胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑在兒童患者中的臨床應(yīng)用進(jìn)展Δ

王月玥,盧金淼,朱 琳,王 藝3#,李智平#

(1.國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床藥學(xué)部,上海 201102; 2.復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院?jiǎn)|分院/啟東市婦幼保健院藥學(xué)部,江蘇 啟東 226200; 3.國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,上海 201102)

胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)是一類(lèi)新型藥物,其能模擬人體內(nèi)自然產(chǎn)生的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激素,刺激胰島素分泌和減緩胃腸道排空速度。該類(lèi)藥物已被廣泛用于成人2型糖尿病的治療,并取得了良好的臨床效果。自從GLP-1被發(fā)現(xiàn)有降糖效果之后,GLP-1RA的開(kāi)發(fā)便受到廣泛關(guān)注。迄今為止,包括已經(jīng)停用的阿必魯肽在內(nèi),全球已有9款GLP-1RA類(lèi)藥物獲批上市。此外,還有Tirzepatide,其是全球首個(gè)GLP-1受體和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽(GIP)受體雙重激動(dòng)劑,在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)了優(yōu)異的降低血糖和糖化血紅蛋白、減輕體重、改善血脂等作用[1]。同時(shí),國(guó)內(nèi)外多款GLP-1創(chuàng)新藥也在研發(fā)過(guò)程中。隨著兒童和青少年肥胖率、2型糖尿病發(fā)病率不斷升高,越來(lái)越多的研究開(kāi)始探討GLP-1RA在兒童中的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn),GLP-1RA在2型糖尿病患兒中耐受性良好,且被認(rèn)為可能是治療兒童和青少年2型糖尿病的有效替代藥物[2-3]。本文將介紹GLP-1RA在兒童中除2型糖尿病外的其他應(yīng)用研究進(jìn)展,并探討該類(lèi)藥物在兒童中的潛在治療作用,同時(shí)討論目前在該領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)和未來(lái)的發(fā)展方向,以期為該領(lǐng)域的研究提供參考和借鑒。

1 部分GLP-1RA在兒童中的使用和研發(fā)進(jìn)程

目前,國(guó)內(nèi)外部分GLP-1RA在兒童中的使用和研發(fā)進(jìn)程情況見(jiàn)圖1。

圖1 國(guó)內(nèi)外部分GLP-1RA在兒童中的使用和研發(fā)情況

2 用于青少年肥胖的治療

目前,青少年肥胖問(wèn)題是一個(gè)全球性的健康挑戰(zhàn),涉及許多心血管代謝合并癥和生化改變。解決該問(wèn)題需要從多個(gè)層面采取干預(yù)措施,包括政府、教育、醫(yī)療保健、食品行業(yè)等各領(lǐng)域共同努力。新興的青少年減肥療法包括數(shù)字技術(shù)、新型 GLP-1RA和內(nèi)窺鏡手術(shù)等[4]。生活方式干預(yù)是推薦的治療方法,但現(xiàn)實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示,大多數(shù)青少年不能堅(jiān)持生活方式干預(yù)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期減肥。減肥手術(shù)是另一種有效方法,但風(fēng)險(xiǎn)包括需要額外的腹部手術(shù)和特定的微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏癥。故除生活方式干預(yù)和減肥手術(shù)之外,新的藥物治療可為肥胖兒童和青少年提供更多的機(jī)會(huì)[5-6]。

研究發(fā)現(xiàn),GLP-1RA治療青少年肥胖可幫助減少臨床、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),這是一個(gè)非常令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)。盡管該類(lèi)藥物已在成人中得到廣泛應(yīng)用,但兒童和青少年的生理特點(diǎn)、藥物代謝過(guò)程與成人不同,需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定GLP-1RA在兒童中的安全性和有效性。

