母體微量元素狀態(tài)與妊娠期糖尿病的關(guān)系

葛 靜,賈曉宙,段思琪,匡 敏

(湖南省婦幼保健院產(chǎn)科,長(zhǎng)沙 410008)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指在妊娠期間出現(xiàn)的葡萄糖不耐受[1]。該病與嚴(yán)重不良母體結(jié)局(如先兆子癇、高剖宮產(chǎn)率)以及有害的嬰兒結(jié)局(如新生兒低血糖、嬰兒呼吸窘迫綜合征和巨大兒)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[2]。此外,患有GDM的孕婦與隨后的母體2型糖尿病和其后代的葡萄糖代謝改變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)[2]。微量元素的穩(wěn)態(tài)失衡是導(dǎo)致糖尿病發(fā)展的機(jī)制之一[3]。以前的流行病學(xué)數(shù)據(jù)已經(jīng)證明銅(Cu)、鋅(Zn)和鐵(Fe)與胰島素敏感性和抵抗力之間存在關(guān)聯(lián)[4]。最近的流行病學(xué)研究[5]發(fā)現(xiàn),鈣(Ca)、鎂(Mg)和Zn與GDM的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。有研究[6]表明,妊娠早期微量元素水平的個(gè)體變化可能與異常的血糖狀態(tài)有關(guān),并對(duì)糖尿病產(chǎn)生影響。然而,鮮有研究考慮這些微量元素對(duì)妊娠期葡萄糖水平的影響。因此,本研究評(píng)估了孕婦血漿中6種微量元素[Zn、Ca、Fe、Cu、Mg和硒(Se)]水平與GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和血糖水平之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年10月至2021年10月在湖南省婦幼保健院接受第一次產(chǎn)前檢查的孕婦參加隊(duì)列研究。納入標(biāo)準(zhǔn)包括:1)計(jì)劃在本院分娩的當(dāng)?shù)鼐用?2)愿意接受面談;3)同意在常規(guī)產(chǎn)前檢查期間提供血液樣本;4)單胎活產(chǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:1)孕前糖尿病患者;2)有心臟或腎臟疾病家族史;3)高血壓者;4)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)數(shù)據(jù)缺失者。共有1615例孕婦符合納入標(biāo)準(zhǔn)且簽署書(shū)面同意書(shū),其中排除225例。根據(jù)妊娠24～28周時(shí)測(cè)定的75 g OGTT血糖水平診斷GDM,共有61例孕婦被診斷患有GDM,歸為GDM組。依據(jù)GDM孕婦的一般資料(嬰兒性別和孕婦年齡),從健康參與者中隨機(jī)選擇對(duì)照61例,歸為對(duì)照組。

GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)發(fā)布的建議[7]:空腹血糖≥5.1 mmol·L-1,或餐后1小時(shí)血糖(1 h-PBG)≥10.0 mmol·L-1,或2 h-PBG≥8.5 mmol·L-1。

1.2 血漿樣本采集和微量元素測(cè)量

第一次產(chǎn)前檢查中采集孕婦血樣,儲(chǔ)存于-80 ℃冰箱,直到使用Agilent 7700電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(ICP-MS,美國(guó)Agilent Technologies公司)檢查微量元素水平。血漿樣品在4 ℃下解凍,充分混勻后并以40 μL的等分體積轉(zhuǎn)移到新試管中。用超純水稀釋樣品(1：20),在40 ℃下超聲處理15 min。隨后,用1%丁醇、0.04% Triton和2%硝酸的混合物(1：1：1)酸化樣品,渦旋混合,并在室溫下消解過(guò)夜。所得溶液用于ICP-MS分析。每20個(gè)樣品內(nèi)插1 ng·mL-1標(biāo)準(zhǔn)溶液,以監(jiān)測(cè)儀器的精密度,確保測(cè)量方差≤5%。人血漿參考樣品(ClinChek Plasma Controls,上海譜析生物科技有限公司)用于監(jiān)測(cè)分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和一致性。

