯示，主動脈瓣狹窄患者整體縱向應(yīng)變（GLS）與組織學(xué)活檢顯示的心肌纖維化嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.421，P=0.0003）。Cameli等［17］研究顯示，晚期心力衰竭患者GLS與心肌纖維化嚴(yán)重程度分級密切相關(guān)（r=0.75，P＜0.001）。Haland 等［18］研究顯示，肥厚型心肌病患者GLS、機(jī)械離散度與CMR 晚期軋?jiān)鰪?qiáng)所測左室心肌纖維化百分比均相關(guān)（r=0.27、0.52，均P＜0.05）；在多變量分析中，機(jī)械離散度是室性心律失常的獨(dú)立預(yù)測因子，并可改善其風(fēng)險(xiǎn)分層。可見，二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)不僅可以間接評估纖維化，還可用于預(yù)測相關(guān)疾病的臨床癥狀及危險(xiǎn)分層，但其無法評估取樣平面以外的心肌運(yùn)動。三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)采用全容積取樣技術(shù)，能夠追蹤任意方向的斑點(diǎn)，從而更加全面、客觀地評估心臟功能［19］，且克服二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)無法評估取樣平面以外的心肌運(yùn)動的局限。Spartera 等［20］研究顯示，三維應(yīng)變參數(shù)GLS 與CMR 所測心肌晚期軋?jiān)鰪?qiáng)比例呈中度相關(guān)（r=0.465，P=0.001），三維GLS預(yù)測心肌纖維化的靈敏度（84.6%）和特異度（84.8%）均較高。Wang等［21］研究顯示，二維GLS 與心肌組織學(xué)活檢測的心肌纖維化程度相關(guān)性一般（r=0.44，P＜0.001），三維GLS 與心肌組織學(xué)活檢測的心肌纖維化程度相關(guān)性強(qiáng)（r=0.72，P＜0.001），表明三維GLS 可以更加準(zhǔn)確地評估心肌纖維化。總之，斑點(diǎn)追蹤技術(shù)通過分析心肌運(yùn)動，反映心肌機(jī)械力學(xué)變化，從而間接反映心肌纖維化。其中，GLS是提示心肌纖維化的良好參數(shù)，尤其是三維GLS在評價(jià)心肌纖維化方面更具優(yōu)勢。

四、心肌做功技術(shù)在評價(jià)心肌纖維化中的應(yīng)用進(jìn)展

心肌做功技術(shù)基于物理公式“功=距離×力”，以應(yīng)變代替“距離”，以左室壓力代替“力”，利用左室壓力-應(yīng)變環(huán)計(jì)算左室心肌做功參數(shù)，其環(huán)內(nèi)面積表示從二尖瓣關(guān)閉到二尖瓣開放的總做功。與GLS 比較，心肌做功參數(shù)不受后負(fù)荷的影響，因此能夠更好地反映心肌功能。Mahdiui 等［22］研究顯示，ST 段抬高型心肌梗死患者纖維化的心肌節(jié)段功能受損主要表現(xiàn)為心肌整體做功指數(shù)（GWI）、整體有效功（GCW）、整體做功效率（GWE）均減低，與無纖維化的心肌節(jié)段比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。提示心肌纖維化可影響心肌功能，對心肌做功產(chǎn)生不良影響。Cui 等［23］研究顯示，與GLS（曲線下面積為0.811，P＜0.05）比較，心肌做功參數(shù)GCW、GWE、GWI 能更好地預(yù)測左室心肌纖維化（曲線下面積分別為0.839、0.842、0.827，均P＜0.05）。研究［24-25］顯示，心肌做功參數(shù)GCW、GWI 均與肥厚型心肌病患者心肌纖維化有良好相關(guān)性（OR=1.01 或0.998、0.999，均P＜0.05）?？傊募±w維化會影響心肌機(jī)械功能，對心肌做功參數(shù)產(chǎn)生不利影響，心肌做功參數(shù)對心肌纖維化具有良好的預(yù)測價(jià)值。

