• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    酒精性肝病中的鐵死亡機(jī)制研究進(jìn)展

    2024-02-27 04:40:36李雪梅萬(wàn)靜之李澳忠劉啟玲秦緒軍
    癌變·畸變·突變 2024年1期
    關(guān)鍵詞:脂質(zhì)酒精線粒體

    李雪梅,康 萌,萬(wàn)靜之,李澳忠,劉啟玲,,秦緒軍

    (1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,陜西 咸陽(yáng) 712046;2. 西北工業(yè)大學(xué)生命學(xué)院,陜西 西安 710072)

    全世界約20億人飲酒,導(dǎo)致每年有超330萬(wàn)例死亡病例(約占總死亡人數(shù)的5.9%)[1]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),中國(guó)每年因飲酒死亡人數(shù)高達(dá)70萬(wàn),飲酒所致死亡人數(shù)占全球之首[2]。飲酒已經(jīng)成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生事件。酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是由長(zhǎng)期大量飲酒或短期酗酒而引起的復(fù)雜的肝臟代謝性疾病,具有較高的發(fā)病率和死亡率。臨床上可將其分為酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化4個(gè)階段[3]。目前已報(bào)道的ALD 發(fā)病機(jī)制主要涉及肝脂肪變性、氧化應(yīng)激、乙醛毒性和炎癥反應(yīng)等多種機(jī)制。但ALD的具體分子機(jī)制仍不清楚,且尚無(wú)明確有效的治療藥物[4]。因此,探討新的分子機(jī)制對(duì)于尋找預(yù)防和治療ALD 有效藥物和策略具有重要意義。

    鐵死亡(ferroptosis)是由哥倫比亞大學(xué)Dr.Stockwell于2012年提出的一種新型程序性細(xì)胞死亡,在腫瘤、神經(jīng)疾病、急性肝腎損傷、缺血再灌注等多種疾病中發(fā)揮著重要作用[5]。鐵死亡是細(xì)胞內(nèi)大量的活性氧(reactive oxygen species,ROS)在鐵離子(Fe2+/Fe3+)存在的情況下,脂膜上多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,PUFA)發(fā)生氧化產(chǎn)生大量的脂質(zhì)過(guò)氧化物(lipid peroxide,LPO),如丙二醛(malonaldehyde,MDA)和4-羥基壬烯酸等,引起生物膜損傷,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[6]。與其他細(xì)胞死亡形式相比,鐵死亡具有獨(dú)有的特征:①細(xì)胞形態(tài)方面,如細(xì)胞膜破裂、線粒體皺縮破裂、膜密度增高和嵴減少;②細(xì)胞分子方面,如胱氨酸/谷氨酸逆轉(zhuǎn)運(yùn)受體(system XC-)、谷胱甘肽(glutathione,GSH)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPx4)水平抑制,以及Fe2+/Fe3+、ROS、PUFA、多不飽和脂肪酸-磷脂(PUFA-PLs)和LPO 等的過(guò)度積累[7-8]。

    1 ALD中的鐵死亡

    研究表明,ALD伴隨著鐵死亡的發(fā)生,酒精能夠通過(guò)多種機(jī)制引起鐵死亡[9]。肝臟是人體重要的代謝器官,也是酒精代謝的主要場(chǎng)所。酒精可引起肝臟氧化應(yīng)激,而氧化應(yīng)激是觸發(fā)鐵死亡的必要條件之一。Liu等[10]通過(guò)酒精灌胃小鼠,發(fā)現(xiàn)酒精暴露后體內(nèi)可產(chǎn)生過(guò)量ROS,引發(fā)氧化應(yīng)激,誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生。除氧化應(yīng)激外,鐵離子積累也是誘導(dǎo)鐵死亡的主要原因之一。有研究發(fā)現(xiàn)有超過(guò)一半的ALD患者肝臟內(nèi)會(huì)出現(xiàn)鐵離子的沉積[11]。Luo 等[12]研究發(fā)現(xiàn),酒精可誘導(dǎo)肝臟內(nèi)鐵離子濃度升高,導(dǎo)致鐵死亡的發(fā)生。此外,脂質(zhì)代謝紊亂所導(dǎo)致的LPO積累也能影響鐵死亡。Liu等[13]通過(guò)酒精灌胃小鼠,發(fā)現(xiàn)酒精引起體內(nèi)的LPO 積累可誘導(dǎo)鐵死亡。Choi 等[14]發(fā)現(xiàn),酒精會(huì)增加體內(nèi)脂肪的合成,促進(jìn)體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化進(jìn)程,導(dǎo)致LPO積累,誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生。而抑制鐵死亡能夠改善ALD。He等[15]研究發(fā)現(xiàn),抑制體內(nèi)氧化應(yīng)激,平衡鐵代謝和脂質(zhì)代謝等,會(huì)有效抑制鐵死亡,保護(hù)肝臟。由此說(shuō)明,鐵死亡可能在ALD發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用,是防治ALD的潛在靶點(diǎn)。因此,有必要對(duì)鐵死亡進(jìn)行深入研究,揭示鐵死亡在ALD 中發(fā)揮的具體作用,為防治ALD提供新的策略和干預(yù)靶點(diǎn)。