目前用于青少年肥胖治療的GLP-1RA主要涉及利拉魯肽和艾塞那肽[7-8]。2021年,歐洲藥品管理局批準(zhǔn)了利拉魯肽用于治療12～17歲的青少年肥胖。該藥在臨床研究中表現(xiàn)出良好的有效性和安全性,可在一定程度上幫助青少年減輕體重。緩釋艾塞那肽治療青少年重度肥胖一般耐受性良好,可使體重指數(shù)(BMI)適度降低,葡萄糖耐量和膽固醇改善[9]。由于經(jīng)驗(yàn)有限,一般建議優(yōu)先考慮長(zhǎng)效而不是短效GLP-1RA。在未來(lái)的研究中,需要更多的高等級(jí)證據(jù),包括新的GLP-1RA迭代和長(zhǎng)期隨訪的兒科人群[10]。

GLP-1RA用于青少年肥胖具有以下優(yōu)勢(shì):(1)改善胰島素敏感性。青少年肥胖患者往往伴隨著胰島素抵抗的發(fā)生,而GLP-1RA可增加胰島素敏感性,改善胰島素抵抗。(2)減輕體重。GLP-1RA可抑制胃腸道運(yùn)動(dòng),減少進(jìn)食,從而減輕體重。(3)降低血壓。青少年肥胖患者常伴隨著高血壓的發(fā)生,而GLP-1RA可通過(guò)減輕體重、改善胰島素敏感性等多種方式降低血壓。(4)減少代謝綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。青少年肥胖患者往往伴隨著代謝綜合征的發(fā)生,而GLP-1RA可通過(guò)改善胰島素敏感性、減輕體重等多種方式降低代謝綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？傊?GLP-1RA能通過(guò)多種方式改善青少年肥胖患者的代謝異常和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),在青少年肥胖的治療中具有廣泛的應(yīng)用前景。

就相關(guān)臨床研究進(jìn)展而言,1項(xiàng)在10～26歲(中位數(shù)為16歲)的青年人群中的研究結(jié)果顯示,艾塞那肽可減少青少年食物攝入總量和增加能量消耗,進(jìn)而減輕體重[11]。GLP-1RA是改善或穩(wěn)定兒童和青少年下丘腦肥胖癥的一種有前途且安全的治療方法,對(duì)臨床肥胖兒童和青少年適度減輕體重、BMI、糖化血紅蛋白 和心臟收縮壓方面是安全、有效的[12-13]。GLP-1RA在治療兒童肥胖方面的效應(yīng)大小與成年人相當(dāng)[14-15]。1項(xiàng)針對(duì)利拉魯肽短期治療肥胖兒童(7～11歲)的臨床研究發(fā)現(xiàn),利拉魯肽短期治療兒童肥胖的安全性和耐受性與成人和青少年肥胖的研究相似,且未發(fā)現(xiàn)新的安全問(wèn)題[16]。GLP-1RA作為一種治療小兒肥胖的新療法,對(duì)心血管和代謝參數(shù)產(chǎn)生積極影響的潛力令人興奮,未來(lái)對(duì)兒科GLP-1RA使用的研究將繼續(xù)推進(jìn)兒科肥胖領(lǐng)域,并為一些受影響的兒童提供有希望的選擇[17]。

3 用于兒童短腸綜合征(short bowel syndrome,SBS)的治療

SBS是由于疾病或胃腸道手術(shù)導(dǎo)致腸道長(zhǎng)度縮短而引起的營(yíng)養(yǎng)吸收障礙。兒童SBS的最常見(jiàn)病因包括壞死性小腸結(jié)腸炎、腹裂、腸閉鎖、腸扭轉(zhuǎn)等。約80%的兒童SBS發(fā)生在新生兒期。壞死性小腸結(jié)腸炎是新生兒SBS的最常見(jiàn)病因。由于腸道長(zhǎng)度縮短,吸收黏膜表面積減少,患兒通常需要靠靜脈營(yíng)養(yǎng)支持來(lái)維持生命。但靜脈營(yíng)養(yǎng)支持可能會(huì)引發(fā)許多并發(fā)癥,如感染、肝功能異常和骨質(zhì)疏松等?；純盒∧c的消化吸收功能除維持生存所需營(yíng)養(yǎng)外,還要滿(mǎn)足生長(zhǎng)發(fā)育的需要,長(zhǎng)期依賴(lài)腸外營(yíng)養(yǎng)支持可嚴(yán)重降低患兒的生活質(zhì)量,且患兒可能死于腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥。

