再生障礙性貧血–陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿綜合征合并多部位血栓形成及腦出血1例

范傳蓮 鐘雯婷 李海亮

[摘要]?再生障礙性貧血–陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿綜合征是陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿的一種分型，臨床較為少見。再生障礙性貧血和陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿可相互轉(zhuǎn)化，相互依存，診斷難度大，易被誤診。本文對1例以多部位血栓形成合并腦出血為表現(xiàn)的再生障礙性貧血–陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿綜合征患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提醒臨床醫(yī)師提高警惕、盡早明確診斷、盡早治療，以改善患者生活質(zhì)量和生存結(jié)局。

[關(guān)鍵詞]?再生障礙性貧血–陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿綜合征；血栓；腦出血

[中圖分類號]?R556.5????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.033

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmal?nocturnal?hemoglobinuria，PNH）是一種獲得性造血干細(xì)胞克隆性疾病，其主要臨床表現(xiàn)包括不同程度的發(fā)作性血管內(nèi)溶血、骨髓造血功能衰竭及靜脈血栓形成。再生障礙性貧血–陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（aplastic?anemia-paroxysmal?nocturnal?hemoglobinuria，AA-?PNH）綜合征是PNH中的一種，臨床上較為少見[1]。本文回顧1例AA-PNH綜合征合并多部位血栓形成及腦出血患者的臨床資料。

1??臨床資料

患者，男，28歲。因“頭暈、心悸、左上肢麻木3d”于2021年10月11日入住贛南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院。2019年9月，于外院診斷為“下腔靜脈栓塞”，但未積極查找血栓原因，未治療。2020年8月1日出現(xiàn)右額葉腦出血并癲癇發(fā)作，肝腎功能衰竭，下腔靜脈、雙下肢靜脈多發(fā)血栓形成，白蛋白低。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮藥物性肝腎損害，此后停止環(huán)孢素A、強(qiáng)的松及十一酸睪酮治療，期間血小板計數(shù)維持在（30～40）×109/L。2011年9月于外院完善檢查：血常規(guī)中白細(xì)胞計數(shù)2.4×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)1.73×1012/L，血紅蛋白60g/L，血小板計數(shù)19×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例0.1%；PNH篩查試驗(yàn)（酸溶血試驗(yàn)、蔗糖溶血試驗(yàn)、尿中含鐵血黃素試驗(yàn)）均陰性；骨髓象：①有核細(xì)胞增生度減低，骨髓粒細(xì)胞密度明顯減低；②粒細(xì)胞系統(tǒng)占2%，比例明顯減少；③紅細(xì)胞系統(tǒng)占6%，比例明顯減少；④巨核細(xì)胞總數(shù)0個；腹部彩超示肝、膽、胰、脾均未見異常。外院明確診斷為再生障礙性貧血，長期口服環(huán)孢素A、潑尼松、十一酸睪酮。

入院查體：全身皮膚黏膜可見散在瘀斑，腹部膨隆，腹壁靜脈曲張；肝脾觸診不明顯，移動性濁音陽性；雙下肢水腫，左上肢肌力減弱，5級-。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)4.59×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)3.79×1012/L，血紅蛋白128g/L，血小板計數(shù)35×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值149.7×109/L；尿常規(guī)：尿潛血±，酮體2+，蛋白質(zhì)±，比重1.035，膽紅素1+，尿膽原3+；便常規(guī)（–）；肝功能：白蛋白24.5g/L，總膽紅素25.9μmol/L，直接膽紅素12.9μmol/L，間接膽紅素13.0μmol/L；Coomb試驗(yàn)陰性；血漿蛋白C活性測定、蛋白S測定均未見異常。凝血分析：凝血酶原時間12.40s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比率1.07，纖維蛋白原3.47g/L，活化部分凝血活酶時間27s，凝血酶時間14.50s，AT-Ⅲ?108.3%，凝血酶原活動度78.40%，D-二聚體5.27mg/L，血漿魚精蛋白副凝固試驗(yàn)（–）；血小板自身抗體水平（–），血小板最大聚集率下降。外周血粒細(xì)胞及紅細(xì)胞CD55、CD59表達(dá)水平正常。流式細(xì)胞術(shù)檢測嗜水氣單胞菌毒素變異體結(jié)果提示檢測到PNH克?。?6.39%?Ⅱ型紅細(xì)胞、99.35%粒細(xì)胞、94.64%單核細(xì)胞）。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：粒系增生活躍，以成熟中性粒細(xì)胞為主伴中毒性改變；紅系增生活躍，部分幼紅細(xì)胞核小漿少，成熟紅細(xì)胞大小，染色尚可；巨核細(xì)胞17個/全片，血小板散在可見，量減少；提示再生障礙性貧血治療后。染色體核型分析：46，XY。