五、超聲彈性成像技術(shù)在評價(jià)心肌纖維化中的應(yīng)用進(jìn)展

1.剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）：SWE 是一種新的超聲技術(shù)，可用于定量、無創(chuàng)地檢測局部軟組織硬度。其原理是利用超聲探頭向組織發(fā)射安全的縱向聲輻射脈沖，在組織不同深度引起組織震動并產(chǎn)生橫向剪切波，剪切波的傳播速度直接取決于局部組織的僵硬度，與組織硬度成正比。該技術(shù)需使用高幀頻超聲心動圖來進(jìn)行圖像采集，從而準(zhǔn)確評估其傳播速度，反映組織彈性。采集過程中需從平均心肌運(yùn)動中減去心肌固有運(yùn)動，從而保證得到的組織運(yùn)動僅由剪切波引起［26］。該技術(shù)可通過測量心肌組織僵硬度來間接反映心肌纖維化的程度。Villemain 等［27］研究顯示，應(yīng)用SWE 測得肥厚型心肌病患者心肌僵硬度顯著高于健康志愿者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且肥厚型心肌病患者心肌僵硬度與CMR心肌纖維化參數(shù)晚期軋?jiān)鰪?qiáng)、增強(qiáng)前心肌T1、增強(qiáng)后心肌T1、ECV 分?jǐn)?shù)均呈正相關(guān)（r=0.804、0.711、0.595、0.447，均P＜0.05），表明SWE可反映心肌纖維化引起的心肌組織硬度增加。Cvijic 等［28］研究顯示，與健康體檢者比較，高血壓（尤其是晚期高血壓性心臟?。┗颊咝募〗┯捕雀?，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這主要與高血壓患者心肌間質(zhì)的膠原沉積有關(guān)?？傊琒WE可通過測量剪切波速度來量化心肌硬度，進(jìn)而識別心肌纖維化。

2.固有波傳播速度（intrinsic velocity propagation，IVP）：心房收縮后的左室充盈伴有左室心肌拉伸并產(chǎn)生舒張末期的心肌固有拉伸波，該波能夠以與心肌彈性成反比的速度從心底向心尖推進(jìn)。Pislaru 等［29］研究表明，主動脈瓣狹窄和二尖瓣反流患者IVP 越快，侵入性方法測得的心肌彈性越差，即心肌僵硬度越高。分析原因?yàn)椋褐鲃用}瓣狹窄和二尖瓣反流患者分別患有慢性左室壓力超負(fù)荷或容量超負(fù)荷，導(dǎo)致左室向心性或離心性肥厚，隨著時(shí)間的推移，將導(dǎo)致心內(nèi)膜下缺血壞死和纖維化，從而導(dǎo)致心肌僵硬度增加。值得注意的是，大多數(shù)剪切波測量方法需外力和設(shè)備來誘導(dǎo)和跟蹤傳播波，并提取彈性測量值，而IVP 僅借助自然誘發(fā)波并使用臨床掃描儀，無需額外設(shè)備。但并非所有患者均能進(jìn)行IVP 檢測，如房性心律失常（如心房顫動）或心動過速患者，且該方法具有角度依賴性，一定程度上也限制了其應(yīng)用［30］。

六、總結(jié)

總之，多模態(tài)超聲可為臨床評估心肌纖維化提供一定參考依據(jù)，但其評估心肌纖維化的本質(zhì)僅從心肌結(jié)構(gòu)和功能方面間接反映纖維化，無法準(zhǔn)確識別潛在纖維化類型，因此不能獨(dú)立地用于測量和監(jiān)測心肌纖維化的程度和進(jìn)展，且重復(fù)性較差。臨床仍需結(jié)合其他方法，如血清標(biāo)志物、CMR、核醫(yī)學(xué)成像等，以提高診斷和評估心肌纖維化的敏感度和特異度，從而制定更加精準(zhǔn)、高效的治療策略以改善患者的預(yù)后。