心臟磁共振分形分析評估肥厚型心肌病心肌小梁特征的初步研究

張鑫，周晶晶，溫金揚(yáng)，鄭甜，方淇民，肖軒，龔良庚

南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院影像中心，江西 南昌 330006； *通信作者 龔良庚 gong111999@126.com

肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）是較常見的常染色體顯性遺傳性心肌病，指非完全因心臟負(fù)荷異常引起的以左心室壁肥厚為特征的遺傳異質(zhì)性心肌病，發(fā)病率約為1/200[1-2]。受心肌肥厚、心室腔縮小、心室壁順應(yīng)性降低等多種因素影響，HCM患者左心室心肌細(xì)胞肥厚和排列異常，具體可表現(xiàn)為心肌小梁粗大增多、結(jié)構(gòu)紊亂，即發(fā)生過度小梁化[3-4]。心肌過度小梁化能夠加重左心室流出道梗阻，進(jìn)而導(dǎo)致心臟排血量減低，與患者心源性猝死、心力衰竭、惡性心律失常的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[5-8]。因此，評估過度小梁化對HCM的病理生理變化、疾病診斷、病變隨訪跟蹤均具有重要意義[8-9]。左心室心肌小梁的分布隨機(jī)而復(fù)雜，單純測量心肌厚度無法反映左心室心肌小梁的整體數(shù)量、形態(tài)及結(jié)構(gòu)特征；但小梁本身具有無限細(xì)分、自相似等基本特性，因此有可能用分形幾何進(jìn)行描述[10-11]。分形分析作為一種量化生物結(jié)構(gòu)中復(fù)雜幾何圖形的定量技術(shù)，已經(jīng)在肺疾病、心血管疾病[12-14]等醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，通過分形分析得到的連續(xù)變量值——分形維數(shù)（fractal dimension，F(xiàn)D），具有高度重復(fù)性和準(zhǔn)確性，可以對HCM心肌小梁的復(fù)雜程度進(jìn)行量化分析。本研究擬以HCM為研究對象，探討利用心臟磁共振（CMR）分形分析技術(shù)評價(jià)左心室心肌小梁復(fù)雜程度的可行性，研究HCM左心室心肌小梁復(fù)雜程度與左心室結(jié)構(gòu)及心功能的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2020年8月—2022年12月南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的80例HCM患者。選取同期性別、年齡相匹配的健康志愿者80名作為對照組。HCM組納入標(biāo)準(zhǔn)[2]：①超聲心動圖或CMR顯示舒張末期左心室壁某節(jié)段或多個(gè)節(jié)段心肌厚度>15 mm，或室間隔厚度與側(cè)壁厚度之比>1.5；②室壁輕度增厚（13～14 mm）患者需要綜合其家族史、心電圖、超聲心動圖表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查明確診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并任何其他原因?qū)е伦笮氖倚募》屎竦男脑葱曰蛳到y(tǒng)性疾病，如高血壓性心肌肥厚、甲狀腺功能亢進(jìn)、主動脈瓣狹窄等；②冠心病、先天性心臟病（房間隔、室間隔缺損）、心肌淀粉樣變性、心肌炎等其他各種并發(fā)癥；③心臟病手術(shù)史。對照組既往無心血管病、無高血壓、糖尿病史，心電圖檢查正常。所有受檢者均簽署知情同意書，本研究通過南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)[研臨審〔2020〕第（056）號]。

1.2 CMR掃描序列及定位方法 采用GE Signa 1.5T MR掃描儀，8通道高分辨心臟相控線圈，聯(lián)合應(yīng)用回顧性心電門控及呼吸門控。掃描序列：應(yīng)用快速平衡穩(wěn)態(tài)進(jìn)動序列得到左心室兩腔心、四腔心、左心室流出道及8～10層短軸電影，掃描參數(shù)：TR 2.9～3.9 ms，TE 1.4～1.7 ms，翻轉(zhuǎn)角55°，視野34 cm×34 cm，重建矩陣224×224，層厚7 mm。

