艾司氯胺酮的藥理學(xué)特點及臨床應(yīng)用進展

金幣,楊恒,駱宏

氯胺酮是苯環(huán)己哌啶的衍生物,一種具有鎮(zhèn)痛作用的靜脈麻醉藥。曾被廣泛應(yīng)用于臨床麻醉中,但由于其各種副作用逐漸被淘汰。近年來,有研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮除麻醉和鎮(zhèn)痛作用外,還具有快速抗抑郁作用。艾司氯胺酮是從氯胺酮中分離提純出的右旋體,其鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛及抗抑郁作用比氯胺酮更強,而精神反應(yīng)等副作用則較少。1997年8月艾司氯胺酮作為一種靜脈麻醉和鎮(zhèn)痛制劑于德國上市;2019年新開發(fā)的艾司氯胺酮鼻噴劑作為一種快速抗抑郁藥在美國上市,同年11月鹽酸艾司氯胺酮注射液在國內(nèi)獲批上市?，F(xiàn)艾司氯胺酮已成為國內(nèi)外學(xué)者的研究熱點,本文對艾司氯胺酮相關(guān)藥理學(xué)特點及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀做一綜述,以期為臨床用藥提供參考。

1 艾司氯胺酮的藥理學(xué)特點

1.1 作用機制 艾司氯胺酮主要作用于N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)受體,是NMDA受體的非競爭性抑制劑[1]。NMDA受體是離子型谷氨酸受體的一個亞型,與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān),艾司氯胺酮通過阻滯NMDA受體實現(xiàn)麻醉和鎮(zhèn)痛作用[2]。艾司氯胺酮抗抑郁機制也可能與NMDA受體阻滯作用相關(guān),但多項研究表明其他多種途徑也參與其中,如Yang等[3]發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮可通過激活雷帕霉素靶蛋白相關(guān)信號通路發(fā)揮抗抑郁作用,Wang等[4]則表明艾司氯胺酮的中樞抗炎作用也可能是緩解抑郁癥的機制。

1.2 藥效動力學(xué)特點 艾司氯胺酮麻醉效能與氯胺酮類似,但其效價卻是氯胺酮的2倍,在達到相同麻醉深度時所用劑量僅為氯胺酮的二分之一,因此其副作用相對較少[2]。艾司氯胺酮作用效果受劑量影響,小劑量應(yīng)用時主要起鎮(zhèn)痛作用,大劑量時起麻醉作用。與常用麻醉藥物相比,艾司氯胺酮對呼吸系統(tǒng)抑制較輕,小劑量應(yīng)用時一般不會抑制呼吸,反而能對抗瑞芬太尼的呼吸抑制作用,大劑量或快速推注時才會抑制呼吸[5]。此外艾司氯胺酮對循環(huán)系統(tǒng)常表現(xiàn)為興奮作用,應(yīng)用后患者心率血壓可能輕度上升[6]。其不良反應(yīng)與氯胺酮類似,主要為幻覺、惡性嘔吐、視力受損、頭暈、分泌物增多,但小劑量應(yīng)用時不良反應(yīng)較少見[7-8]。

1.3 藥代動力學(xué)特點 艾司氯胺酮可通過靜脈、肌注、經(jīng)鼻、直腸等多種途徑給藥,靜脈給藥最常見,血藥濃度1 min左右即可達到峰值,消除半衰期約287.5 min。其在P4503A4和P4502B6等肝微粒體酶作用下去甲基化變成去甲氯胺酮,去甲氯胺酮具有鎮(zhèn)痛作用,效力約為艾司氯胺酮的1/5～1/3,消除半衰期更長,為519.0 min,因此艾司氯胺酮對麻醉蘇醒后的患者仍有部分鎮(zhèn)痛作用[9]。去甲氯胺酮通過肝細胞色素依賴途徑可進一步代謝為水溶性無藥理活性代謝物,最終通過腎臟排出,其代謝不受性別影響[10]。

