卡瑞利珠單抗聯(lián)合放化療對(duì)中晚期食道癌患者免疫功能、腫瘤標(biāo)志物及VEGF水平的影響

祁曉星,徐丹丹,習(xí)廣曉

食道癌為常見的消化道惡性腫瘤之一,據(jù)統(tǒng)計(jì)[1-3],全球范圍內(nèi)食道癌每年新發(fā)病人數(shù)高達(dá)60萬。且因其早期癥狀并不明顯,多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已進(jìn)展至中晚期,錯(cuò)過最佳手術(shù)根治期,故多采用放化療聯(lián)合方案對(duì)患者進(jìn)行治療[4]。放化療雖可抑制惡性腫瘤擴(kuò)散、有效緩解病情、延長(zhǎng)生存期限,但其不良反應(yīng)明顯、治療依從性低,故而具有一定的局限性[5]。卡瑞利珠單抗是國產(chǎn)人源單克隆抗體,在胃癌、食管鱗狀細(xì)胞癌等惡性腫瘤治療中均表現(xiàn)出良好的治療效果[6]。本研究以本院60例中晚期食道癌患者(advanced esophageal cancer,AEC)為研究對(duì)象,旨在觀察卡瑞利珠單抗聯(lián)合放化療方案治療AEC的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取某院2020年10月—2022年3月收治的60例AEC患者為研究對(duì)象,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和參照組,各30例。研究組男18例,女12例;年齡48～75(59.81±4.53)歲;臨床分期 Ⅲb期19例,Ⅳ期11例。參照組男17例,女13例;年齡47～74(59.53±4.88)歲;臨床分期 Ⅲb期20例,Ⅳ期10例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《食管癌診療規(guī)范(2018年版)》[7]中相關(guān)診療標(biāo)準(zhǔn);(2)首次以放、化療形式進(jìn)行抗癌治療;(3)腫瘤未侵犯其他器官或發(fā)生轉(zhuǎn)移;(4)Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分>70分;(5)預(yù)計(jì)存活時(shí)間超過半年;(6)主要臟器功能無障礙;(7)患者自愿參與本研究,家屬知情并簽訂同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)本治療方案藥物過敏者;(2)有消化道出血、穿孔征象者;(3)臨床資料不完整者。

1.2 方法 2組患者均接受營養(yǎng)干預(yù)及常規(guī)治療,包括補(bǔ)充甲氰咪胍、氨基酸、谷胱甘肽、維生素B6、維生素C等藥物。

1.2.1 參照組 采用放化療治療。放療：采用西門子加速器,選擇15 mVX射線進(jìn)行放療,患者發(fā)病部位是食管下段的采用三野照射,中上段則采用二野照射,2 戈瑞/次,5次/周,持續(xù)治療7周,放療總劑量50 Gy?；煟鹤仙即?廣東星昊藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20084439,規(guī)格：30mg)(240 mg d1、d5)+順鉑(錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字H20033936,規(guī)格：30mg)(30 mg d1～d4),靜脈滴注。

1.2.2 研究組 在參照組方案基礎(chǔ)上行卡瑞利珠單抗(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,批準(zhǔn)文號(hào)S20190027,規(guī)格：200 mg)(200 mg d1)治療,2周/次。

一個(gè)化療周期為21天,2組均連續(xù)治療3個(gè)周期。

1.3 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)治療前后X線鋇餐片、胸部CT改變進(jìn)行評(píng)價(jià),病灶收縮表示癥狀減輕,病灶增大則表示癥狀惡化。標(biāo)準(zhǔn)如下：疾病進(jìn)展(PD)：病灶增大>20%或出現(xiàn)新的病灶;疾病穩(wěn)定(SD)：病灶縮小<50%或增大≤20%;部分緩解(PR)：病灶縮小≥50%;完全緩解(CR)：病灶完全消失[8]。客觀緩解率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo) (1)臨床療效。(2)免疫功能指標(biāo)。采集2組患者治療前后外周靜脈血5 mL,靜置于肝素抗凝管中20 min,以離心半徑8 cm,3 000 r/min離心10 min,取上層清液,冷藏于-20 ℃條件下待測(cè),以流式細(xì)胞儀(默克生命科學(xué)-默克化工技術(shù)有限公司)測(cè)定NK細(xì)胞、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。(3)腫瘤標(biāo)志物水平。采集2組患者治療前后空腹靜脈血5 mL,常溫靜置30 min,以離心半徑8 cm,3 000 r/min離心10 min,取上層清液,貯存-20 ℃冰箱備用;采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)細(xì)胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)、血清癌胚抗原(CEA)水平。(4)血清鈣結(jié)合蛋白S100A4(S100A4)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)水平。取上述血清樣本,以ELISA法測(cè)定。(5)不良反應(yīng)發(fā)生率。比較2組患者白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、肝腎功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 研究組客觀緩解率為40.00%,高于參照組的16.67%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較

