艾司洛爾聯(lián)合阿托伐他汀對嚴重膿毒癥合并心功能不全的臨床療效分析

曹家軍,熊 盟,尚晶晶,羅 艷,舒艾婭

(重慶大學(xué)附屬涪陵醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,重慶 408000)

膿毒癥是機體對感染產(chǎn)生的持久、失控的全身炎癥反應(yīng)綜合征,其預(yù)后較差,患者若未能接受有效診治,可能影響心、肝、腎等多個臟器功能,甚至危及生命,死亡率可高達25.0%。心臟是膿毒癥較常累及的器官,超過一半的患者伴有不同程度的心功能不全,表現(xiàn)為心輸出量降低、心率過快等,具體機制尚未完全清楚[1-2],可能與促炎/抗炎平衡失調(diào)、神經(jīng)交感神經(jīng)應(yīng)激、細菌毒素、氧化應(yīng)激等有關(guān),其診治也一直是臨床關(guān)注的焦點[3-7]。對于膿毒癥合并心功能不全患者,既往臨床上主要采用β受體興奮劑類正性肌力藥物進行治療,而β受體阻滯劑因能抑制心肌收縮與血壓水平,并不推薦應(yīng)用。近年來,有研究表明艾司洛爾等β受體阻滯劑可通過抑制兒茶酚胺類物質(zhì)的釋放來發(fā)揮抑制交感神經(jīng)過度興奮的作用,改善心肌抑制和心功能不全,從而改善膿毒癥患者的預(yù)后[8-11]。阿托伐他汀是一種選擇性3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑,除了具有降脂作用外,還有抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能和凝血功能等功效,具有一定的心肌保護作用,臨床應(yīng)用廣泛[12-14],但其與艾司洛爾在嚴重膿毒癥合并心功能不全患者的聯(lián)用效果尚不清楚。本研究旨在探討艾司洛爾聯(lián)合阿托伐他汀對患者血清炎癥因子與心肌酶譜的影響,為臨床提供參考依據(jù),現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性、雙盲、隨機對照臨床試驗。選取2021年1月至2022年12月本院收治的153例嚴重膿毒癥合并心功能不全患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國際Sepsis 3.0膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[15];(2)根據(jù)患者的病史、臨床癥狀、體征(如循環(huán)淤血表現(xiàn))、輔助檢查判斷存在心功能不全,包括呼吸困難、乏力、肺部啰音、頸靜脈征、心臟奔馬律、B型鈉尿肽升高等;(3)臨床資料完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)膿毒癥發(fā)生前已存在先天性心臟病、急性心肌梗死、原發(fā)性心肌病、代謝性心肌病、心肌炎等器質(zhì)性心臟病者;(2)合并竇性心律過緩、哮喘、Ⅱ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯或其他對本研究用藥有禁忌證者;(3)合并肝、腎、肺等臟器的嚴重原發(fā)性疾病或惡性腫瘤者;(4)對阿托伐他汀、艾司洛爾過敏者或有過敏體質(zhì)者。全部患者均自愿參加本研究,已簽署知情同意書。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則,研究方案已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。采用隨機數(shù)字表法將患者分為A、B、C組,各51例,3組患者的性別、年齡、BMI、原發(fā)病分布、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHE Ⅱ)評分等基線資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

1.2 方法

1.2.1治療方法

A組患者入院后均依據(jù)《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[16]給予抗炎、早期積極的液體復(fù)蘇、血管活性藥物、吸氧或機械通氣等對癥支持治療。在A組治療方案的基礎(chǔ)上,B組患者給予鹽酸艾司洛爾注射液(濟南齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H19991059),首先靜脈注射200 mg,然后以0.02 mg·kg-1·min-1微泵輸注,維持3 d。在B組治療方案的基礎(chǔ)上,C組患者加用阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20051408)口服,10 mg/次,1次/d。在研究期間,患者及主管醫(yī)師均不清楚患者所屬組別,僅研究組織者知曉。并且,A組患者給予靜脈滴注與鹽酸艾司洛爾同體積的生理鹽水注射液,同時口服與阿托伐他汀鈣片外形相似的淀粉片進行安慰劑對照;B組患者給予口服淀粉片進行安慰劑對照。

1.2.2觀察指標(biāo)

在干預(yù)前及干預(yù)5 d后,記錄全部患者的心率、平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)、心臟指數(shù)(cardiac index,CI)、體循環(huán)阻力指數(shù)(systemic vascular resistance index,SVRI)等血流動力學(xué)指標(biāo),同時采用全自動生化分析儀及配套試劑檢測空腹靜脈血的肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB)、心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ,cTnⅠ)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、超敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitive C-reactive protein,hs-CRP)等水平。記錄干預(yù)前及干預(yù)后5 d的APACHE Ⅱ評分,以及重癥監(jiān)護室(intensive care unit,ICU)住院時間、28 d死亡率等預(yù)后情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組干預(yù)前后血流動力學(xué)指標(biāo)比較