由腸道L細(xì)胞分泌的GLP-1和胰高血糖素樣肽-2(GLP-2)是調(diào)節(jié)腸道運(yùn)輸、分泌、吸收和黏膜生長(zhǎng)的關(guān)鍵激素,對(duì)腸功能衰竭患兒的腸道適應(yīng)性具有調(diào)節(jié)作用[18]。目前,注射用替度魯肽是全球首款也是唯一獲批應(yīng)用于SBS的GLP-2類(lèi)似物[19]。2019年,美國(guó)批準(zhǔn)該藥用于1歲以上兒童SBS患者。GLP-2已明確能刺激腸黏膜隱窩細(xì)胞增殖,從而增加絨毛高度、腸道長(zhǎng)度和表面積,促進(jìn)腸黏膜的修復(fù)和適應(yīng)性生長(zhǎng),有益于SBS患者[20-22]。但GLP-2不是唯一在SBS患者預(yù)后中起作用的腸道激素。GLP-1也是一種關(guān)鍵激素,可調(diào)節(jié)近端腸道運(yùn)輸[23]。目前已有證據(jù)證明,GLP-1RA在成人SBS的治療中具有良好的療效和安全性。1項(xiàng)GLP-1RA艾塞那肽治療SBS的回顧性研究共納入5例SBS患者,使用艾塞那肽治療后所有患者的排便頻率和排便形式立即改善,且全部成功停止了全腸外營(yíng)養(yǎng)支持,療效顯著[24]。艾塞那肽可以作為SBS的一種新型且安全的治療選擇。另外,Hvistendahl 等[25]利用代謝平衡研究了利拉魯肽對(duì)SBS患者空腸造口輸出量的影響,發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療使造口濕重輸出量減少,腸濕重和能量吸收增加。

對(duì)回腸切除患者而言,GLP-1和 GLP-2濃度升高可能有助于保留結(jié)腸對(duì)腸運(yùn)動(dòng)和功能的適應(yīng)作用[26]。正常情況下,GLP-1和 GLP-2同時(shí)等比例分泌。生理 GLP-1的半衰期很短(≤2 min),而GLP-1RA具有極長(zhǎng)的半衰期(6～24 h),劑量也遠(yuǎn)超GLP-1生理劑量。GLP-1RA通過(guò)增加腸道收縮和減少胃腸道運(yùn)動(dòng),減緩食物在腸道中的通過(guò)速度,增加腸道對(duì)養(yǎng)分的吸收。艾塞那肽在SBS患者中的成功治療證明其可以改善SBS患者的預(yù)后,可能是由于其對(duì)胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)的影響以及其鮮為人知的促進(jìn)腸道生長(zhǎng)的作用,可改善SBS患者的排便習(xí)慣,減少腸外營(yíng)養(yǎng)和小腸移植的需要,顯著改善患者的生活質(zhì)量[24,27-29]。

1項(xiàng)比較連續(xù)輸注GLP-1、GLP-2以及GLP-1+GLP-2組合治療SBS的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果提示,GLP-1和GLP-2均可減少腹瀉和糞便排泄,GLP-1+GLP-2的組合顯示出加和效應(yīng),并傾向于改善單獨(dú)輸注GLP-1時(shí)的惡心和食欲減退等不利影響[30]。故GLP-1與GLP-2共同治療可能存在協(xié)同效應(yīng)。由于GLP-1RA的半衰期較長(zhǎng),長(zhǎng)期存在的 GLP-1RA 可能會(huì)促進(jìn)內(nèi)源性GLP-2分泌增加,可進(jìn)一步促進(jìn)小腸、結(jié)腸絨毛和隱窩的生長(zhǎng),增加小腸的長(zhǎng)度,促進(jìn)腸道適應(yīng)和吸收,減少糞便流失,減少甚至消除腸外支持的需要,將有助于SBS患者的腸道康復(fù)[31]。GLP-1和GLP-2的組合突出了雙重激動(dòng)劑的潛力,不僅比單一療法更有效地改善吸收,減少初始所需劑量,還可減輕 GLP-1的劑量依賴(lài)性不良反應(yīng)[27,30]。此外,SBS患兒易出現(xiàn)小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的情況,GLP-1和GLP-2作為代謝和炎癥信號(hào)的傳感器,通過(guò)與微生物群和免疫系統(tǒng)相互通信的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),在維持腸道健康和代謝方面也發(fā)揮著協(xié)調(diào)作用[32]。故GLP-1和GLP-2可能通過(guò)恢復(fù)和利用正常的反饋機(jī)制和潛在的協(xié)同效應(yīng),進(jìn)一步促進(jìn)腸道適應(yīng),為SBS患兒帶來(lái)更有效的治療[27,33]。