2.2 2組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較 治療后,研究組CD4+、CD4+/CD8+、NK高于參照組,CD8+低于參照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.3 2組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療后,研究組CEA、SCC-Ag、Cyfra21-1水平均低于參照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4 2組患者治療前后血清VEGF、S100A4水平比較 治療后,研究組血清VEGF、S100A4水平均低于參照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后血清VEGF、S100A4水平比較

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率為70.00%,參照組為73.33%,2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

AEC患者多表現(xiàn)為進(jìn)水、進(jìn)食困難,食后灼痛感,體內(nèi)水電解質(zhì)代謝紊亂,身體極度虛弱,對(duì)患者的正常生活造成嚴(yán)重影響[9]。其致病因素較為復(fù)雜,可能與日常不良飲食習(xí)慣、作息不規(guī)律等存在一定關(guān)系,如微量元素?cái)z入不足、營養(yǎng)結(jié)構(gòu)不均衡、長(zhǎng)期吸煙、飲酒等因素[10-11]。AEC患者預(yù)后較差、生存期短,通過放化療手段破壞腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)、減緩其增殖速度,可進(jìn)一步控制病情進(jìn)展[12]。

生物免疫療法已成為治療AEC患者的最新療法,其在抑制病灶轉(zhuǎn)移、提高患者生活質(zhì)量等方面表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)[13-14]。卡瑞利珠單抗作為一種PD-1劑,具有良好的選擇性及親和力,可有效阻斷淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞與癌癥細(xì)胞的相互作用,建立機(jī)體免疫機(jī)制,發(fā)揮抗腫瘤活性[15-16]。臨床常用免疫功能指標(biāo)監(jiān)測(cè)體內(nèi)腫瘤的發(fā)生發(fā)展?fàn)顩r,反映免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答能力,如T淋巴細(xì)胞可及時(shí)殺傷體內(nèi)突變的腫瘤細(xì)胞,進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的擴(kuò)散與復(fù)發(fā)[17]。本研究結(jié)果顯示,研究組客觀緩解率高于參照組,免疫功能指標(biāo)改善優(yōu)于參照組,腫瘤標(biāo)志物水平低于參照組。李雪娣等[18]研究表明,多西他賽治療基礎(chǔ)上加用卡瑞利珠單抗能提高晚期食管癌患者客觀緩解率和疾病控制率,與本研究結(jié)論相似。說明放化療方案聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療效果確切,可提高機(jī)體自身免疫力,延緩病情進(jìn)展。分析原因認(rèn)為,腫瘤發(fā)生發(fā)展的始末一直伴隨著機(jī)體免疫反應(yīng)?？ㄈ鹄閱慰棺鳛橐环NPD-1劑,能和PD-L1結(jié)合后通過拮抗T細(xì)胞受體,抑制其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),并改變T細(xì)胞正常代謝裝填以抑制其分化、降低T細(xì)胞抗氧化功能,進(jìn)而抑制其殺傷作用,從而改善機(jī)體免疫功能,抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),從而提高療效。

腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移以血管生成為基礎(chǔ),新生血管可為腫瘤供給營養(yǎng),加劇癌細(xì)胞擴(kuò)散[19]。VEGF是機(jī)體重要的促血管生成因子,在腫瘤細(xì)胞生成時(shí)能有效促進(jìn)血管形成。VEGF可調(diào)節(jié)血管、淋巴管生長(zhǎng)進(jìn)程,削弱血管屏障,增強(qiáng)其通透性,致使腫瘤細(xì)胞透過血管屏障滲入血液系統(tǒng)中,促進(jìn)腫瘤的生成和轉(zhuǎn)移[20]。S100A4是鈣離子結(jié)合蛋白家族成員,與多種惡性腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移密切相關(guān),可減少血管生成抑制因子的生成,增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)性,加速腫瘤細(xì)胞間的解黏附,從而促進(jìn)血管生成,其在癌組織的表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞分化、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[21]。本研究結(jié)果顯示,治療后聯(lián)合組S100A4、VEGF均低于參照組,提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合放化療方案可降低患者血清S100A4、VEGF水平,發(fā)揮抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散作用。

綜上所述,采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合放化療方案治療AEC可提高臨床療效,改善患者免疫功能,降低腫瘤標(biāo)志物水平,防止病情惡化,且安全性高,值得臨床推廣應(yīng)用。