多模態(tài)超聲診斷甲狀腺腫瘤

羅渝昆

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心超聲診斷科，北京 100853；*通信作者 羅渝昆 lyk301@163.com

超聲是甲狀腺疾病首選的影像學(xué)檢查方式，能夠顯示甲狀腺大小、回聲、檢測(cè)局灶性病變并顯示其特征[1]，準(zhǔn)確計(jì)算病灶大小，識(shí)別病灶內(nèi)部結(jié)構(gòu)和血流情況[2]及評(píng)估甲狀腺腺體的彌漫性改變[3]。甲狀腺超聲能夠確診甲狀腺結(jié)節(jié)或腫塊，診斷效能優(yōu)于傳統(tǒng)觸診[4]。此外，超聲還可應(yīng)用于甲狀腺的介入診療過(guò)程[5]。

超聲技術(shù)在近年迅速發(fā)展，從1970年的低分辨率B型超聲[6]到空間復(fù)合超聲成像技術(shù)的出現(xiàn)，是組織可視化的重要一步[7]。組織諧波成像技術(shù)的引入進(jìn)一步改善了甲狀腺結(jié)節(jié)超聲圖像分辨力[8]。多普勒超聲技術(shù)可以提供甲狀腺相關(guān)血管和病灶血管分布情況，與灰階超聲共同用于評(píng)估甲狀腺疾病[2]。超聲彈性成像能夠評(píng)估組織彈性特征[9]，是測(cè)量甲狀腺組織和病灶硬度的理想方法[10]，根據(jù)測(cè)量的物理量可分為應(yīng)變彈性成像和剪切波彈性成像。超聲造影（CEUS）將含有微泡的造影劑注入外周靜脈系統(tǒng)，隨血流循環(huán)至靶目標(biāo)，來(lái)自血流的超聲波信號(hào)被顯著放大，以提供微血管系統(tǒng)和組織灌注的信息，已廣泛應(yīng)用于甲狀腺疾病的臨床診斷[11]。近年來(lái)，人工智能（artificial intelligence，AI）技術(shù)迅速發(fā)展，已經(jīng)應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)輔助診斷的臨床實(shí)踐。多模態(tài)超聲技術(shù)單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷具有一定價(jià)值。

1 甲狀腺腫瘤流行病學(xué)

甲狀腺結(jié)節(jié)是一種臨床常見(jiàn)疾病，檢出率為4%～7%[12-13]。隨著影像技術(shù)的發(fā)展尤其是高頻超聲技術(shù)的廣泛應(yīng)用，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率提高至50%～68%[14]。大部分甲狀腺結(jié)節(jié)為良性，但仍有5%～15%的結(jié)節(jié)為惡性[14-16]。全球甲狀腺癌的發(fā)病率在近50年內(nèi)大幅度增長(zhǎng)[17]。2020年全球甲狀腺癌新發(fā)病例約586 000例，居最常見(jiàn)癌癥第9位，女性發(fā)病率是男性的3倍，高達(dá)1/10 000，居女性最常見(jiàn)癌癥第5位[18]。甲狀腺癌數(shù)量增加主要?dú)w因于低風(fēng)險(xiǎn)的甲狀腺乳頭狀癌檢出率的增長(zhǎng)[19]，然而，與甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)的死亡率穩(wěn)步下降[20]。

目前國(guó)內(nèi)外指南推薦超聲作為診斷甲狀腺疾病的首選影像學(xué)檢查[14,16,21]，在制訂甲狀腺結(jié)節(jié)患者最佳診療方案中具有重要作用。超聲檢查能夠發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)并對(duì)結(jié)節(jié)進(jìn)行惡性風(fēng)險(xiǎn)分層，同時(shí)對(duì)甲狀腺惡性腫瘤患者進(jìn)行術(shù)前頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)評(píng)估及術(shù)后監(jiān)測(cè)。近年來(lái)，臨床中廣泛應(yīng)用的甲狀腺結(jié)節(jié)超聲風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)及甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS）[14,16,22-23]，已經(jīng)從單純?cè)u(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)程度擴(kuò)展到基于超聲影像對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行管理，包括評(píng)估侵襲性甲狀腺癌、選擇符合穿刺活檢要求的患者以及在穿刺活檢前后對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行評(píng)價(jià)。若甲狀腺結(jié)節(jié)超聲圖像具有某些典型特征，表明其惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，如實(shí)性結(jié)節(jié)、低回聲、邊緣不規(guī)則、微鈣化和縱橫比＞1，然而以上特征的敏感度或特異度不足，既不足以證實(shí)也不能夠排除甲狀腺癌的診斷[24]。近年來(lái)，彈性成像、超微血流成像、CEUS以及AI等多模態(tài)超聲技術(shù)的引入，提升了甲狀腺惡性腫瘤的診斷效能，促進(jìn)了甲狀腺疾病超聲診斷從常規(guī)超聲的良惡性鑒別，過(guò)渡到更精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)分層診斷模式。