    2 酒精調(diào)控鐵死亡的機(jī)制

    2.1 酒精通過(guò)ROS調(diào)控線粒體及脂質(zhì)過(guò)氧化誘導(dǎo)鐵死亡

    ROS是由氧分子不完全還原所產(chǎn)生的一類(lèi)分子,具有分子量小、壽命短和高反應(yīng)活性等特點(diǎn)。常見(jiàn)的ROS主要包括:超氧陰離子(·-O2)、羥自由基(·OH)、單線態(tài)氧(1O2)、過(guò)氧化氫(H2O2)以及各種過(guò)氧化物等[16]。這些ROS主要產(chǎn)生于線粒體、過(guò)氧化酶體以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器[17]。當(dāng)ROS水平過(guò)高時(shí),會(huì)引發(fā)氧化應(yīng)激,損傷細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)以及DNA等大分子,干擾正常的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),影響線粒體膜電位和電子傳遞鏈,導(dǎo)致細(xì)胞死亡,如凋亡、自噬以及鐵死亡等[18]。

    脂質(zhì)過(guò)氧化是指在ROS存在的情況下,脂質(zhì)分子受到氧化作用形成過(guò)氧化物的過(guò)程。其脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物被認(rèn)為是鐵死亡的標(biāo)志之一。一些脂質(zhì)過(guò)氧化酶在脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程中發(fā)揮著重要作用,包括乙?;o酶A 合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4(acyl-CoA synthetase long chain family member 4,ACSL4)、脂氧合酶和溶血磷脂酰膽堿?;D(zhuǎn)移酶3(lysophosphatidyl-choline acyltransferase 3,LPCAT3)等[19]。ACSL 主要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體外膜表達(dá),其功能是將游離的長(zhǎng)鏈脂肪酸和CoA結(jié)合形成脂肪酰基輔酶A。ACSL 共有5 種亞型,但只有ACSL4 與鐵死亡有關(guān),并被認(rèn)為是鐵死亡的敏感性標(biāo)志物[20]。Xu 等[21]通過(guò)Lieber-DeCarli 液體酒精飼料誘導(dǎo)小鼠建立慢性ALD 模型,發(fā)現(xiàn)酒精引起肝臟發(fā)生氧化應(yīng)激引起鐵死亡,具體機(jī)制主要是酒精暴露導(dǎo)致體內(nèi)ACSL4上調(diào),產(chǎn)生過(guò)量LPO在體內(nèi)積累而導(dǎo)致的。脂氧合酶是一類(lèi)非血紅素含鐵雙加氧酶,花生四烯酸15脂氧合酶(arachidonate-15-lipoxygenase,ALOX15)是人類(lèi)脂氧合酶家族成員之一。ALOX15 能夠?qū)UFA 作為底物進(jìn)行氧化反應(yīng),誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生[20]。Zhang等[22]在研究慢性ALD模型中發(fā)現(xiàn),酒精會(huì)上調(diào)ALOX15 表達(dá),并增加ALOX15 產(chǎn)物的生成,從而誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生。LPCAT3 是一種調(diào)節(jié)花生四烯酸水平的酰基轉(zhuǎn)移酶。當(dāng)LPCAT3 高表達(dá)時(shí),花生四烯酸的水平顯著增加,導(dǎo)致LPO生成增加,破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生[19,23]。Lu 等[24]通過(guò)對(duì)小鼠進(jìn)行5%液體酒精飼料Lieber-DeCarli 喂養(yǎng)10 d,并在最后一天單次大劑量酒精灌胃(5 g/kg,30%體積比酒精)誘導(dǎo)成慢性加急性酒精性損傷小鼠模型(NIAAA 模型)[25],發(fā)現(xiàn)酒精引起肝臟ROS 產(chǎn)生增加,導(dǎo)致LPCAT3 過(guò)度表達(dá),增加了LPO 濃度,誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生。這些研究結(jié)果表明,在ALD的發(fā)生的過(guò)程中,酒精的攝入上調(diào)了ACSL4、ALOX15 和LPCAT3 等酶的活性,加快脂質(zhì)過(guò)氧化進(jìn)程,破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),最終誘導(dǎo)鐵死亡,可能促進(jìn)了ALD的發(fā)生發(fā)展,因此抑制這些酶的表達(dá)或活性,或者增加體內(nèi)抗氧化活性有助于抑制鐵死亡,保護(hù)防治ALD。

    線粒體是細(xì)胞主要的能量生產(chǎn)和轉(zhuǎn)化場(chǎng)所。線粒體是雙膜結(jié)構(gòu)的細(xì)胞器,由外膜和內(nèi)膜包裹基質(zhì)構(gòu)成。線粒體基質(zhì)中含有高濃度的三羧酸循環(huán)酶混合物以及對(duì)ROS高度敏感易受氧化損傷的線粒體DNA。線粒體通過(guò)三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化等過(guò)程進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)代謝產(chǎn)生能量以供機(jī)體活動(dòng)所需[26]。在能量代謝的過(guò)程中,電子傳遞鏈復(fù)合物I和III的電子泄漏產(chǎn)生,然后通過(guò)線粒體超氧化物歧化酶2的作用轉(zhuǎn)化產(chǎn)生H2O2。生成的H2O2會(huì)與Fe2+發(fā)生Fenton 反應(yīng),產(chǎn)生高活性的·OH。這些ROS 會(huì)與PUFA發(fā)生反應(yīng),形成PUFA自由基,并與氧分子迅速反應(yīng)生成LPO,導(dǎo)致線粒體氧化損傷[27]。

