超聲影像組學(xué)諾模圖預(yù)測(cè)甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值

閆倩倩，趙育芳，劉利平，陳武，楊國(guó)強(qiáng)

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院影像科，山西 太原 030001；2.山西省腫瘤醫(yī)院，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院山西醫(yī)院，山西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲科，山西 太原 030013；3.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院超聲科，山西 太原 030001；*通信作者 楊國(guó)強(qiáng) doctor_ygq@163.com

近年甲狀腺癌的發(fā)病率不斷上升，2020年在女性中居第5位[1]。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）在甲狀腺癌中占90%，多為無(wú)癥狀腫瘤，但易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis，LNM）[2]，發(fā)生率為30%～80%[3]。存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者5年總生存率＜50%[4]，約35%的患者在初次手術(shù)治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)[5-6]。LNM是PTC復(fù)發(fā)率增高和存活率降低的危險(xiǎn)因素，早期診斷LNM對(duì)PTC患者治療方案制訂及預(yù)后評(píng)估至關(guān)重要。

超聲是甲狀腺及淋巴結(jié)掃查的一線診斷方法[7-9]，超聲醫(yī)師根據(jù)良惡性結(jié)節(jié)及LNM特異聲像圖改變?cè)u(píng)估其是否具有侵襲性[10]。影像組學(xué)挖掘圖像信息，建立高維組學(xué)特征和腫瘤異質(zhì)性的內(nèi)在聯(lián)系，實(shí)現(xiàn)定量預(yù)測(cè)，對(duì)PTC發(fā)生LNM具有良好的診斷價(jià)值[11]，為腫瘤精準(zhǔn)化評(píng)估提供更全面、無(wú)創(chuàng)的方法[12-13]。目前關(guān)于PTC發(fā)生LNM的影像組學(xué)研究多基于超聲單一模式結(jié)合美國(guó)放射學(xué)會(huì)甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)，尚未見基于中國(guó)甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（CTIRADS）的影像組學(xué)預(yù)測(cè)PTC發(fā)生LNM的相關(guān)報(bào)道。本研究擬基于常規(guī)灰階超聲和應(yīng)變彈性圖像的影像組學(xué)分析，聯(lián)合C-TIRADS和超聲報(bào)告LNM等臨床風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建諾模圖，提供一種無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)PTC發(fā)生LNM的新型診斷技術(shù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2021年3月—2022年1月在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院行甲狀腺超聲檢查患者的原發(fā)灶常規(guī)灰階及應(yīng)變彈性圖像400例，記錄患者年齡、性別、原發(fā)灶大小、位置、是否多發(fā)結(jié)節(jié)及超聲報(bào)告LNM。所有病灶均經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)病理為PTC；結(jié)節(jié)大小≥0.5 cm；圖像清晰及臨床特征完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受其他放化療；合并其他腫瘤病史；圖像及臨床特征不全。本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2019-SK015），豁免患者知情同意。

1.2 儀器與方法 采用東芝Aplio 500和Aplio i800超聲診斷儀，線陣探頭，頻率5～18 MHz。由2名有5年以上診斷經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師采集所有患者原發(fā)灶超聲常規(guī)灰階及應(yīng)變彈性圖像?；颊呷⊙雠P位行甲狀腺超聲檢查，掃查病灶最大長(zhǎng)軸切面及最大短軸切面圖像留存，切換應(yīng)變彈性模式，采集病灶最大縱切面且壓力指示綠色完全充盈的圖像。所有圖像以DICOM格式保存。

1.3 臨床特征 由2名超聲醫(yī)師在未知病理結(jié)果的情況下基于術(shù)前超聲圖像根據(jù)C-TIRADS分類對(duì)所有結(jié)節(jié)分類[7]，根據(jù)淋巴結(jié)可能惡性征象（形態(tài)偏圓，淋巴門結(jié)構(gòu)消失，淋巴結(jié)內(nèi)出現(xiàn)囊性變、微鈣化及團(tuán)狀高回聲等）評(píng)估是否為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[8]。