2 二維超聲診斷甲狀腺腫瘤

基于灰階超聲的TI-RADS[14,16,22-23,25]是應(yīng)用較為廣泛的風(fēng)險(xiǎn)分層方法，該系統(tǒng)將甲狀腺超聲術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)化，使甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)程度及應(yīng)采取的對(duì)應(yīng)措施一目了然，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。

TI-RADS的引入將二維超聲對(duì)甲狀腺惡性腫瘤的診斷效能提高至接近細(xì)針穿刺術(shù)細(xì)胞學(xué)診斷的水平，具有較高的診斷準(zhǔn)確度、敏感度和陰性預(yù)測(cè)值[26-27]；同時(shí)，所有TI-RADS均根據(jù)甲狀腺結(jié)節(jié)的大小和風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別建議何時(shí)進(jìn)行超聲引導(dǎo)下穿刺活檢，為甲狀腺腫瘤患者的管理提供了依據(jù)。美國(guó)放射協(xié)會(huì)（American college of radiology，ACR）TI-RADS優(yōu)于非分類(lèi)的傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)分層，能夠提高結(jié)節(jié)的診斷準(zhǔn)確度，顯著減少不必要的穿刺活檢數(shù)量[28]。開(kāi)發(fā)TI-RADS的目的是通過(guò)對(duì)常規(guī)超聲圖像中甲狀腺結(jié)節(jié)特征準(zhǔn)確分類(lèi)進(jìn)一步提高對(duì)結(jié)節(jié)良惡性的診斷準(zhǔn)確度[29]。然而，TIRADS的臨床應(yīng)用仍然存在限制和多樣性，特別是由于目前有多種類(lèi)型的TI-RADS，臨床醫(yī)師在選擇過(guò)程中存在主觀性，診斷結(jié)果受觀察者間差異性的影響較高[30-31]。此外，大部分TI-RADS基于甲狀腺腫瘤的二維超聲特征建立，并未納入甲狀腺結(jié)節(jié)的生物學(xué)特征，如組織硬度和血流灌注等生物學(xué)特征。因此，統(tǒng)一并完善TI-RADS為甲狀腺腫瘤患者制訂個(gè)體化診療方案，是甲狀腺超聲研究的重點(diǎn)。

3 彈性成像診斷甲狀腺腫瘤

組織硬度是重要的生物學(xué)特性之一，甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的硬度通常高于良性結(jié)節(jié)[32]。臨床醫(yī)師長(zhǎng)期通過(guò)觸診進(jìn)行初步檢查以了解病灶的硬度特征，但該方法受主觀因素的影響較高。1991年，Ophir等[33]首次報(bào)道彈性超聲成像模型，通過(guò)測(cè)量組織在外力作用下的形變反映組織硬度。與提供形態(tài)學(xué)特征的傳統(tǒng)二維超聲技術(shù)相比，彈性超聲成像技術(shù)能夠定性、定量地提供組織硬度、均勻性等生物學(xué)特征，幫助臨床醫(yī)師多角度了解病灶從而做出診斷。應(yīng)用彈性成像技術(shù)區(qū)分甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性是研究的熱點(diǎn)之一[34-39]。既往研究結(jié)果表明，彈性超聲成像診斷甲狀腺惡性腫瘤具有較高的敏感度和特異度[38,40-41]。一項(xiàng)前瞻性多中心研究顯示，實(shí)時(shí)彈性成像能夠提高二維超聲診斷甲狀腺惡性腫瘤的敏感度[37]。同時(shí)，其在診斷甲狀腺腫瘤良惡性時(shí)還表現(xiàn)出較高的陰性預(yù)測(cè)值（93%～99%）[42-44]，在排除惡性腫瘤方面具有優(yōu)勢(shì)，對(duì)于患病率較低的甲狀腺癌具有一定的臨床價(jià)值。另一方面，彈性超聲成像的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值明顯較低，質(zhì)地較硬的甲狀腺結(jié)節(jié)中僅約30%～50%為惡性[45]。此外，對(duì)于具有廣泛的粗大鈣化和以囊性成分為主的甲狀腺結(jié)節(jié)，彈性超聲成像并不適用[46]。