1.3 圖像分析 分別由具有5年以上CMR診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科中級醫(yī)師及副主任醫(yī)師采用商用心臟多功能后處理軟件CVI42對所有受試者圖像進(jìn)行分析和評估，最終取兩者的平均值。

1.3.1 心功能指標(biāo)分析 將原始圖像上傳至CVI42 5.11.3后處理軟件，在心臟短軸層面用軟件自動描記結(jié)合人工校正方法勾畫最佳舒張末期及收縮末期左心室心內(nèi)膜、心外膜邊界（排除乳頭?。?，獲得以下左心功能相關(guān)參數(shù)：左心室舒張末期容積指數(shù)（left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVi）、左心室收縮末期容積指數(shù)（left ventricular end-systolic volume index，LVESVi）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心指數(shù)（cardiac index，CI）、左心室心肌質(zhì)量指數(shù)，在舒張末期測量左心室最大室壁厚度（maximum wall thickness，MWT）。

1.3.2 分形分析 采用分形分析評價(jià)HCM組與對照組左心室基底至心尖小梁的復(fù)雜性（圖1）。運(yùn)用CVI42 5.3的3D-short板塊，在短軸層面舒張末期手繪心內(nèi)膜和心外膜輪廓，由軟件進(jìn)行自動化分析。分析主要包括3個(gè)步驟：①基于多閾值單水平集的圖像二值化法區(qū)分左心室心肌和血池；②提取心內(nèi)膜邊界；③用計(jì)盒維數(shù)法計(jì)算圖像的FDs。由于部分容積效應(yīng)，軟件會自動將最后一個(gè)心尖短軸層面內(nèi)膜輪廓排除在分形分析之外。該軟件將自動計(jì)算表示小梁復(fù)雜程度的無量綱量FD，是一個(gè)范圍為1～2的非整數(shù)值，大小由其拓?fù)淇臻g決定。

圖1 FD的獲取部位及HCM患者、對照組的FDs值。A：四腔心電影圖，以乳頭肌出現(xiàn)的層面為界，將左心室分為心尖部和基底部；B、C為分形分析后處理圖，綠線表示心外膜，黃線/紅線表示心內(nèi)膜，紫線表示乳頭肌，B為HCM患者左心室心肌小梁分形分析結(jié)果：mean global FD=1.302，max basal FD=1.388，max apical FD=1.393；C為正常志愿者左心室心肌小梁分形分析結(jié)果：mean global FD=1.206，max basal FD=1.311，max apical FD=1.217

分形分析技術(shù)半自動計(jì)算得到左心室短軸每一層的FD值，左心室層數(shù)8～10層，因心臟大小而異。通過軟件的自動疊加短軸每一層的FD值求平均值，計(jì)算得到左心室FD均值（mean global FD），同時(shí)獲得心尖部各層面中最大的FD值（max apical FD）與基底部各層面中最大的FD值（max basal FD）。

1.4 可重復(fù)性檢驗(yàn) 由2名醫(yī)師隨機(jī)抽取60名研究對象重復(fù)以上分形分析后處理操作，再次進(jìn)行圖像分析獲得FD指標(biāo)，包括mean global FD、max apical FD、max basal FD，對上述參數(shù)進(jìn)行觀察者間可重復(fù)性分析。2名觀察者獨(dú)立完成圖像后處理操作，其中1名觀察者于3周后再次獨(dú)立完成所選取病例的后處理分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件。分類資料用頻數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料正態(tài)性采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，兩組比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。對mean global FD、max apical FD、max basal FD診斷HCM的效能進(jìn)行受試者工作特征（ROC）曲線分析，得到ROC曲線及各參數(shù)最佳截?cái)嘀?。采用Pearson相關(guān)或Spearman相關(guān)評價(jià)FD與心功能參數(shù)的相關(guān)性。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）評價(jià)觀察者組內(nèi)和組間的一致性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征及心功能比較 兩組受檢者性別、年齡、體重指數(shù)、心率、收縮壓及舒張壓比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