2 艾司氯胺酮的臨床應(yīng)用

2.1 全身麻醉

2.1.1 氣管插管全身麻醉 阿片類藥物是麻醉誘導(dǎo)用藥的重要組成部分,但阿片類藥物不良反應(yīng)較多,加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery,ERAS)理念倡導(dǎo)減少阿片類藥物用量,以降低其不良反應(yīng)發(fā)生率,提高麻醉質(zhì)量[11]。艾司氯胺酮可替代阿片類藥物用于麻醉誘導(dǎo),王妮等[12]將0.5 mg/kg艾司氯胺酮用于麻醉誘導(dǎo),繼之以0.5 mg/(kg·h)持續(xù)泵注,在食管癌根治術(shù)中順利實施無阿片化麻醉,并發(fā)現(xiàn)此方案降低了術(shù)后譫妄發(fā)生率。由于艾司氯胺酮不良反應(yīng)呈劑量依賴性,部分學(xué)者對亞麻醉劑量艾司氯胺酮的臨床效果進行了研究,王中玉等[13]在老年患者全身麻醉誘導(dǎo)時加用0.2 mg/kg艾司氯胺酮,發(fā)現(xiàn)此方案可有效減輕插管應(yīng)激反應(yīng),同時降低了誘導(dǎo)期嗆咳、低血壓發(fā)生率。艾司氯胺酮還在支氣管哮喘、輕度休克等特殊病人的麻醉中發(fā)揮獨特作用,它可以預(yù)防哮喘患者在誘導(dǎo)及插管過程中發(fā)生支氣管痙攣,這種作用可能與其擬交感神經(jīng)作用及擴張支氣管平滑肌有關(guān)[14]。在輕中度低血容量及心源性休克患者中,艾司氯胺酮可以興奮心血管系統(tǒng),維持循環(huán)穩(wěn)定,降低麻醉誘導(dǎo)后心動過緩、低血壓的發(fā)生率,但在重度休克患者中也表現(xiàn)出心血管系統(tǒng)抑制作用[15]。麻醉維持階段應(yīng)用艾司氯胺酮可以有效輔助術(shù)中鎮(zhèn)痛,維持患者術(shù)中血流動力學(xué)穩(wěn)定,降低術(shù)后急性疼痛以及瑞芬太尼所致痛覺過敏的發(fā)生率[16-19]。

2.1.2 非氣管插管靜脈麻醉 宮腔鏡、無痛胃腸鏡檢查等手術(shù)刺激小,持續(xù)時間短,常采用非插管靜脈麻醉,此種麻醉方式要求保留患者自主呼吸,因此適合使用對呼吸影響小、代謝速度快的麻醉藥物。傳統(tǒng)阿片類藥物呼吸抑制作用較強,用于此類麻醉時危險性較高。單純應(yīng)用丙泊酚無法完全抑制患者體動反應(yīng),部分研究者嘗試將小劑量艾司氯胺酮復(fù)合丙泊酚用于此類手術(shù)麻醉。錢夏麗等[20]發(fā)現(xiàn)在宮腔鏡檢查中,丙泊酚與艾司氯胺酮復(fù)合麻醉時術(shù)中需手動抬下頜幫助開放氣道的患者數(shù)量明顯減少,原因可能是艾司氯胺酮的交感神經(jīng)興奮作用增加了患者呼吸頻率,也可能是加用艾司氯胺酮后,丙泊酚所用劑量減小,丙泊酚呼吸抑制作用也隨之減輕。此外,丙泊酚聯(lián)合艾司氯胺酮組患者心動過緩發(fā)生率也明顯降低,這可能與艾司氯胺酮對抗手術(shù)操作引發(fā)的迷走神經(jīng)興奮有關(guān)。在無痛胃腸鏡術(shù)中進行的多項研究[21-22]也得到了類似結(jié)果,即小劑量艾司氯胺酮復(fù)合丙泊酚麻醉相對于單純丙泊酚靜脈麻醉可取得更好的麻醉效果,不良反應(yīng)發(fā)生率更低。Wang等[9]在無痛胃腸鏡手術(shù)中單獨應(yīng)用0.5 mg/kg艾司氯胺酮,發(fā)現(xiàn)單獨應(yīng)用這種藥物時雖并未發(fā)生嚴重不良事件,但頭暈、躁動、惡心、嘔吐等相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率達75%,由此可見艾司氯胺酮與丙泊酚合用可充分發(fā)揮兩種藥物各自的優(yōu)勢,減輕相關(guān)不良反應(yīng)。

2.2 區(qū)域麻醉及輔助鎮(zhèn)靜 由于艾司氯胺酮的主要作用靶點NMDA受體在外周也有少量分布,部分研究嘗試將艾司氯胺酮作為佐劑應(yīng)用于神經(jīng)阻滯和椎管內(nèi)麻醉中,以觀察其臨床效果。文婷婷等[23]將0.5 mg/kg艾司氯胺酮聯(lián)合0.375%羅哌卡因應(yīng)用于老年患者肩關(guān)節(jié)鏡手術(shù)臂叢神經(jīng)阻滯麻醉中,觀察到此種用藥方式與單純羅哌卡因相比,獲得了更長的鎮(zhèn)痛時間,并且減輕了對患者膈肌運動功能的抑制,同時有利于減輕相關(guān)炎癥反應(yīng)。黃子娟等[24]將艾司氯胺酮10 mg聯(lián)合0.75%羅哌卡因20 mL混合并稀釋至100 mL后應(yīng)用于無痛分娩患者的椎管內(nèi)麻醉中,發(fā)現(xiàn)此種聯(lián)合用藥方案除擁有更好的鎮(zhèn)痛效果外,還提高了患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平,降低了患者術(shù)后1周、6周的抑郁評分。近年來,超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯麻醉技術(shù)因其對患者生理影響小,并可提供良好的鎮(zhèn)痛效果,以及利于術(shù)后早期康復(fù)鍛煉等優(yōu)點,在臨床上得到了廣泛應(yīng)用,但其麻醉效果常受到阻滯位點精確程度、患者配合度、手術(shù)刺激強度和范圍等眾多因素影響,有時需要輔助應(yīng)用小劑量靜脈藥物以進一步提高麻醉質(zhì)量。顧曉霞等[25]在老年患者臂叢神經(jīng)阻滯后,于手術(shù)開始前10 min靜脈應(yīng)用0.5 mg/kg艾司氯胺酮進行預(yù)處理,發(fā)現(xiàn)應(yīng)用艾司氯胺酮的患者術(shù)后追加鎮(zhèn)痛藥例數(shù)明顯下降,且血清皮質(zhì)醇、腎上腺素、去甲腎上腺素等應(yīng)激指標較對照組降低,表明艾司氯胺酮靜脈輔助應(yīng)用可以提高神經(jīng)阻滯麻醉質(zhì)量。臨床上幼兒對增強CT檢查配合度較差,常需使用藥物來輔助鎮(zhèn)靜,劉克等[26]的研究表明0.5 mg/kg艾司氯胺酮可安全有效用于此類患者,與鼻內(nèi)滴定右美托咪定相比可獲得更短的起效時間和蘇醒時間,提高了檢查效果及患兒家屬滿意度。