    酒精會(huì)對(duì)線粒體產(chǎn)生明顯損傷作用。酒精攝入后,部分酒精在肝臟線粒體代謝,產(chǎn)生過(guò)量ROS及線粒體氧化應(yīng)激,導(dǎo)致線粒體形態(tài)和功能障礙[28]。酒精的代謝消耗了NAD+,引起NADH/NAD+的比值增加,使體內(nèi)Fe3+轉(zhuǎn)化為Fe2+,引發(fā)Fenton反應(yīng),產(chǎn)生過(guò)量的·OH,進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激和線粒體損傷[29]。Xue 等[30]在56%體積比酒精以6 mL/kg 灌胃SD 大鼠16周,誘導(dǎo)慢性ALD,結(jié)果發(fā)現(xiàn)酒精攝入引起肝組織線粒體結(jié)構(gòu)的改變,包括線粒體膜密度的增加,線粒體嵴減少或消失以及外膜破裂等。Samuvel等[31]通過(guò)采用單劑量酒精灌胃誘導(dǎo)C57小鼠急性ALD,結(jié)果表明酒精暴露會(huì)損傷線粒體DNA,阻礙線粒體內(nèi)脂肪酸β-氧化的正常進(jìn)行。Ding 等[32]采用5%的液體酒精飼料Lieber-DeCarli 喂養(yǎng)C57 小鼠12 周,誘導(dǎo)慢性ALD,發(fā)現(xiàn)酒精攝入可導(dǎo)致線粒體形態(tài)和功能障礙,引起LPO 大量積累,誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生。而改善線粒體功能可以減輕酒精引起的鐵死亡。Dong 等[33]通過(guò)NIAAA 法誘導(dǎo)C57 小鼠慢性加急性ALD,發(fā)現(xiàn)通過(guò)藥物馬鞭草干預(yù)激活過(guò)氧化物酶體增殖激活受體α可改善線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙,能夠抑制鐵死亡,保護(hù)酒精引起的肝損傷。Frataxin 是一種位于線粒體基質(zhì)的與線粒體功能和鐵硫簇生物發(fā)生相關(guān)的蛋白,對(duì)維持線粒體能量代謝具有重要作用[34]。Liu 等[10]發(fā)現(xiàn),酒精能夠抑制Frataxin 的表達(dá),使線粒體形態(tài)功能受到損傷,增加ROS 及脂質(zhì)過(guò)氧化,誘導(dǎo)鐵死亡,促進(jìn)ALD,而過(guò)表達(dá)Frataxin 能夠降低鐵死亡,減輕酒精引起的肝損傷。綜上,酒精攝入引發(fā)線粒體ROS產(chǎn)生,導(dǎo)致氧化應(yīng)激以及線粒體功能障礙,誘導(dǎo)鐵死亡,促進(jìn)ALD;而抑制線粒體氧化應(yīng)激,提高線粒體功能可以減輕鐵死亡改善ALD。

    2.2 酒精通過(guò)GSH/GPx4調(diào)控鐵死亡

    GSH/GPx4 系統(tǒng)是體內(nèi)維持氧化和抗氧化平衡的重要途徑。該系統(tǒng)的上游組件是system XC-,由調(diào)節(jié)溶質(zhì)載體家族3成員2(regulatory subunit slute carrier family 3 member 2,SLC3A2)和溶質(zhì)載體家族7 成員11(catalytic subunit solute carrier family 7 member 11,SLC7A11,也稱(chēng)xCT)組成[6]。xCT主要負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)活性,而SLC3A2 作為伴侶蛋白發(fā)揮作用,促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)谷氨酸排出和細(xì)胞外半胱氨酸(cysteine,Cys)的攝取。通過(guò)system XC-的作用,Cys參與谷氨酸半胱氨酸連接酶和谷胱甘肽合成酶的合成過(guò)程,生成GSH。GSH 與GPx4 相互協(xié)作,發(fā)揮抗氧化作用。GPx4 是GPxs 家族成員之一,能夠清除H2O2,將有毒的過(guò)氧化物如LOOH轉(zhuǎn)化為無(wú)毒的脂質(zhì)醇,從而抑制鐵死亡發(fā)生。因此,GPx4 被認(rèn)為是抑制鐵死亡的重要因素之一[27,35]。不同的內(nèi)外環(huán)境損傷因素可以通過(guò)抑制system XC-減少Cys 的攝取,從而導(dǎo)致GSH 的合成減少,抑制GPx4的活性,進(jìn)而導(dǎo)致LPO積累,促使鐵死亡的發(fā)生[36]。