HCM組的LVESVi較對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.040，P=0.003），LVEDVi、CI與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。HCM組的LVEF在正常范圍內(nèi)，且平均LVEF高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-7.503，P<0.001）。HCM組的左心室心肌質(zhì)量指數(shù)及MWT較對照組增大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.001），見表1。

表1 HCM組與對照組的臨床相關(guān)參數(shù)、心功能參數(shù)及FD比較

2.2 FD HCM組的左心室mean global FD高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；左心室節(jié)段性FD包括max basal FD和max apical FD均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.001），見表1。

2.3 FD對HCM的診斷評估 為建立區(qū)分HCM和正常人的最佳診斷值，對mean global FD、max apical FD和max basal FD分別進(jìn)行ROC曲線分析（圖2），結(jié)果顯示mean global FD鑒別HCM與對照組的診斷效能最佳，取1.251為診斷HCM的最佳截?cái)嘀?，其敏感度與特異度分別為92.5%、81.25%，曲線下面積為0.933（95%CI0.896～0.969）。max basal FD取1.361為診斷HCM的最佳截?cái)嘀禃r(shí)，其敏感度與特異度分別為61.25%、92.5%，曲線下面積為0.745（95%CI0.662～0.828）。max apical FD取1.319為診斷HCM的最佳截?cái)嘀禃r(shí)，其敏感度與特異度分別為73.75%、86.25%，曲線下面積為0.844（95%CI0.781～0.907）。

圖2 FD參數(shù)診斷HCM的ROC曲線。A、B、C分別為mean global FD、max basal FD、max apical FD診斷HCM的ROC曲線

2.4 FD與臨床特征、心功能的關(guān)系 對所有受試者進(jìn)行相關(guān)分析顯示，mean global FD與LVEF呈正相關(guān)（r=0.295，P<0.001）。mean global FD與MWT及左心室心肌質(zhì)量指數(shù)均呈正相關(guān)（r=0.686、0.687，P<0.001）。平均心尖FD與LVEDVi、LVESVi呈負(fù)相關(guān)（r=-0.265、-0.352，P<0.001），與LVEF呈正相關(guān)（r=0.520，P<0.001）。所有受試者的mean global FD、max basal FD和max apical FD與年齡、性別、體重指數(shù)、心率、收縮壓、舒張壓等均無相關(guān)性（P>0.05）。

2.5 一致性檢驗(yàn) 對所有研究對象進(jìn)行一致性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，觀察者組內(nèi)和組間一致性均良好（觀察者內(nèi)：mean global FD、max apical FD、max basal FD的ICC分別為0.986（95%CI0.964～0.994）、0.918（95%CI0.858～0.953）、0.972（95%CI0.929～0.989）；觀察者間：mean global FD、max apical FD、max basal FD的ICC分別為0.922（95%CI0.862～0.969）、0.922（95%CI0.808～0.965）、0.846（95%CI0.732～0.912）。

3 討論

本研究基于CMR分形分析技術(shù)，對HCM患者的左心室心肌小梁化進(jìn)行量化，結(jié)果得出：①分形分析技術(shù)可以定量測量HCM的心肌小梁化，獲取反映左心室整體及局部小梁復(fù)雜程度的FD，可重復(fù)性良好。②HCM患者的左心室心肌小梁FD較健康受試者顯著增加，F(xiàn)D可用于鑒別HCM與健康受試者。③研究對象小梁復(fù)雜性增加與左心室心肌質(zhì)量、室壁厚度、LVEF相關(guān)。