綜上所述，彈性超聲成像技術(shù)能夠提供更多有助于鑒別甲狀腺實(shí)性結(jié)節(jié)良惡性的生物學(xué)信息，但不能夠取代常規(guī)超聲；在結(jié)合常規(guī)二維超聲圖像特征后，能夠更準(zhǔn)確地對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行惡性風(fēng)險(xiǎn)分層，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。因此，指南推薦將該技術(shù)列為診斷甲狀腺疾病的常規(guī)檢查方法[22]。

4 微血流技術(shù)診斷甲狀腺腫瘤

腫瘤內(nèi)新生血管的形成，尤其以形態(tài)不規(guī)則、走行迂曲的新生血管為主，是惡性腫瘤增殖的主要表現(xiàn)之一[47-48]。因此，當(dāng)影像學(xué)提示占位性病變內(nèi)出現(xiàn)雜亂無(wú)章的新生血管時(shí)，高度提示惡性腫瘤可能。傳統(tǒng)多普勒超聲技術(shù)包括彩色多普勒血流成像（CDFI）和能量多普勒成像，均能夠顯示組織血流信號(hào)。與傳統(tǒng)多普勒技術(shù)相比，超微血流成像技術(shù)在顯示微循環(huán)灌注細(xì)節(jié)方面的能力更勝一籌。該技術(shù)利用時(shí)間空間相干原理，采用先進(jìn)的濾波技術(shù)提取低速血流信號(hào)，對(duì)于微循環(huán)血流和低速血流具有更高的敏感度和分辨率，同時(shí)保證了高幀頻，可以更準(zhǔn)確地顯示腫瘤內(nèi)部及周邊微血流分布情況，從而判斷病變程度和良惡性[49-51]。近年來(lái)，多項(xiàng)研究結(jié)果表明甲狀腺結(jié)節(jié)周邊及結(jié)節(jié)內(nèi)部的微循環(huán)灌注模式與甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性具有相關(guān)性。Chen等[52]對(duì)比傳統(tǒng)CDFI、能量多普勒成像技術(shù)和超微血流成像技術(shù)顯示甲狀腺結(jié)節(jié)微循環(huán)灌注方面的能力，并聯(lián)合常規(guī)二維超聲結(jié)合ACR TI-RADS風(fēng)險(xiǎn)分層對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性進(jìn)行診斷，發(fā)現(xiàn)超微血流成像技術(shù)能夠更好地顯示甲狀腺結(jié)節(jié)微血流分布模式，結(jié)合常規(guī)二維超聲圖像特征能夠提高對(duì)TI-RADS 4類(lèi)甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷效能，其中惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的微血流分布模式以結(jié)節(jié)周邊穿支型微血流模式為著。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，超微血流成像技術(shù)對(duì)甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的診斷效能優(yōu)于CDFI，可以提供更多關(guān)于微血管分布的信息，彌補(bǔ)CDFI的不足，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值[53]。然而，上述研究存在一定的局限性：納入直徑＜1 cm的甲狀腺結(jié)節(jié)的研究數(shù)量較少，無(wú)法評(píng)估超微血流成像技術(shù)診斷甲狀腺微小癌的能力；此外，成像設(shè)備各不相同，檢查參數(shù)的設(shè)置存在差異，缺少統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)或閾值。因此，超微血流成像技術(shù)鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷效能需要進(jìn)一步行多中心研究驗(yàn)證。