總之,由于SBS病因和病情的復(fù)雜性,GLP-1RA的應(yīng)用仍需進(jìn)一步的臨床研究和驗(yàn)證。

4 可能存在的安全性風(fēng)險(xiǎn)

目前,GLP-1RA被廣泛用于成人2型糖尿病的治療,且在青少年肥胖和SBS的治療中也逐步開(kāi)始使用。該類(lèi)藥物雖在臨床應(yīng)用中具有顯著的療效,但也存在一些潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn),目前已知的風(fēng)險(xiǎn)因素包括低血糖(特別是與胰島素或磺酰脲類(lèi)藥物合用時(shí))、惡心和嘔吐等胃腸道反應(yīng)、胰腺炎(尤其是有胰腺炎既往史或存在其他胰腺炎的危險(xiǎn)因素的患者)、甲狀腺癌(長(zhǎng)期使用GLP-1RA可能會(huì)增加甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn))[34]。1項(xiàng)在10～18歲患有2型糖尿病的青少年中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示,利拉魯肽組胃腸道不良事件發(fā)生率高于安慰劑組,安全性與成人報(bào)告一致[35]。相關(guān)Meta分析也提出,GLP-1RA治療兒童及青少年肥胖會(huì)導(dǎo)致低血糖發(fā)生率升高,結(jié)果也與成人報(bào)告相似[36]。

GLP-1RA改善人類(lèi)腸道適應(yīng)性的效果已經(jīng)顯現(xiàn),但長(zhǎng)期使用也會(huì)帶來(lái)相應(yīng)的不良反應(yīng),GLP-1RA對(duì)胃腸道蠕動(dòng)的長(zhǎng)期抑制可能會(huì)使腸梗阻風(fēng)險(xiǎn)增加[37]。鑒于肥胖的慢性和復(fù)發(fā)性,必然需要長(zhǎng)期治療,青少年和成人患者停藥后體重反彈已在臨床研究中得到證實(shí)[38-39]。1項(xiàng)GLP-1RA索馬魯肽用于成人肥胖患者的Ⅲ期臨床研究中,停藥后患者出現(xiàn)體重反彈[38]。目前對(duì)GLP-1RA在青少年或成人中長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性知之甚少,而這對(duì)處于大腦發(fā)育重要時(shí)期的兒童患者尤為重要[40]。故除上述已知的不良反應(yīng)外,對(duì)于兒童和青少年患者,還需考慮GLP-1RA對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育可能產(chǎn)生的影響。不能僅重視GLP-1RA的多重短期益處,而忽略其可能存在的長(zhǎng)期安全性問(wèn)題。

5 小結(jié)

綜上,GLP-1RA在兒童肥胖和SBS的治療中具有良好的應(yīng)用前景。但腸道疾病患者更關(guān)注胃腸道相關(guān)不良反應(yīng),且處于生長(zhǎng)發(fā)育期的兒童和青少年對(duì)GLP-1RA的反應(yīng)和耐受程度不同于成人。在嘗試采用GLP-1RA治療時(shí),應(yīng)緩慢調(diào)整劑量,合理選擇短效與長(zhǎng)效制劑,以滿(mǎn)足患兒的個(gè)體需求。這將在平衡不良反應(yīng)與療效方面帶來(lái)挑戰(zhàn),故需要開(kāi)展更加系統(tǒng)和深入的研究。目前,GLP-1RA在兒童和青少年人群中尚未廣泛應(yīng)用,在使用的同時(shí)需要重視其長(zhǎng)期安全性問(wèn)題。