3.1 分形分析技術(shù)評估心肌小梁的復(fù)雜性 本研究中，HCM組的mean global FD高于健康對照組，表明HCM患者的左心室整體心肌小梁較正常人更多、結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，這是HCM患者心室充盈阻力增大和心肌缺血，心臟腔內(nèi)異常血液直接對心肌小梁產(chǎn)生的高壓力效應(yīng)所致[15]。本研究中HCM組和對照組性別、年齡、體重指數(shù)、心率、收縮壓及舒張壓均無顯著差異，排除了非病理因素的干擾。同時(shí)對比兩組左心室心尖部及基底部最大小梁FD顯示，HCM組與對照組間的小梁結(jié)構(gòu)均存在差異，表明HCM患者小梁異常的范圍廣泛。Captur等[16]研究顯示HCM患者的整體與局部FD均高于健康對照組，與本研究結(jié)果一致；同時(shí)，該研究認(rèn)為max basal FD大小可能受乳頭肌存在的干擾，max apical FD的差異可能更能表現(xiàn)左心室局部的小梁病變。本研究中得到的FD均有較高的準(zhǔn)確度及可重復(fù)性，不同于既往對心肌小梁的線性測量，在二維平面上能更好地反映心肌小梁的復(fù)雜結(jié)構(gòu)[17-20]。

3.2 FD對HCM的診斷價(jià)值 ROC曲線結(jié)果表明，mean global FD作為量化HCM左心室整體小梁化程度的指標(biāo)，診斷效益最佳，當(dāng)mean global FD取1.235時(shí)即可鑒別HCM與正常人。本研究中，HCM患者的LVEF雖然均在正常范圍內(nèi)，但較健康受試者的左心室整體或局部最大心肌小梁復(fù)雜性顯著增高。既往研究顯示，HCM患者早期心肌收縮和舒張功能已經(jīng)受損[21-22]。盡管LVEF是評價(jià)收縮心肌功能最常用的影像學(xué)生物標(biāo)志物[6]，但本研究結(jié)果表明FD的變化相對更加敏感，因此心肌小梁的復(fù)雜性更有助于早期發(fā)現(xiàn)心肌功能異常，并有助于早期診斷心肌病[23-24]。

3.3 左心室小梁復(fù)雜性與左心形態(tài)及功能的關(guān)系Captur等[16]研究表明，左心室小梁復(fù)雜性與左心室舒張末期容積呈負(fù)相關(guān)，與LVEF呈正相關(guān)。本研究結(jié)果同樣表明，心尖部小梁復(fù)雜程度與LVEDVi呈弱負(fù)相關(guān)，與LVEF呈正相關(guān)。對此，部分研究表明心肌小梁的復(fù)雜化是為了擴(kuò)大心內(nèi)膜表面以減少收縮力而移動大的搏出量，并維持足夠的心排血量/搏出量[25-26]。Cai等[27]研究表明左心室小梁復(fù)雜性與心肌質(zhì)量分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)。本研究結(jié)果表明左心室小梁復(fù)雜化與心肌質(zhì)量分?jǐn)?shù)及心室壁最大厚度增加顯著相關(guān)，既往研究顯示小梁是由心內(nèi)膜下心肌細(xì)胞延展至心腔內(nèi)形成，心肌細(xì)胞肥大、排列紊亂與小梁的復(fù)雜化密切相關(guān)[4,17]。多項(xiàng)因素影響了心肌小梁復(fù)雜性。但本研究結(jié)果表明左心室小梁的復(fù)雜程度與研究對象的年齡、體重指數(shù)、血壓等均無相關(guān)性，與Cheng等[25]的研究結(jié)果一致。

3.4 本研究的局限性 納入樣本量較小，且未能對HCM患者進(jìn)行分組，缺乏疾病組間更多對小梁異常的影響因素研究，有待未來納入更大樣本量進(jìn)一步探討；同時(shí)，HCM的左心室小梁復(fù)雜性與其心肌舒張、收縮功能的關(guān)系目前尚未明確，有待進(jìn)一步深入研究。在技術(shù)層面，期待未來的CMR分形分析技術(shù)可突破在二維平面圖像的應(yīng)用局限，結(jié)合人工智能深度學(xué)習(xí)，拓展到人體三維全心MRI的小梁網(wǎng)絡(luò)分布研究中。

綜上所述，可通過CMR分形分析技術(shù)定量評估HCM患者左心室心肌小梁復(fù)雜性，得到的FD可重復(fù)性良好，對HCM的診斷有明確價(jià)值，并與左心結(jié)構(gòu)及功能存在相關(guān)性。