頭顱磁共振血管成像：①右側(cè)頂葉占位，考慮血腫（急性期），蛛網(wǎng)膜下腔出血；②左側(cè)顳部蛛網(wǎng)膜囊腫；③顱腦未見明確異常。顱腦臨床靶區(qū)：①上矢狀竇血栓；②右側(cè)頂葉出血，并周圍水腫；③左側(cè)顳極蛛網(wǎng)膜囊腫。下腔靜脈血管造影：①肝硬化、肝淤血，下腔靜脈肝段及肝靜脈顯示不清，以遠(yuǎn)下腔靜脈及髂靜脈均顯示纖細(xì)、顯影淺淡，部分側(cè)枝血管建立；雙下肢皮下水腫。②下腔靜脈（第二肝門處）血栓形成。

入院后顱腦臨床靶區(qū)提示上矢狀竇靜脈血栓形成合并腦出血，血小板低，蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ、血小板自身抗體均未見異常；查外周血測CD55、CD59表達(dá)水平正常，但嗜水氣單胞菌毒素變異體檢測結(jié)果陽性，考慮患者為再生障礙性貧血轉(zhuǎn)化為PNH并合并多部位血栓形成。腦出血的可能原因是上矢狀竇靜脈血栓導(dǎo)致顱內(nèi)靜脈壓增高。2021年10月14日，給予低分子肝素皮下注射治療；給藥10min后患者突發(fā)抽搐入ICU，停止使用抗凝劑，予以對癥治療后生命體征平穩(wěn)，腦出血未進(jìn)一步進(jìn)展，轉(zhuǎn)回血液內(nèi)科。10月20日，患者腦血腫改善后開始給予10mg地塞米松控制PNH急性溶血。11月2日，血小板計數(shù)上升至66×109/L，予以華法林抗凝治療。11月5日，血紅蛋白、血小板上升。11月20日，尿膽紅素陰性，尿白蛋白改善，下肢水腫情況顯著改善?？紤]患者下腔靜脈肝段閉塞、肝硬化、肝小靜脈閉塞，行介入治療適應(yīng)證。2022年1月15日，復(fù)查血小板計數(shù)54×109/L，于消化內(nèi)科行下腔靜脈成形術(shù)+經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)+曲張靜脈栓塞術(shù)。2022年9月26日，復(fù)查血小板計數(shù)90×109/L，白蛋白恢復(fù)正常，無血尿。頭顱平掃+磁共振血管成像未見出血，但有新增左側(cè)橫竇血栓可能。上腹部CT提示新增門靜脈血栓可能，予停用華法林而改利伐沙班治療，PT波動為40s，INR波動為2～3。2022年12月26日，感染新型冠狀病毒后再次誘發(fā)凝血功能異常，血小板計數(shù)最低降至24×109/L，白蛋白22.2g/L，伴腹脹、雙下肢水腫；予地塞米松治療后血小板計數(shù)逐漸上升至34×109/L，腹脹改善。目前繼續(xù)隨訪中。

2??討論

研究表明40%的PNH由再生障礙性貧血演變而來，70%的獲得性再生障礙性貧血患者在診斷時已有少量PNH克隆，疾病復(fù)發(fā)時PNH克隆細(xì)胞群明顯增多[2]。亦有研究表明再生障礙性貧血患者經(jīng)免疫抑制治療后亦常出現(xiàn)PNH克隆[3]。本例患者既往再生障礙性貧血診斷明確，2年前已開始有靜脈血栓形成，在排除易栓癥診斷后更應(yīng)考慮患者是否已從再生障礙性貧血轉(zhuǎn)化為以PNH為主的臨床表現(xiàn)。再生障礙性貧血轉(zhuǎn)化為PNH的中位轉(zhuǎn)化時間是確診再生障礙性貧血后的24個月[4]，根據(jù)《陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥診斷與治療中國專家共識》[1]，本例患者有非常見部位的血栓形成，應(yīng)進(jìn)行PNH克隆初篩?；颊呷朐翰橥庵苎狢D55、CD59表達(dá)水平正常，但患者既往有多次輸血及溶血發(fā)作史，可能受輸血和溶血影響導(dǎo)致漏診。嗜水氣單胞菌毒素變異體檢測對微小PNH克隆非常敏感[1]。結(jié)合患者出現(xiàn)的多部位血栓形成表現(xiàn)，予以加做嗜水氣單胞菌毒素變異體檢測，經(jīng)檢測明確診斷其為AA-PNH綜合征。