1.4 圖像處理與數(shù)據(jù)分析

1.4.1 病灶分割 由1名對(duì)病理結(jié)果未知的超聲醫(yī)師使用ITK-SNAP軟件沿病灶輪廓手動(dòng)勾畫（圖1）。隨機(jī)選擇30例患者，由2名醫(yī)師進(jìn)行雙盲比較，計(jì)算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）分析提取特征在觀察者間的一致性。

圖1 病灶勾畫感興趣區(qū)。女，36歲，甲狀腺右側(cè)葉實(shí)性低回聲結(jié)節(jié)，縱橫比＞1，內(nèi)伴點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，C-TIRADS 4c，病理診斷PTC

1.4.2 特征提取 使用FeAture Explorer軟件[14]提取影像組學(xué)特征，包括一階直方圖特征18個(gè)和紋理特征75個(gè)。紋理特征包括灰度共生矩陣、灰度游離矩陣、灰度區(qū)域矩陣、灰度依賴矩陣、鄰近域矩陣。同時(shí)，對(duì)原始圖像直方圖特征和紋理特征采用平方、平方根、對(duì)數(shù)、指數(shù)、梯度、局部二進(jìn)制模式、高斯拉普拉斯、小波轉(zhuǎn)換8種濾波器處理后，提取高階影像組學(xué)特征1 023個(gè)。

1.4.3 特征篩選及模型構(gòu)建 將患者按7∶3隨機(jī)分為訓(xùn)練組280例和驗(yàn)證組120例。由于正負(fù)樣本比例不均衡，采用合成少數(shù)過采樣技術(shù)實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)平衡化，并采用均數(shù)對(duì)特征矩陣進(jìn)行歸一化處理。由于提取的特征數(shù)遠(yuǎn)大于樣本數(shù)，利用皮爾森相關(guān)系數(shù)與克魯斯卡爾-沃利斯檢驗(yàn)對(duì)特征降維，篩選與LNM最相關(guān)特征，模型最大特征數(shù)不超過30。采用邏輯回歸分類器進(jìn)行建模，為尋求穩(wěn)定的超參數(shù)組合，進(jìn)行10折交叉驗(yàn)證選擇最優(yōu)模型。

1.4.4 模型評(píng)價(jià) 采用受試者工作特征（ROC）曲線比較模型診斷性能，使用校正曲線評(píng)估預(yù)測(cè)LNM和實(shí)際轉(zhuǎn)移情況的一致性，使用決策曲線分析各預(yù)測(cè)模型的臨床收益。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0、R 4.1.2、FeAture Explorer 0.5.2軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用Delong檢驗(yàn)比較曲線下面積（AUC）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 單因素分析顯示，年齡、原發(fā)灶大小、C-TIRADS及超聲報(bào)告LNM與PTC發(fā)生LNM相關(guān)（P＜0.05），見表1。多元邏輯回歸分析選擇最小赤池信息準(zhǔn)則為最優(yōu)臨床模型，訓(xùn)練組AUC為0.799，驗(yàn)證組為0.771。

表1 400例PTC患者的臨床特征與PTC發(fā)生LNM關(guān)系的單因素分析

2.2 影像組學(xué)模型 常規(guī)灰階超聲最大縱切面和橫切面圖像共提取2 232個(gè)影像組學(xué)特征，ICC＜0.75篩除238個(gè)，經(jīng)影像組學(xué)流程分析剩余16個(gè)最相關(guān)特征構(gòu)建常規(guī)灰階超聲模型，訓(xùn)練組和驗(yàn)證組AUC分別為0.842、0.813。應(yīng)變彈性最大縱切面圖像共提取1 116個(gè)影像組學(xué)特征，經(jīng)ICC＜0.75篩除剩余992個(gè)，相同影像組學(xué)流程分析剩余17個(gè)最相關(guān)特征構(gòu)建應(yīng)變彈性模型，訓(xùn)練組和驗(yàn)證組AUC分別為0.811、0.809。16個(gè)最相關(guān)常規(guī)灰階超聲特征和17個(gè)最相關(guān)應(yīng)變彈性特征聯(lián)合經(jīng)相同影像組學(xué)流程分析剩余27個(gè)最相關(guān)特征構(gòu)建影像組學(xué)模型，訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中AUC分別為0.851、0.833。