    酒精攝入可對(duì)GSH/GPx4 系統(tǒng)產(chǎn)生影響。Zhou 等[37]通過(guò)NIAAA法誘導(dǎo)C57小鼠慢性加急性ALD,發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟GSH減少,GPx4 活性降低,抗氧化能力減弱,并伴隨LPO 含量增加,從而導(dǎo)致鐵死亡;但通過(guò)特異性敲除腸道SIRT1可以增加肝臟的GSH 和GPx4 含量,提高抗氧化能力,抑制LPO 含量,發(fā)揮酒精肝損傷的保護(hù)作用。Shah等[38]采用NIAAA 法誘導(dǎo)C57小鼠急性加慢性ALD,發(fā)現(xiàn)酒精暴露引起小鼠肝臟ROS產(chǎn)生的同時(shí),system XC-、GSH、GPx4 以及SOD 水平降低,LPO 含量增加,誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生。激活GSH/GPx4 系統(tǒng)可以抑制鐵死亡。通過(guò)胸腺素β4 干預(yù)發(fā)現(xiàn),增加肝臟抗氧化劑xCT、GPx4、GSH和SOD等含量,降低肝臟ROS和LPO的積累,從而抑制氧化應(yīng)激和鐵死亡,改善酒精誘導(dǎo)肝臟損傷。Xue 等[30]用酒精灌胃SD 大鼠16 周,誘導(dǎo)ALD,發(fā)現(xiàn)褐藻多糖可以通過(guò)增加system XC-以及GPx4 蛋白的表達(dá)等方式,提高肝臟抗氧化能力,抑制鐵死亡,改善ALD。綜上,system XC-和GSH/GPx4系統(tǒng)在調(diào)控鐵死亡中發(fā)揮重要的作用。酒精攝入可降低system XC-和GSH/GPx4的表達(dá),促進(jìn)鐵死亡,導(dǎo)致ALD的發(fā)生;提高體內(nèi)system XC-和GSH/GPx4表達(dá)水平以提高抗氧化水平可能是防治ALD的一個(gè)新途徑。

    2.3 酒精通過(guò)鐵代謝調(diào)控鐵死亡

    鐵離子代謝異常也是影響鐵死亡的重要因素。細(xì)胞內(nèi)的鐵代謝相關(guān)蛋白在維持鐵代謝平衡中扮演著重要的角色。這些蛋白包括轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,TF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(transferrin receptor 1,TFR1)、鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(ferroportin 1,F(xiàn)PN1)、二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、鐵蛋白重鏈1 和鐵蛋白輕鏈等[39]。TFR1是細(xì)胞攝取鐵的主要途徑,當(dāng)鐵離子和TF 結(jié)合后,再與細(xì)胞表面的TFR1 結(jié)合,通過(guò)內(nèi)吞作用將鐵離子攝入細(xì)胞。相反,F(xiàn)PN1是唯一能將鐵從細(xì)胞內(nèi)排出到胞外的蛋白。TFR1和FPN1共同調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外的鐵平衡,前者將鐵輸送到細(xì)胞內(nèi),后者將鐵輸出到細(xì)胞外[39]。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鐵代謝穩(wěn)態(tài)受損時(shí),導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵離子增多,與H2O2發(fā)生Fenton 反應(yīng),進(jìn)而誘導(dǎo)LPO 的積累,驅(qū)動(dòng)鐵死亡[7]。

    研究表明,酒精能夠影響細(xì)胞鐵離子濃度。Zhao等[40]通過(guò)誘導(dǎo)C57小鼠慢性加急性ALD,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)鐵離子濃度顯著增加,可引發(fā)肝臟內(nèi)脂質(zhì)積累,進(jìn)而導(dǎo)致鐵死亡的發(fā)生。褪黑素可通過(guò)增加FPN和FTH等蛋白的表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鐵離子向外轉(zhuǎn)運(yùn)抑制鐵死亡,保護(hù)肝臟免受酒精侵害。Zhou等[41]研究發(fā)現(xiàn)脂肪特異性高表達(dá)磷脂酸磷酸酶1會(huì)增加酒精引起的鐵離子累積和鐵死亡,從而加重ALD。相反,減少鐵離子累積能夠減輕鐵死亡。Gao等[42]發(fā)現(xiàn),缺鐵情況下對(duì)小鼠進(jìn)行3次酒精灌胃誘導(dǎo)急性ALD,發(fā)現(xiàn)肝臟損傷明顯減輕,主要是因?yàn)殍F離子的減少抑制了鐵死亡的發(fā)生,這也從側(cè)面表明鐵離子依賴(lài)的鐵死亡在ALD中具有重要作用。此外,Song等[43]研究表明,酒精可以激活核受體激活因子4干擾鐵代謝,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵離子濃度升高,驅(qū)動(dòng)鐵死亡的發(fā)生。采用藥物水飛薊素干預(yù)可以抑制核受體激活因子4 的表達(dá),進(jìn)一步抑制細(xì)胞內(nèi)鐵離子濃度的升高,從而發(fā)揮肝臟保護(hù)作用。綜上,鐵代謝與鐵死亡密切相關(guān),酒精引起的鐵代謝相關(guān)蛋白異常,引起鐵離子累積是酒精引起鐵死亡的重要機(jī)制之一,調(diào)控特定鐵代謝相關(guān)蛋白也有望成為調(diào)控鐵死亡防治ALD的潛在靶點(diǎn)。因此,本文對(duì)酒精調(diào)控鐵死亡的機(jī)制作了一個(gè)示意圖,見(jiàn)圖1。

