西黃膠囊聯(lián)合XP方案治療晚期胃癌的近期療效及對外周血腫瘤標(biāo)志物、細(xì)胞免疫功能和血管生成調(diào)節(jié)因子的影響Δ

李 超,王 玉,李 爽,汪 鈺,任 欣

(1.北京航天總醫(yī)院血液腫瘤科,北京 100076; 2.唐山市中心血站質(zhì)控科,河北 唐山 063000)

胃癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,我國胃癌的發(fā)病率在所有惡性腫瘤中居第2位。早期胃癌多無明顯自覺癥狀,隨著病情進(jìn)展部分患者可能會出現(xiàn)上腹部不適或隱痛、反酸和燒心等非特異性消化道癥狀,容易被忽視,因此臨床確診時多數(shù)胃癌患者病情已屬晚期,化療等保守治療成為其主要的治療方法[1-4]?？ㄅ嗨麨I+順鉑(XP方案)是晚期胃癌的經(jīng)典化療方案,具有良好的抗腫瘤作用,但不良反應(yīng)較大,部分患者難以耐受,不僅影響化療效果,還可明顯降低患者的生活質(zhì)量[5]。中醫(yī)藥治療惡性腫瘤具有悠久的歷史,可從多靶點(diǎn)、多途徑降低腫瘤負(fù)荷。西黃膠囊是純中藥抗腫瘤藥,是古方犀黃丸(出自清代王洪緒的《外科證治全生集》)的改進(jìn)劑型,具有清熱解毒、祛瘀止痛和消腫散結(jié)等功效。目前,該藥也被應(yīng)用于惡性腫瘤的治療中,且對于化療的不良反應(yīng)有良好的緩解作用[6]。本研究對北京航天總醫(yī)院(以下簡稱“我院”)收治的晚期胃癌患者在常規(guī)XP化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合西黃膠囊治療,取得了滿意效果,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

按照隨機(jī)對照試驗(yàn)兩組率的比較公式N=2×(Zα+Zβ)2×Q(1-Q)/(Q1-Q2)2計算最小樣本量。公式中α=0.05,Zα=1.96,β=0.2,Zβ=0.84,Q為兩組有效率平均值,Q1代表觀察組有效率,Q2代表對照組有效率。參照既往研究結(jié)果[7-8],初步估算中西醫(yī)結(jié)合治療疾病控制率為90%,西藥對照組為77%,經(jīng)計算得出每組最小樣本量約為64,按照10%脫落率,每組最小樣本量為71,最終確定最小總樣本量為142例,即在確定樣本量時,總樣本量≥142即可,本研究選取的總樣本量為152例。

選擇2019年1月至2022年3月在我院接受治療的152例晚期胃癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9],可表現(xiàn)為上腹部壓痛感、貧血、消瘦和腹部堅硬包塊等癥狀體征,經(jīng)X線氣鋇雙重對比造影、內(nèi)鏡、病理或細(xì)胞學(xué)檢查等確診;(2)胃癌TNM分期(第8版)為Ⅳ期[10];(3)年齡18～80歲;(4)近6個月內(nèi)未接受過放化療治療;(5)預(yù)計生存期≥3個月;(6)卡諾夫斯凱計分≥70分;(7)血常規(guī)、心電圖和肝腎功能基本正常;(8)存在≥1個可測量病灶;(9)自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他原發(fā)性惡性腫瘤者;(2)嚴(yán)重心肺肝腎功能不全者;(3)嚴(yán)重自身免疫性疾病者;(4)血液系統(tǒng)疾病或凝血功能障礙者;(5)嚴(yán)重惡病質(zhì)、感染或高熱者;(6)精神疾病患者,不能配合治療;(7)對本研究所用藥物過敏者;(8)妊娠期或哺乳期女性;(9)正在參與其他臨床試驗(yàn)者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組76例和對照組76例。觀察組患者中,男性41例,女性35例;年齡為37～78歲,平均(58.76±10.90)歲;體重指數(shù)(BMI)為18.7～26.2 kg/m2,平均(22.86±1.37) kg/m2;病理分型:腺癌41例,黏液腺癌18例,印戒細(xì)胞癌17例;腫瘤分化程度:低分化19例,中分化42例,高分化15例。對照組患者中,男性44例,女性32例;年齡為35～76歲,平均(57.86±11.27)歲;BMI為19.0～26.8 kg/m2,平均(22.52±1.24)kg/m2;病理分型:腺癌44例,黏液腺癌17例,印戒細(xì)胞癌15例;腫瘤分化程度:低分化20例,中分化44例,高分化12例。兩組患者性別、年齡、BMI、腫瘤病理分型和分化程度等資料具有可比性。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意(批準(zhǔn)號:HT2021076)。