2.3 術(shù)后鎮(zhèn)痛 術(shù)后急性疼痛是術(shù)后常見并發(fā)癥,可導(dǎo)致臥床時間延長,影響休息,不利于患者康復(fù),目前提倡采用多模式鎮(zhèn)痛的方式來緩解術(shù)后疼痛。多模式鎮(zhèn)痛是指通過應(yīng)用多種不同機制的鎮(zhèn)痛藥物或方法來控制疼痛,促進患者快速康復(fù),這也是踐行ERAS的重要措施之一[27]。艾司氯胺酮在多模式鎮(zhèn)痛中發(fā)揮重要作用,可用于預(yù)防及處理術(shù)后急性疼痛,單次靜脈注射0.125～0.25 mg/kg艾司氯胺酮即可獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果[28]。其與舒芬太尼配伍應(yīng)用于靜脈自控鎮(zhèn)痛時效果較好,可抑制術(shù)后炎癥,減輕免疫抑制,降低相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率[29-30]。Wang等[31]在乳腺癌手術(shù)患者術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛中應(yīng)用艾司氯胺酮,并記錄圍術(shù)期阿片類藥物用量及術(shù)后急性疼痛、慢性疼痛發(fā)生情況,研究結(jié)果顯示艾司氯胺酮用于術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛可提供滿意的鎮(zhèn)痛效果,減少圍術(shù)期舒芬太尼消耗量,有助于降低術(shù)后3個月、6個月慢性疼痛的發(fā)生率。

2.4 治療抑郁癥 抑郁癥是一種以心境低落為主要特征的心理疾病,據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,全球近3.5億人患有抑郁癥,并且抑郁癥具有治療困難、復(fù)發(fā)率高等特點,傳統(tǒng)的單胺氧化酶抑制劑及五羥色胺再攝取抑制劑等抗抑郁藥效果較差且起效緩慢[32-33]。艾司氯胺酮是一種起效迅速的新型抗抑郁藥,已被美國食品和藥物監(jiān)督管理局批準用于治療2種或2種以上抗抑郁藥物治療無效的難治性抑郁癥[34]。動物實驗[4]表明在小鼠剖腹探查抑郁模型中,由炎癥所引起的小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層神經(jīng)元密度下降可被艾司氯胺酮逆轉(zhuǎn),小鼠的抑郁樣癥狀也得到了顯著改善。而一項多中心的雙盲隨機對照臨床研究發(fā)現(xiàn),艾司氯胺酮聯(lián)合傳統(tǒng)抗抑郁藥應(yīng)用時可在24 h內(nèi)有效降低患者蒙哥馬利抑郁評分,并且此聯(lián)合用藥組患者第28 d時抑郁緩解率達到了69.3%,高于傳統(tǒng)抗抑郁藥組的52%。雖然應(yīng)用艾司氯胺酮的患者頭暈、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組,但這些癥狀通常是輕中度的,并在給藥后1.5 h之內(nèi)可消退[35]。Lysbeth等[36]將艾司氯胺酮鼻噴劑聯(lián)合一種口服抗抑郁藥用于治療重型抑郁障礙患者,發(fā)現(xiàn)其有效率較安慰劑組提高了約一倍。雖然艾司氯胺酮快速抗抑郁效果得到了廣泛認可,但艾司氯胺酮對不同亞型抑郁癥療效是否相同,用藥途徑對藥效是否有顯著影響等問題仍需進一步研究。

3 總結(jié)與展望

綜上所述,多項研究表明在氯胺酮基礎(chǔ)上改良的艾司氯胺酮,相關(guān)副作用的發(fā)生率及嚴重程度較低,而鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛及抗抑郁效果則較強,為臨床合理用藥提供了更豐富的選擇。但目前的多數(shù)研究樣本量有限,且缺乏用藥后的長期隨訪結(jié)果,未來需進一步開展多中心、大樣本量的高質(zhì)量研究來明確艾司氯胺酮的最佳用藥方案及其對患者的長期影響。