    圖1 酒精調(diào)控鐵死亡的機(jī)制示意圖

    3 小結(jié)與展望

    隨著人們生活水平提高和飲酒的增加,ALD患病率日益增加,給肝臟甚至機(jī)體健康帶來(lái)嚴(yán)重挑戰(zhàn),但目前為止臨床尚無(wú)有效防治藥物。探索ALD新機(jī)制對(duì)于尋找開(kāi)發(fā)基于靶點(diǎn)且有效的臨床藥物具有重要意義。鐵死亡是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞死亡形式,主要以鐵離子依賴(lài)的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷為主要特點(diǎn)。酒精代謝引起的氧化應(yīng)激早已被廣泛報(bào)道,同時(shí)肝臟又是鐵離子儲(chǔ)存的主要器官,提示鐵死亡很可能在ALD中扮演了重要角色。最近多項(xiàng)研究也證實(shí)了酒精能引起鐵死亡,抑制鐵死亡可改善ALD。多種干預(yù)策略包括提高抗氧化系統(tǒng)(如xCT、GSH和GPx4 等)活力,減少ROS 和LPO 的過(guò)度產(chǎn)生和積累,改善線粒體應(yīng)激和呼吸功能,以及調(diào)控鐵代謝蛋白等抑制異常鐵攝取等,從而抑制鐵死亡改善ALD。其中線粒體作為細(xì)胞產(chǎn)生ROS的主要位點(diǎn),既是酒精損傷的靶點(diǎn),也是激發(fā)鐵死亡的起點(diǎn),同時(shí)也是聯(lián)系氧化抗氧化的重要樞紐,提示線粒體是未來(lái)調(diào)控鐵死亡防治ALD的潛在靶點(diǎn)。此外,國(guó)內(nèi)外對(duì)鐵死亡的分子機(jī)制仍在不斷探索中,許多新的調(diào)控鐵死亡機(jī)制不斷被發(fā)現(xiàn),這也必將給ALD的鐵死亡機(jī)制提供新的研究思路和線索。但目前對(duì)ALD不同階段鐵死亡的變化及機(jī)制知之尚少,酒精對(duì)鐵死亡的具體調(diào)控機(jī)制研究相對(duì)有限,故進(jìn)一步加強(qiáng)酒精誘導(dǎo)鐵死亡具體機(jī)制的探究,尋找通過(guò)調(diào)控鐵死亡防治ALD的潛在干預(yù)靶點(diǎn),將成為今后ALD發(fā)生機(jī)制以及探索防治策略和藥物研究的新方向。