3組干預(yù)前心率、MAP、CI、SVRI比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。組內(nèi)比較：3組干預(yù)5 d后心率、SVRI均低于干預(yù)前,CI均高于干預(yù)前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。組間比較：干預(yù)5 d后,C組心率、SVRI均低于A組與B組,且B組低于A組;C組CI高于A組與B組,且B組高于A組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 3組干預(yù)前后血流動力學(xué)指標(biāo)比較

2.2 3組干預(yù)前后血清學(xué)指標(biāo)比較

3組干預(yù)前血CK-MB、cTnⅠ、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。組內(nèi)比較：3組干預(yù)5 d后血CK-MB、cTnⅠ、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均低于干預(yù)前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。組間比較：干預(yù)5 d后,C組血CK-MB、cTnⅠ、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均低于A組與B組,且B組低于A組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 3組干預(yù)前后血清學(xué)指標(biāo)比較

2.3 3組臨床預(yù)后比較

C組ICU住院時間較A組與B組縮短,且B組短于A組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);3組28 d死亡率無明顯差異(P>0.05),見表4。

表4 3組臨床預(yù)后比較

3 討 論

心功能不全是嚴重膿毒癥的常見并發(fā)癥,這可能是由于失控的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致心率過快與代償性低心輸出量,增大心臟負擔(dān),引起心肌缺氧,影響冠狀動脈的血流灌注,從而出現(xiàn)心功能降低。經(jīng)過早期目標(biāo)導(dǎo)向治療后,多數(shù)患者的臨床癥狀能得到改善,但多存在持續(xù)的心率異常,心輸出量仍有輕度降低,可能與交感神經(jīng)興奮有關(guān)[17]。經(jīng)典的臨床理念認為,艾司洛爾、美托洛爾等β受體阻滯劑會降低血壓、抑制心肌收縮力,不宜用于合并心功能不全、休克的膿毒癥患者。但近年來多項研究表明,β受體阻滯劑能通過抑制腎上腺素能受體來減慢心率、降低心臟耗氧量、抑制心肌收縮,阻斷兒茶酚胺對心肌的毒性作用,改善左心室的舒張功能,同時能減輕鈣超載,達到抗凋亡的作用[18-19],具有一定的心臟保護作用,逐漸成為膿毒癥患者的重要治療藥物之一[8-11,20]。武冬等[21]的一項基礎(chǔ)研究表明,艾司洛爾能降低心肌細胞氧化損傷反應(yīng),從而減輕膿毒癥大鼠的心肌損傷程度,這可能是由于其能抑制炎癥信號通路核因子-κB,進而抑制凋亡因子p53、胱天蛋白酶(caspase)-3、caspase-6、caspase-9的表達。周潔等[22]研究表明,艾司洛爾可明顯改善膿毒性休克患者的心功能,保護心肌細胞,抑制炎癥因子,改善患者預(yù)后,且安全性較好。

阿托伐他汀是當(dāng)前最常用的調(diào)脂藥物之一,能明顯降低患者的總膽固醇和低密度脂蛋白水平,同時也是一種強效的血管內(nèi)皮細胞穩(wěn)定劑,具有抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能、影響凝血機制、抑制炎癥反應(yīng)等作用。馬宏恩等[23]研究表明,艾司洛爾聯(lián)合阿托伐他汀能明顯改善冠心病心絞痛患者的臨床癥狀、心功能,降低血脂,抑制炎癥反應(yīng),效果優(yōu)于單純艾司洛爾治療。受該研究的啟示,本研究前瞻性選取153例嚴重膿毒癥合并心功能不全患者為研究對象,探討艾司洛爾聯(lián)合阿托伐他汀的療效,結(jié)果表明：3組干預(yù)5 d后心率、SVRI、血CK-MB、cTnⅠ水平明顯降低,CI明顯升高,且C組的干預(yù)效果最佳,提示艾司洛爾聯(lián)合阿托伐他汀能明顯改善患者心功能,緩解心肌損傷和心功能不全,應(yīng)用效果優(yōu)于單用艾司洛爾,這可能是由于阿托伐他汀具有較強的抗炎效果,能有效抑制白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、TNF-α等炎癥因子的釋放,進而減輕心肌損傷[24]。王之余等[25]研究表明,阿托伐他汀可以抑制膿毒癥大鼠血TNF-α及cTnⅠ的表達水平,減輕炎癥反應(yīng),保護心肌。本研究結(jié)果表明,干預(yù)5 d后,C組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎癥因子水平明顯低于A組與B組,且ICU住院時間較A組與B組明顯縮短(P<0.05),提示艾司洛爾聯(lián)合阿托伐他汀的抗炎效果優(yōu)于單純艾司洛爾,能在一定程度上促進疾病康復(fù),緩解患者家庭負擔(dān)。預(yù)后方面,3組28 d死亡率無明顯差異(P>0.05),提示艾司洛爾聯(lián)合阿托伐他汀可能不會明顯改善患者的生存狀況,但本研究為單中心研究,樣本量較小,有待大樣本量的多中心研究進一步證實。

綜上所述,艾司洛爾聯(lián)合阿托伐他汀能明顯抑制嚴重膿毒癥合并心功能不全患者的炎癥反應(yīng),改善心肌損傷,促進病情康復(fù),應(yīng)用效果優(yōu)于單用艾司洛爾。