PNH在肝、腸系膜、門靜脈、腦、真皮靜脈可見血栓形成[5]。本例患者出現(xiàn)下腔靜脈、肝靜脈、雙下肢靜脈、上矢狀竇血栓等多部位血栓形成，同時合并右額頂葉腦出血，十分罕見。PNH血栓形成機(jī)制至今尚未明確。Hill等[6]認(rèn)為血小板活化、補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血、一氧化氮生物利用度受損、纖溶系統(tǒng)受損和炎癥因子是導(dǎo)致PNH患者血栓形成風(fēng)險增加的因素。陳桂芝等[7]認(rèn)為PNH患者易形成血栓的原因是其血液處于高凝狀態(tài)；合并腦出血的原因是PNH患者的血小板減少、血小板功能異常、血液黏度增加引起血管內(nèi)膜損傷、血塊退縮不良及血管擴(kuò)張充血。劉爍等[8]認(rèn)為PNH合并血栓形成患者出現(xiàn)腦出血的原因是在此基礎(chǔ)上引起腦靜脈回流受阻、腦脊液吸收障礙、顱內(nèi)壓升高，最終表現(xiàn)為靜脈性出血。本例患者出現(xiàn)上矢狀竇血栓并右側(cè)頂葉周圍水腫，考慮為顱內(nèi)壓升高所致的靜脈性出血可能性大。

抗凝治療是臨床治療腦靜脈竇血栓形成的首選方式，也是基礎(chǔ)治療方式，即使患者出現(xiàn)腦靜脈竇血栓形成合并腦出血，應(yīng)用抗凝治療也不會增加患者的出血風(fēng)險[9-10]?！冻扇嗽l(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南（2020年版）》[11]指出，單一抗血小板或抗凝治療：PLT≥（30～50）×109/L；抗血小板聯(lián)合抗凝治療：PLT≥（50～70）×109/L。基于該例患者處于急性期且血小板計數(shù)只有35×109/L，本研究的病例選擇起效快、不良反應(yīng)相對較小的低分子肝素進(jìn)行抗凝治療。約40%的腦靜脈竇血栓形成患者會癲癇發(fā)作，特別是皮質(zhì)靜脈血栓形成、上矢狀竇血栓形成的患者[12]。本例患者在給藥10min后突發(fā)抽搐，結(jié)合患者既往癲癇發(fā)作史，考慮為癲癇發(fā)作；此時既不給予抗凝也不給予止血，予對癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)，腦出血未進(jìn)一步進(jìn)展。

對于已發(fā)生血栓栓塞事件的PNH患者應(yīng)無限期地保持抗凝治療[5]。有文獻(xiàn)報道，PNH粒細(xì)胞克隆>50%且血小板計數(shù)>50×109/L的患者接受抗凝治療[13]。在本例患者生命體征平穩(wěn)后，考慮患者為多部位血栓形成且PNH克隆>50%，復(fù)查血小板計數(shù)為66×109/L時給予華法林抗凝治療。血小板減少癥是抗凝治療的相對禁忌證，但不是絕對禁忌證；應(yīng)給予輸血以將血小板計數(shù)維持在安全范圍內(nèi)，而非停止治療[14]。

肝靜脈血栓形成是PNH最常見的血栓并發(fā)癥。本例患者就診時已出現(xiàn)布加綜合征臨床表現(xiàn)。有研究認(rèn)為單獨(dú)抗凝不太可能恢復(fù)之前的肝流量，因此提出采取侵入性干預(yù)措施，例如下腔靜脈和肝靜脈血管成形術(shù)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)、門靜脈或脾腎和中腔靜脈分流術(shù)[15]。對于此類患者，早期介入溶栓治療是必要的。本例患者出現(xiàn)非常嚴(yán)重的布加綜合征且年紀(jì)輕，為提高患者生活質(zhì)量并改善長期預(yù)后，在血小板計數(shù)>50×109/L時即行下腔靜脈成形術(shù)+經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)+曲張靜脈栓塞術(shù)，患者術(shù)后腹脹、蛋白尿等情況得到顯著改善。

研究認(rèn)為，血栓形成傾向與PNH克隆大小相關(guān)[5]。故定期檢測患者PNH克隆大小及演變對于預(yù)防血栓、血管內(nèi)溶血的發(fā)生極為重要。本例患者從再生障礙性貧血演變?yōu)镻NH合并多部位血栓形成并腦出血，提示臨床醫(yī)師應(yīng)盡早明確診斷、盡早治療，以改善患者預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–03–10）

（修回日期：2024–01–17）