    猜你喜歡
    脂質(zhì)酒精線粒體
    棘皮動(dòng)物線粒體基因組研究進(jìn)展
    線粒體自噬與帕金森病的研究進(jìn)展
    75%醫(yī)用酒精
    復(fù)方一枝蒿提取物固體脂質(zhì)納米粒的制備
    中成藥(2018年9期)2018-10-09 07:18:36
    白楊素固體脂質(zhì)納米粒的制備及其藥動(dòng)學(xué)行為
    中成藥(2018年1期)2018-02-02 07:19:53
    跟蹤導(dǎo)練(一)(2)
    酒精除臭
    馬錢(qián)子堿固體脂質(zhì)納米粒在小鼠體內(nèi)的組織分布
    中成藥(2017年4期)2017-05-17 06:09:26
    酒精脾氣等
    NF-κB介導(dǎo)線粒體依賴(lài)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡途徑
    亚洲图色成人| 久久午夜亚洲精品久久| 此物有八面人人有两片| 色av中文字幕| 免费大片18禁| 999久久久精品免费观看国产| 色av中文字幕| 18禁在线播放成人免费| 免费无遮挡裸体视频| 精品日产1卡2卡| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 日本黄大片高清| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 久久99热这里只有精品18| 看黄色毛片网站| 偷拍熟女少妇极品色| 免费av不卡在线播放| 如何舔出高潮| 最近中文字幕高清免费大全6 | 亚洲av成人av| 色哟哟·www| 色哟哟·www| 极品教师在线免费播放| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 淫秽高清视频在线观看| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲色图av天堂| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 亚洲中文日韩欧美视频| 中文字幕av在线有码专区| 少妇的逼水好多| 美女被艹到高潮喷水动态| 一本精品99久久精品77| 亚洲第一电影网av| 色尼玛亚洲综合影院| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 色哟哟哟哟哟哟| 日本黄色视频三级网站网址| 伦理电影大哥的女人| 国产伦精品一区二区三区四那| 国产麻豆成人av免费视频| 少妇的逼好多水| 又粗又爽又猛毛片免费看| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 日本 欧美在线| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | videossex国产| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 欧美人与善性xxx| 两人在一起打扑克的视频| 哪里可以看免费的av片| 亚洲电影在线观看av| 欧美国产日韩亚洲一区| 舔av片在线| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产精品永久免费网站| 美女cb高潮喷水在线观看| 久久久久久久精品吃奶| 听说在线观看完整版免费高清| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 欧美精品国产亚洲| 99热网站在线观看| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 久久久午夜欧美精品| 在线a可以看的网站| 网址你懂的国产日韩在线| 中国美白少妇内射xxxbb| 99热精品在线国产| 女的被弄到高潮叫床怎么办 | 国产在视频线在精品| 三级毛片av免费| 国产麻豆成人av免费视频| 性色avwww在线观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 欧美性猛交黑人性爽| 免费高清视频大片| 国产av不卡久久| 久久久久久久久大av| 国产一区二区在线观看日韩| 亚洲国产精品sss在线观看| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 不卡一级毛片| 99久久九九国产精品国产免费| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 精品国内亚洲2022精品成人| 午夜福利成人在线免费观看| 日韩 亚洲 欧美在线| 超碰av人人做人人爽久久| 九九热线精品视视频播放| 天堂动漫精品| 88av欧美| 在线观看一区二区三区| 国产一区二区三区av在线 | 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 一夜夜www| 中亚洲国语对白在线视频| 成人无遮挡网站| 中亚洲国语对白在线视频| 99久久无色码亚洲精品果冻| 日日干狠狠操夜夜爽| 午夜福利在线观看吧| 成人av在线播放网站| 日本黄色片子视频| 老司机午夜福利在线观看视频| 欧美极品一区二区三区四区| 天堂影院成人在线观看| 男女那种视频在线观看| 麻豆一二三区av精品| 国产精品国产高清国产av| av女优亚洲男人天堂| 91久久精品国产一区二区三区| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 国产精品永久免费网站| 成年女人毛片免费观看观看9| 午夜福利视频1000在线观看| 69av精品久久久久久| а√天堂www在线а√下载| 深爱激情五月婷婷| 听说在线观看完整版免费高清| 丝袜美腿在线中文| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 中文亚洲av片在线观看爽| 国产男人的电影天堂91| 干丝袜人妻中文字幕| 成年版毛片免费区| 精品久久国产蜜桃| 女的被弄到高潮叫床怎么办 | 亚洲av免费高清在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 欧美日本亚洲视频在线播放| 嫩草影院入口| 国产高清三级在线| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产亚洲精品久久久com| 国产av麻豆久久久久久久| 亚洲精品在线观看二区| 在线观看午夜福利视频| 人人妻人人看人人澡| 美女大奶头视频| 午夜福利在线观看吧| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 嫩草影视91久久| 观看美女的网站| 亚洲男人的天堂狠狠| 在线天堂最新版资源| 久久久久久国产a免费观看| 又爽又黄无遮挡网站| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 亚洲av不卡在线观看| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| a级毛片免费高清观看在线播放| 色视频www国产| 婷婷亚洲欧美| 亚洲国产欧美人成| 久久草成人影院| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲国产欧美人成| 精品午夜福利视频在线观看一区| 全区人妻精品视频| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 亚洲不卡免费看| 不卡一级毛片| 欧美激情在线99| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产成人影院久久av| 窝窝影院91人妻| 久久人人精品亚洲av| 亚洲五月天丁香| 国产欧美日韩精品一区二区| 日韩中字成人| 国产成人av教育| 少妇熟女aⅴ在线视频| 美女黄网站色视频| 