5 CEUS診斷甲狀腺腫瘤

CEUS通過(guò)向外周靜脈內(nèi)注射含有微泡的造影劑，有效增強(qiáng)組織器官的血流信號(hào)，可更好地反映腫瘤的微血流灌注情況，在鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性及評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)介入治療效果方面有一定價(jià)值[54]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺微小結(jié)節(jié)在CEUS時(shí)表現(xiàn)為低增強(qiáng)、不均勻增強(qiáng)、周邊不規(guī)則增強(qiáng)及造影劑“慢進(jìn)慢出”等特征時(shí)，惡性風(fēng)險(xiǎn)增加；而邊緣光滑的均勻強(qiáng)化和造影劑的“快進(jìn)慢出”特征是良性結(jié)節(jié)的標(biāo)志[11,55]。對(duì)甲狀腺腫瘤進(jìn)行惡性風(fēng)險(xiǎn)分層時(shí)，聯(lián)合其CEUS的表現(xiàn)，能夠提高診斷準(zhǔn)確度，有助于減少不必要的穿刺活檢[56-57]。

CEUS不僅在檢測(cè)或排除甲狀腺癌方面表現(xiàn)出較好的診斷價(jià)值，還在指導(dǎo)良、惡性甲狀腺結(jié)節(jié)消融術(shù)及轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)消融術(shù)中發(fā)揮重要作用，通過(guò)對(duì)比成像準(zhǔn)確顯示消融范圍以評(píng)估治療效果[11]，CEUS在甲狀腺結(jié)節(jié)管理中的應(yīng)用具有不可替代的作用。

然而，CEUS需要向靜脈內(nèi)注射造影劑，是一種微創(chuàng)檢查。此外，甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)在CEUS中的特征仍停留在研究層面，尚未納入指南應(yīng)用于臨床。既往研究報(bào)道了造影劑的幾種常見(jiàn)不良反應(yīng)，包括頭痛、惡心、皮疹和注射部位反應(yīng)，甚至過(guò)敏性休克[58]。因此，在臨床應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格遵守造影劑使用規(guī)范，并在醫(yī)療設(shè)施完善的環(huán)境中進(jìn)行檢查。

6 AI診斷甲狀腺腫瘤

AI是指應(yīng)用設(shè)備模擬人類(lèi)認(rèn)知過(guò)程以解決復(fù)雜任務(wù)[59]，已廣泛應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)分層和癌癥的早期檢測(cè)。深度學(xué)習(xí)方法逐漸從輸入數(shù)據(jù)中提取更高級(jí)別的特征數(shù)據(jù)并自動(dòng)從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)辨別特征，能夠處理復(fù)雜的非線性關(guān)系，可以實(shí)現(xiàn)疾病診斷自動(dòng)化，避免人為干預(yù)。近年來(lái)，AI在鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性方面的診斷效能與高年資醫(yī)師的診斷效能相當(dāng)，同時(shí)，作為輔助診斷工具，能夠提高經(jīng)驗(yàn)不足醫(yī)師的診斷效能，做出診斷并制訂進(jìn)一步的治療方案[60-63]。

AI可以提高超聲診斷的準(zhǔn)確度，并通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)學(xué)算法顯著減少觀察者間的差異。在應(yīng)用AI診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性過(guò)程中，AI模型能夠捕獲甲狀腺結(jié)節(jié)特征并對(duì)其進(jìn)行分析，以提供相應(yīng)的TI-RADS風(fēng)險(xiǎn)分層[64]。相關(guān)研究將各種類(lèi)型的深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)模型與具有不同經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師的診斷效能進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果均顯示AI具有很高的診斷準(zhǔn)確度（＞90%），與放射科專(zhuān)家無(wú)顯著差異；其中大部分研究顯示兩者的診斷水平相當(dāng)[64-66]；一部分研究提示AI的診斷準(zhǔn)確度顯著高于放射科專(zhuān)家[61,67]，而另一部分研究顯示放射科專(zhuān)家的診斷準(zhǔn)確度優(yōu)于AI系統(tǒng)[68-69]。盡管研究結(jié)果仍然存在爭(zhēng)議，但一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，AI系統(tǒng)的診斷敏感度與高年資放射科醫(yī)師相似，而特異度和診斷優(yōu)勢(shì)比則低于高年資放射科醫(yī)師[70]。另一方面，絕大多數(shù)研究結(jié)果表明，在超聲診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性方面，AI比低年資（經(jīng)驗(yàn)＜5年）放射科醫(yī)師具有更好的診斷效能[60,65-66,71]。以上研究均認(rèn)為AI系統(tǒng)可作為一種有效的輔助診斷工具，提高低年資超聲醫(yī)師對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷效能[60,72]。