根據(jù)對(duì)照組血漿微量元素濃度的中位水平把2組孕婦分為低水平和高水平。

1.3 臨床信息采集

分娩后3 d內(nèi),由研究護(hù)士在醫(yī)院內(nèi)與產(chǎn)婦進(jìn)行面對(duì)面訪談,使用標(biāo)準(zhǔn)化和結(jié)構(gòu)化的問(wèn)卷收集有關(guān)后者社會(huì)人口學(xué)特征和懷孕期間生活方式的信息。從孕婦醫(yī)療記錄中檢索有關(guān)妊娠并發(fā)癥(如妊娠期高血壓疾病)和當(dāng)前分娩的信息(如產(chǎn)次、嬰兒性別和胎齡)。胎齡定義為最后一次正常月經(jīng)期的第一天到分娩日之間的周數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組臨床資料比較

2組母體特征(懷孕年齡、教育水平和被動(dòng)吸煙情況)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。2組孕前BMI、胎次、家庭收入、胎齡和75 g OGTT血糖水平均存在顯著差異(均P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床資料比較

2.2 2組微量元素血漿濃度比較

GDM組和對(duì)照組血漿中6種微量元素水平的中位數(shù)和IQR見(jiàn)表2。GDM組中Fe和Cu的血漿水平顯著高于對(duì)照組(均P<0.01),而Zn、Ca和Se的血漿水平顯著低于對(duì)照組(均P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組微量元素血漿濃度比較 [M(P25,P75)]

2.3 血漿微量元素水平與GDM風(fēng)險(xiǎn)

Mg和Se的血漿水平與GDM風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān),Fe、Cu、Zn和Ca的血漿水平與GDM風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。血漿Fe和Cu水平的IQR增加與GDM風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加相關(guān)[OR=2.05(95%CI:1.63,2.58)和OR=1.53(95%CI:1.26,1.83)]。另一方面,血漿Zn(OR=0.54,95%CI:0.42,0.70)和Ca(OR=0.71,95%CI:0.55,0.88)的IQR增加與GDM風(fēng)險(xiǎn)顯著降低相關(guān)。分層分析表明,相對(duì)于低水平,血漿Fe高水平(OR=4.56,95%CI:2.68,7.79)和Cu高水平(OR=2.48,95%CI:1.48,4.16)與GDM風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān),而血漿Zn高水平(OR=0.29,95%CI:0.17,0.49)和Ca(OR=0.50,95%CI:0.30,0.83)與GDM風(fēng)險(xiǎn)顯著降低相關(guān)。見(jiàn)表3。

表3 血漿微量元素濃度與GDM之間的關(guān)系

2.4 微量元素的血漿水平和血糖水平

OGTT血水平與Mg和Se的血漿水平之間無(wú)顯著關(guān)聯(lián)(P>0.05)。調(diào)整主要混雜因素后,血漿Zn水平與1 h-PBG(β=-0.16;95%CI:-0.11,-0.04)和2 h-PBG(β=-0.16;95%CI:-0.10,-0.04)血糖水平之間呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)。血漿Ca水平和空腹血糖水平(調(diào)整后β=-0.11;95%CI:-0.23,-0.04)呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)。血漿Fe水平與1 h-PBG(β=0.13;95%CI:0.04,0.17)和2 h-PBG水平(調(diào)整后β=0.09;95%CI:0.01,0.12)呈正相關(guān)(P<0.01或P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 血漿微量元素濃度和血糖水平的多元線性回歸分析

3 討論

較高的Fe水平可能引發(fā)氧化應(yīng)激、β細(xì)胞毒性、胰島素抵抗,最終導(dǎo)致GDM的風(fēng)險(xiǎn)增加[8]。在本研究中,調(diào)整了主要混雜因素后,與低血漿Fe水平相比,高血漿Fe水平的GDM風(fēng)險(xiǎn)為4.56。一項(xiàng)涉及3289名孕婦的出生隊(duì)列研究[9]發(fā)現(xiàn),相較于低血漿Fe水平[ln(Fe)<7.1 μg·L-1],中等血漿Fe水平[ln(Fe),7.1～7.7 μg·L-1](OR=1.35,95%CI:1.04,1.76)和高Fe水平[ln(Fe)>7.7 μg·L-1](OR=1.63,95%CI:1.16,2.28)均增加了GDM的風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)研究[10]報(bào)道妊娠早期Fe蛋白水平與1 h-PBG(rho=0.21,P<0.05)和2 h-PBG(rho=0.43,P<0.001)顯著相關(guān),與本研究結(jié)論一致。因此,葡萄糖水平可能在Fe暴露誘導(dǎo)的GDM中發(fā)揮中介作用。