国产v大片淫在线免费观看| 精品不卡国产一区二区三区| 免费大片18禁| 精品国内亚洲2022精品成人| 黄色女人牲交| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 亚洲av一区综合| 精品久久久久久久久久久久久| 国产高潮美女av| 搡老妇女老女人老熟妇| 99久久精品一区二区三区| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 国产黄片美女视频| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲久久久久久中文字幕| 1000部很黄的大片| 毛片一级片免费看久久久久 | 色吧在线观看| 夜夜夜夜夜久久久久| 小说图片视频综合网站| 日日干狠狠操夜夜爽| 成人综合一区亚洲| 丰满的人妻完整版| 欧美3d第一页| 亚洲 国产 在线| 天天躁日日操中文字幕| 国产伦精品一区二区三区四那| 黄片wwwwww| 久9热在线精品视频| 老司机深夜福利视频在线观看| 在线免费观看的www视频| aaaaa片日本免费| 在线观看66精品国产| 成年女人永久免费观看视频| 亚洲天堂国产精品一区在线| 欧美bdsm另类| 午夜精品久久久久久毛片777| 在线观看舔阴道视频| 少妇丰满av| 国产淫片久久久久久久久| 日本熟妇午夜| 成年女人永久免费观看视频| 国产在线精品亚洲第一网站| 久久亚洲精品不卡| 欧美中文日本在线观看视频| 午夜福利高清视频| 久久午夜福利片| 国产精品不卡视频一区二区| 日日撸夜夜添| 免费黄网站久久成人精品| 欧美一区二区精品小视频在线| 91久久精品国产一区二区成人| 国产欧美日韩精品一区二区| 99热只有精品国产| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产高清视频在线播放一区| 男人的好看免费观看在线视频| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 波多野结衣巨乳人妻| 色综合亚洲欧美另类图片| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 欧美一区二区亚洲| 看黄色毛片网站| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 免费看日本二区| 成人毛片a级毛片在线播放| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 国产伦人伦偷精品视频| 久99久视频精品免费| 真实男女啪啪啪动态图| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产精品av视频在线免费观看| 欧美成人性av电影在线观看| 在线免费十八禁| 国产精品不卡视频一区二区| 欧美日韩综合久久久久久 | 免费搜索国产男女视频| 在线播放无遮挡| 日日撸夜夜添| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产高清视频在线播放一区| 亚洲最大成人手机在线| 99视频精品全部免费 在线| 国产伦人伦偷精品视频| 尾随美女入室| 欧美一区二区国产精品久久精品| 免费观看精品视频网站| 国产成年人精品一区二区| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产男靠女视频免费网站| 国产亚洲av嫩草精品影院| 又黄又爽又免费观看的视频| 校园人妻丝袜中文字幕| 91在线观看av| 亚洲精品国产成人久久av| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 久久99热这里只有精品18| 女人被狂操c到高潮| 日本免费一区二区三区高清不卡| 高清毛片免费观看视频网站| 婷婷精品国产亚洲av| 国产精品精品国产色婷婷| 国内精品久久久久精免费| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 女人被狂操c到高潮| 日本免费一区二区三区高清不卡| 精品一区二区三区视频在线| 身体一侧抽搐| 午夜精品在线福利| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产毛片a区久久久久| 听说在线观看完整版免费高清| 亚洲三级黄色毛片| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| av黄色大香蕉| 男女下面进入的视频免费午夜| 亚洲欧美激情综合另类| 此物有八面人人有两片| 少妇人妻精品综合一区二区 | 国产成人a区在线观看| 男女下面进入的视频免费午夜| 久久99热6这里只有精品| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 亚洲欧美日韩高清专用| 日本黄色视频三级网站网址| 日本一二三区视频观看| 九九在线视频观看精品| 天天躁日日操中文字幕| h日本视频在线播放| 亚洲av一区综合| 中文字幕高清在线视频| 丰满乱子伦码专区| 99久久精品一区二区三区| 亚洲18禁久久av| 久久精品国产鲁丝片午夜精品 | 精品久久久噜噜| 久久这里只有精品中国| 九九爱精品视频在线观看| 久久国产乱子免费精品| 如何舔出高潮| 色噜噜av男人的天堂激情| 桃色一区二区三区在线观看| 亚洲美女黄片视频| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 大型黄色视频在线免费观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 日本免费一区二区三区高清不卡| 在现免费观看毛片| 悠悠久久av| 亚洲最大成人手机在线| av在线蜜桃| 一本久久中文字幕| 国产熟女欧美一区二区| 男插女下体视频免费在线播放| av天堂中文字幕网| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 最近中文字幕高清免费大全6 | 久久久久久国产a免费观看| 国产色婷婷99| 亚洲av成人av| 美女被艹到高潮喷水动态| 亚洲av成人av| 99久久精品一区二区三区| 国产av不卡久久| 黄色欧美视频在线观看| 亚洲内射少妇av| 午夜精品一区二区三区免费看| 亚州av有码| 九色国产91popny在线| 亚洲av.av天堂| 欧美高清性xxxxhd video| 3wmmmm亚洲av在线观看| 九九爱精品视频在线观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 亚洲图色成人| 久久中文看片网| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 国产主播在线观看一区二区| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 国产精品电影一区二区三区| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 午夜日韩欧美国产| 亚洲av一区综合| 久久久久久久久久成人| 最近中文字幕高清免费大全6 | 露出奶头的视频| 午夜日韩欧美国产| 日韩欧美免费精品| 亚洲最大成人中文| 日本 欧美在线| 免费av不卡在线播放| 日本 欧美在线| 在线观看66精品国产| videossex国产| 欧美区成人在线视频| 国产成人影院久久av| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 性色avwww在线观看| 日韩中文字幕欧美一区二区| 国产淫片久久久久久久久| 国产高清视频在线播放一区| 免费在线观看成人毛片| 亚洲国产精品sss在线观看| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 精品国产三级普通话版| 久久久久精品国产欧美久久久| 亚洲av.av天堂| 国产高清三级在线| 有码 亚洲区| 