AI系統(tǒng)的另一個(gè)重要優(yōu)勢(shì)是能夠獲得更系統(tǒng)化的結(jié)果，減少觀察間的差異。對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)分層預(yù)測(cè)能力的高可變性、分層的高異質(zhì)性以及對(duì)小結(jié)節(jié)（＜1 cm）缺乏可靠數(shù)據(jù)是目前TI-RADS的主要限制[73-74]，應(yīng)用AI能夠降低預(yù)測(cè)可變性和觀察者間的差異，使通過(guò)不同TI-RADS分類(lèi)系統(tǒng)獲得的結(jié)果趨于標(biāo)準(zhǔn)化。根據(jù)TI-RADS建立的AI模型與根據(jù)甲狀腺結(jié)節(jié)狀態(tài)（良性或惡性）建立的模型相比，前者具有更高的準(zhǔn)確度，同時(shí)，該模型的特異度高于高年資醫(yī)師和中年資醫(yī)師[75]。

然而，基于不同超聲設(shè)備采集的圖像所建立的AI模型的通用性可能并不理想，在樣本采集階段和軟件標(biāo)準(zhǔn)化制訂階段就已經(jīng)決定了AI模型的限制性。因此，在應(yīng)用AI系統(tǒng)時(shí)，需要事先根據(jù)病例納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格篩選，并對(duì)AI效能進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)估。

7 多模態(tài)超聲成像

鑒于不同超聲新技術(shù)的優(yōu)勢(shì)和局限性，多項(xiàng)研究將常規(guī)灰階超聲及灰階超聲基礎(chǔ)上建立的TI-RADS指南結(jié)合1項(xiàng)或多項(xiàng)超聲新技術(shù)進(jìn)行聯(lián)合診斷，嘗試提高甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷效能。Ahn等[76]利用常規(guī)超聲聯(lián)合超微血流成像技術(shù)和彈性成像技術(shù)提高了對(duì)甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)的診斷特異度。Ruan等[56]利用CEUS定性參數(shù)結(jié)合二維灰階超聲，嘗試建立超聲造影甲狀腺報(bào)告系統(tǒng)，通過(guò)與ACR TI-RADS等指南的9個(gè)甲狀腺報(bào)告系統(tǒng)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)其模型診斷效能最優(yōu)，且具有最高的結(jié)節(jié)穿刺活檢陽(yáng)性率和最低的不必要穿刺活檢率。Brandenstein等[77]利用常規(guī)超聲聯(lián)合剪切波彈性成像和CEUS建立了甲狀腺結(jié)節(jié)評(píng)分系統(tǒng)，在甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的檢測(cè)中顯示良好的診斷效能。另外，多項(xiàng)研究探索了常規(guī)超聲聯(lián)合彈性成像和CEUS等多模態(tài)超聲影像技術(shù)，在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷、細(xì)胞學(xué)類(lèi)型不明確結(jié)節(jié)的診斷及患者術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等臨床問(wèn)題上，均顯示其良好的應(yīng)用前景[78-81]。

8 小結(jié)

超聲是甲狀腺疾病的首選影像學(xué)檢查方法，對(duì)良惡性腫瘤的鑒別起重要作用。多模態(tài)超聲技術(shù)可從多角度提供甲狀腺腫瘤的特征，包括腫瘤大小、血流灌注、組織硬度等，綜合上述形態(tài)學(xué)和生物學(xué)信息，可有效幫助超聲醫(yī)師全面了解病灶信息，更準(zhǔn)確地對(duì)腫瘤進(jìn)行分類(lèi)診斷。結(jié)合多模態(tài)超聲技術(shù)及AI，構(gòu)建基于臨床和影像的診斷預(yù)測(cè)模型，建立甲狀腺腫瘤診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)系統(tǒng)是未來(lái)甲狀腺腫瘤研究的重點(diǎn)，對(duì)提高甲狀腺腫瘤術(shù)前診斷的準(zhǔn)確度、患者個(gè)體化治療方案的制訂以及預(yù)后預(yù)測(cè)具有重要臨床意義。