2.3 超聲影像組學(xué)諾模圖 基于27個(gè)最相關(guān)特征計(jì)算影像組學(xué)評(píng)分并聯(lián)合臨床危險(xiǎn)因素構(gòu)建超聲影像組學(xué)諾模圖，校正曲線在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組預(yù)測(cè)LNM與實(shí)際轉(zhuǎn)移情況一致性良好，見圖2（Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)：訓(xùn)練組P=0.913，驗(yàn)證組P=0.100）。預(yù)測(cè)模型的ROC曲線見圖3，聯(lián)合模型AUC優(yōu)于臨床模型（訓(xùn)練組：0.860比0.799，P=0.001；驗(yàn)證組：0.847比0.771，P=0.011），與影像組學(xué)模型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（訓(xùn)練組：0.860比0.851，P=0.225；驗(yàn)證組：0.847比0.833，P=0.248）。決策曲線見圖4，在43%～85%閾值范圍聯(lián)合模型臨床獲益最高，加入影像組學(xué)分析后，臨床凈收益提高9.19%。各預(yù)測(cè)模型的性能參數(shù)見圖5。

圖2 超聲影像組學(xué)諾模圖（A）及訓(xùn)練組、驗(yàn)證組校正曲線（B、C）

圖3 訓(xùn)練組（A）和驗(yàn)證組（B）中各預(yù)測(cè)模型ROC曲線

圖4 各預(yù)測(cè)模型決策曲線

圖5 訓(xùn)練組（A）和驗(yàn)證組（B）中各預(yù)測(cè)模型性能參數(shù)

3 討論

PTC是否存在LNM對(duì)其預(yù)后有很大影響。諾模圖是一種通過多元邏輯回歸繪制的列線圖工具，可聯(lián)合多種危險(xiǎn)因素簡(jiǎn)明直觀地展示每個(gè)個(gè)體的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)。

3.1 臨床危險(xiǎn)因素 本研究納入的臨床特征經(jīng)單因素及多因素邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、原發(fā)灶大小、C-TIRADS及超聲報(bào)告LNM是PTC發(fā)生LNM的危險(xiǎn)因素。Tong等[15]針對(duì)600例PTC預(yù)測(cè)LNM也表明，年齡、結(jié)節(jié)大小、超聲報(bào)告淋巴結(jié)狀態(tài)與LNM相關(guān)。Dai等[16]分析822例PTC預(yù)測(cè)LNM的研究表明，C-TIRADS在單因素分析中與LNM相關(guān)，但多因素分析中不是LNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。本研究與既往研究存在差異，可能是因?yàn)槌曖t(yī)師對(duì)C-TIRADS和可疑淋巴結(jié)聲像圖的評(píng)估存在一定主觀性，以及多因素分析中不同因素間的相互影響所致。

3.2 超聲影像組學(xué) 自2012年影像組學(xué)概念首次提出以來(lái)，有關(guān)超聲影像組學(xué)的研究迅速發(fā)展，目前已應(yīng)用于腫瘤鑒別診斷和腫瘤侵襲性的評(píng)估，包括腮腺、乳腺和腎臟等腫瘤的研究[17-19]。本研究中基于Wen等[20]研究同時(shí)采用常規(guī)灰階超聲橫切和縱切圖像分析進(jìn)行影像組學(xué)預(yù)測(cè)PTC發(fā)生LNM的訓(xùn)練組AUC為0.842，驗(yàn)證組為0.813，優(yōu)于Li等[21]對(duì)126例甲狀腺癌患者基于單一灰階超聲圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析預(yù)測(cè)LNM的研究（訓(xùn)練集、驗(yàn)證集AUC=0.759、0.803），可能由于本研究同時(shí)分析了灰階超聲橫切和縱切圖像，通過雙切面深度挖掘了更多與LNM相關(guān)的影像組學(xué)特征，提高了預(yù)測(cè)性能。本研究中，應(yīng)變彈性影像組學(xué)模型訓(xùn)練組AUC為0.811，驗(yàn)證組為0.809。Liu等[22]分析75例PTC應(yīng)變彈性超聲圖像，應(yīng)變彈性模型區(qū)分不同淋巴結(jié)狀態(tài)的AUC為0.80。以上研究表明應(yīng)變彈性影像組學(xué)在PTC預(yù)測(cè)LNM方面具有一定價(jià)值。本研究中常規(guī)灰階超聲聯(lián)合應(yīng)變彈性構(gòu)建的影像組學(xué)模型優(yōu)于單一模式模型。與臨床模型相比，影像組學(xué)模型AUC在訓(xùn)練組中從0.799提高到0.851，驗(yàn)證組中從0.771提高到0.833，準(zhǔn)確度也有所提高，表明影像組學(xué)模型較臨床模型的增量?jī)r(jià)值。