少妇的逼水好多| 久久久精品欧美日韩精品| av在线亚洲专区| 搡老妇女老女人老熟妇| 一个人看的www免费观看视频| 男女视频在线观看网站免费| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲国产色片| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产69精品久久久久777片| 午夜福利18| 亚洲精品456在线播放app | 日本一本二区三区精品| 精品久久久久久久久av| netflix在线观看网站| 一级毛片久久久久久久久女| 又黄又爽又免费观看的视频| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 欧美三级亚洲精品| bbb黄色大片| 此物有八面人人有两片| 国产v大片淫在线免费观看| 成人国产麻豆网| 日韩欧美国产在线观看| 国产亚洲91精品色在线| 免费av观看视频| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 伊人久久精品亚洲午夜| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 婷婷精品国产亚洲av| 久久久久九九精品影院| 22中文网久久字幕| 女人被狂操c到高潮| 午夜福利欧美成人| 看片在线看免费视频| 婷婷六月久久综合丁香| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 久久热精品热| 久久国内精品自在自线图片| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 综合色av麻豆| av专区在线播放| 亚洲18禁久久av| 中文在线观看免费www的网站| 日韩中字成人| 男人狂女人下面高潮的视频| 免费看a级黄色片| 午夜激情福利司机影院| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产成人aa在线观看| 99国产极品粉嫩在线观看| 极品教师在线视频| 国产精品一及| 美女被艹到高潮喷水动态| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产精华一区二区三区| 日韩精品青青久久久久久| 又爽又黄无遮挡网站| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲av成人精品一区久久| 丰满乱子伦码专区| 日韩精品中文字幕看吧| 美女cb高潮喷水在线观看| 在线观看av片永久免费下载| 国产精品伦人一区二区| www.色视频.com| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 日韩强制内射视频| 国内精品一区二区在线观看| 禁无遮挡网站| 日韩一本色道免费dvd| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 国产伦人伦偷精品视频| 在线观看免费视频日本深夜| 51国产日韩欧美| 91av网一区二区| 黄色丝袜av网址大全| 精品午夜福利在线看| 波多野结衣巨乳人妻| 欧美日韩乱码在线| 国产熟女欧美一区二区| x7x7x7水蜜桃| 婷婷六月久久综合丁香| 99精品在免费线老司机午夜| 嫩草影院新地址| 国产精品亚洲一级av第二区| 少妇人妻精品综合一区二区 | 少妇高潮的动态图| 好男人在线观看高清免费视频| 精品人妻1区二区| 成人亚洲精品av一区二区| 97超视频在线观看视频| 看黄色毛片网站| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲电影在线观看av| 亚洲人成伊人成综合网2020| 草草在线视频免费看| 日韩大尺度精品在线看网址| 欧美一区二区亚洲| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 99热6这里只有精品| 国内揄拍国产精品人妻在线| 日韩大尺度精品在线看网址| 国产黄色小视频在线观看| 九九在线视频观看精品| 久久精品国产亚洲网站| 国产精品久久久久久精品电影| 99热精品在线国产| 两个人视频免费观看高清| 在线天堂最新版资源| 免费在线观看成人毛片| 国产伦精品一区二区三区视频9| 免费人成在线观看视频色| 观看美女的网站| 国产精品久久久久久久电影| 久久精品国产亚洲网站| 免费av毛片视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 最近最新免费中文字幕在线| 在线观看av片永久免费下载| 国产精品久久电影中文字幕| 亚洲国产欧美人成| 免费无遮挡裸体视频| 简卡轻食公司| www日本黄色视频网| 国内精品久久久久精免费| 一个人免费在线观看电影| 日本黄色视频三级网站网址| 美女高潮的动态| 国产精品免费一区二区三区在线| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 免费观看人在逋| 亚洲国产高清在线一区二区三| 两人在一起打扑克的视频| 91麻豆精品激情在线观看国产| 18+在线观看网站| 久久午夜福利片| 波多野结衣高清无吗| 九九爱精品视频在线观看| 成年女人永久免费观看视频| h日本视频在线播放| 欧美xxxx性猛交bbbb| 亚洲美女视频黄频| 少妇的逼水好多| 国产精品久久视频播放| 午夜免费成人在线视频| 老女人水多毛片| 日韩欧美免费精品| 亚洲一区二区三区色噜噜| 又爽又黄无遮挡网站| 亚洲自偷自拍三级| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 麻豆国产av国片精品| eeuss影院久久| 日韩一区二区视频免费看| 一个人观看的视频www高清免费观看| 22中文网久久字幕| 国产精品永久免费网站| 国产精品精品国产色婷婷| 日韩中文字幕欧美一区二区| 又爽又黄无遮挡网站| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 日韩精品中文字幕看吧| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 黄色女人牲交| 中文资源天堂在线| 亚洲四区av| 精华霜和精华液先用哪个| 99精品在免费线老司机午夜| 性插视频无遮挡在线免费观看| 亚洲av中文av极速乱 | 久久久久久国产a免费观看| 一个人看的www免费观看视频| 国产中年淑女户外野战色| 高清日韩中文字幕在线| 国产精品99久久久久久久久| 最近在线观看免费完整版| 色噜噜av男人的天堂激情| 成人精品一区二区免费| 99riav亚洲国产免费| 国产一区二区三区av在线 | 日韩欧美国产在线观看| 超碰av人人做人人爽久久| 麻豆久久精品国产亚洲av| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 中文字幕熟女人妻在线| 国产午夜福利久久久久久| 成人亚洲精品av一区二区| 成人特级av手机在线观看| 熟女电影av网| 99久国产av精品| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 国产高清不卡午夜福利| 亚洲一区高清亚洲精品| 九色成人免费人妻av| 国产精品1区2区在线观看.| 国产亚洲欧美98| 国产欧美日韩精品亚洲av| 亚洲经典国产精华液单| 国产亚洲欧美98| 久久精品影院6| 欧美最新免费一区二区三区| 成人鲁丝片一二三区免费| 床上黄色一级片| av天堂中文字幕网| 性欧美人与动物交配| 色哟哟·www| 久久香蕉精品热| 欧美成人免费av一区二区三区| 亚洲无线在线观看| 熟女电影av网| 亚洲人与动物交配视频| 成人三级黄色视频| 99久久成人亚洲精品观看| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 免费看光身美女| 国产亚洲精品久久久com| 免费看a级黄色片| 黄色丝袜av网址大全| 欧美性猛交黑人性爽|