Cu和Zn是關(guān)鍵抗氧化酶的結(jié)構(gòu)組分,例如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和超氧化物歧化酶,它們?cè)谘趸€原反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[4]。ZHANG等[3]報(bào)告GDM患者(n=46)的血漿Cu水平明顯高于非GDM組(n=90),與本研究結(jié)果一致。然而,另有研究[11]觀察到非GDM和GDM患者的血漿Cu濃度沒(méi)有顯著差異。早前的回顧性研究[12]表明,血漿Cu水平與GDM風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān),并且血漿Cu與空腹血糖水平、1 h-PBG和2 h-PBG水平呈正相關(guān)。一項(xiàng)橫斷面研究[13]報(bào)告稱,3607名受試者的血漿Zn濃度每降低100 μg·L-1,2型糖尿病的發(fā)病率會(huì)增加1.12倍。本研究發(fā)現(xiàn),血漿Zn水平的增加與GDM風(fēng)險(xiǎn)的降低顯著相關(guān)。在調(diào)整相關(guān)變量后,與低血漿Zn水平相比,血漿Zn水平較高孕婦的GDM風(fēng)險(xiǎn)為0.29。然而,有研究[9]發(fā)現(xiàn)GDM與孕早期母體血漿Zn水平無(wú)關(guān)。越來(lái)越多的證據(jù)[14]支持高血糖和Cu、Zn代謝之間的關(guān)聯(lián)。最近的報(bào)道[15]稱,血漿Zn濃度與空腹血糖呈負(fù)相關(guān),與本研究結(jié)果一致。綜上所述,血漿Cu水平升高或Zn水平降低可能通過(guò)干擾胰島素代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)來(lái)促進(jìn)GDM的發(fā)展。

Ca穩(wěn)態(tài)的改變與β細(xì)胞功能異常以及隨后的葡萄糖穩(wěn)態(tài)變化顯著相關(guān)[4]。有研究[16]報(bào)道了胰島素抵抗與胰島素靶向組織內(nèi)Ca水平之間的負(fù)相關(guān),胰島素抑制Ca的重吸收,從而降低血漿Ca水平。在一項(xiàng)橫斷面研究[17]中,血漿Ca水平與GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(OR=1.33,95%CI:1.06,1.66)。本研究數(shù)據(jù)亦顯示,血漿Ca水平降低與GDM風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。

Mg穩(wěn)態(tài)受損和胰島素受體酪氨酸激酶活性降低將導(dǎo)致胰島素抵抗和β細(xì)胞胰島素分泌減少,這支持了Mg缺乏與2型糖尿病發(fā)病有關(guān)的假設(shè)[6]。ZHENG等[6]發(fā)現(xiàn)血漿Mg濃度與空腹血糖和PBG水平呈負(fù)相關(guān),低Mg可能會(huì)增加2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。然而,本研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血漿Mg水平與GDM風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián),這與MISHU等[12]的研究不一致,這可能是由于本研究樣本中只有1%的GDM患者的血漿Mg水平低于正常范圍。

Se作為Se蛋白的基本成分,在人體的抗氧化防御系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用[18]。關(guān)于Se和GDM之間關(guān)系的證據(jù)常常出現(xiàn)矛盾。有研究[18]報(bào)告稱,GDM患者血漿Se水平低于非GDM孕婦,這與本研究結(jié)果一致。然而其他研究[19]發(fā)現(xiàn),血漿Se水平與GDM之間沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián),尤其是在妊娠早期。本研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血漿Se水平與孕婦GDM風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián),但KONG等[18]研究發(fā)現(xiàn),血漿Se水平與GDM風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān),尤其是在妊娠晚期。這可能是由于各研究樣本的種族和時(shí)期差異等干擾因素造成的。

本研究檢測(cè)的各種微量元素中,血漿中Zn、Ca、Fe和Cu水平與妊娠早期GDM的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān),并且Fe和Cu水平升高與血糖水平升高有關(guān)。未來(lái)需要更大樣本量的前瞻性研究來(lái)闡明這些微量元素對(duì)母體葡萄糖代謝和GDM發(fā)展的潛在影響,以及各元素之間可能存在的協(xié)同作用。