3.3 超聲影像組學(xué)諾模圖 本研究中結(jié)合年齡、原發(fā)灶大小、C-TIRADS、超聲報(bào)告是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及超聲影像組學(xué)評(píng)分構(gòu)建的超聲影像組學(xué)諾模圖預(yù)測(cè)PTC發(fā)生LNM的訓(xùn)練組AUC為0.860，驗(yàn)證組為0.847，校正曲線在兩組中預(yù)測(cè)LNM與實(shí)際轉(zhuǎn)移情況的一致性良好；加入影像組學(xué)分析，在43%～85%閾值范圍臨床收益最高，較單獨(dú)臨床模型凈收益提高9.19%。Wang等[23]對(duì)161例PTC預(yù)測(cè)甲狀腺外侵犯的研究也表明，在訓(xùn)練隊(duì)列中影像組學(xué)諾模圖（腫瘤位置、超聲醫(yī)師診斷甲狀腺外侵犯和影像組學(xué)標(biāo)簽）顯示出最好的預(yù)測(cè)性能（AUC 0.837），高于單純臨床模型（0.768）和單純影像組學(xué)模型（0.736），決策曲線也表明諾模圖提供了較高的總體凈收益。Jin等[24]結(jié)合影像組學(xué)評(píng)分和臨床特征（年齡、性別和腫瘤最大直徑）構(gòu)建的諾模圖性能最好，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC分別為0.845和0.808。Zhang等[25]研究也表明聯(lián)合甲狀腺球蛋白水平、腫瘤大小、縱橫比和影像組學(xué)特征標(biāo)簽構(gòu)建的超聲影像組學(xué)諾模圖具有較好的預(yù)測(cè)效能和潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值，為臨床提供了一種無(wú)創(chuàng)性預(yù)測(cè)甲狀腺乳頭狀癌大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的新型預(yù)測(cè)工具。上述研究均表明影像組學(xué)聯(lián)合臨床危險(xiǎn)因素不僅克服了傳統(tǒng)超聲影像診斷的主觀性，而且利用了大量肉眼無(wú)法識(shí)別的圖像信息，可以更客觀、全面地實(shí)現(xiàn)術(shù)前精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，為臨床制訂治療方案提供更可靠的依據(jù)。

3.4 本研究的局限性 ①為單中心研究，可能受主觀因素的影響；②為回顧性研究，模型可重復(fù)性和魯棒性需要通過多中心和前瞻性研究進(jìn)行外部驗(yàn)證；③僅針對(duì)常規(guī)灰階和應(yīng)變彈性超聲圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析，未來(lái)將納入剪切波彈性成像和對(duì)比增強(qiáng)超聲圖像，挖掘更多有價(jià)值的圖像信息，提高術(shù)前預(yù)測(cè)PTC發(fā)生LNM的效能。

總之，影像組學(xué)可以無(wú)創(chuàng)地預(yù)測(cè)PTC發(fā)生LNM，將其融入臨床工作后，諾模圖可以提高術(shù)前預(yù)測(cè)性能，提升超聲醫(yī)師的診斷水平，為患者提供更精準(zhǔn)個(gè)體化的手術(shù)決策。