1.2 方法

兩組患者均給予XP方案治療,即口服卡培他濱片(規(guī)格:0.15 g),1次1 000 mg/m2,1日2次,第1—14日;順鉑注射液(規(guī)格:20 mL∶20 mg),80 mg/m2,第1日,避光靜脈滴注。21 d為1個療程,連續(xù)治療4個療程。在此基礎(chǔ)上,觀察組患者聯(lián)合西黃膠囊(規(guī)格:每粒裝0.25 g)口服,1次8粒,1日2次,服用至4個周期化療結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)不良反應(yīng):參照美國國立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)5.0版[11]進(jìn)行不良事件分級,分為1—5級。(2)腫瘤標(biāo)志物:治療前后,抽取兩組患者外周靜脈血6 mL,離心后分離血清,置于-70 ℃冰箱保存待測。使用cobas e 601型電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀,以電化學(xué)發(fā)光法檢測血清糖類抗原(CA)19-9、CA72-4和癌胚抗原(CEA)水平。(3)細(xì)胞免疫功能:治療前后,采用FACSCanto Ⅱ型流式細(xì)胞儀檢測外周血CD3+、CD4+和CD8+T細(xì)胞百分比,并計算CD4+/CD8+比值。(4)血管生成調(diào)節(jié)因子:治療前后,采用iMark型酶標(biāo)儀,以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)和轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)水平。(5)遠(yuǎn)期生存情況:以微信、電話和門診復(fù)查等方式對患者進(jìn)行長期追蹤隨訪,記錄其無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解(CR):靶病灶消失,維持時間至少4周;部分緩解(PR):靶病灶長徑總和縮小≥50%,維持時間至少4周;疾病穩(wěn)定(SD):靶病灶長徑總和縮小<50%,或增大<25%;疾病進(jìn)展(PD):靶病灶長徑總和增大≥25%,或有新病灶出現(xiàn)[12]?？陀^緩解率(ORR)=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù))/總病例數(shù)×100%;疾病控制率(DCR)=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù)+SD病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

觀察組患者的ORR、DCR分別為51.32%、93.42%,對照組分別為30.26%、82.89%;觀察組患者的ORR、DCR顯著高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.974、4.033,P=0.008、0.045),見表1。

表1 兩組患者近期療效比較

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者治療過程中均出現(xiàn)了不同程度的白細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常和手足綜合征,其中觀察組患者白細(xì)胞減少、血小板減少和胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率(22.37%、13.16%和38.16%)顯著低于對照組(63.16%、44.74%和80.26%),差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較

2.3 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療后,兩組患者血清CA19-9、CA72-4和CEA水平顯著降低,觀察組患者較對照組降低更顯著,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4 兩組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

治療后,觀察組患者外周血CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+顯著升高,對照組患者上述指標(biāo)顯著降低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.5 兩組患者治療前后血清血管生成調(diào)節(jié)因子水平比較

治療后,兩組患者血清VEGF、bFGF和TGF-β1水平顯著降低,觀察組患者較對照組降低更顯著,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者治療前后血清血管生成調(diào)節(jié)因子水平比較

2.6 兩組患者遠(yuǎn)期生存情況比較

所有患者均獲得隨訪,隨訪時間7～39個月(末次隨訪時間為2022年12月31日)。觀察組、對照組患者的中位PFS分別為6.1個月(95%CI=3.94～7.46)、4.7個月(95%CI=3.26～6.55),組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log Rank檢驗(yàn):χ2=4.564,P=0.039)。觀察組、對照組患者的中位OS分別為12.9個月(95%CI=9.05～18.74)、9.8個月(95%CI=8.87～14.03),組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log Rank檢驗(yàn):χ2=4.007,P=0.046)。

3 討論

XP方案是目前常用的治療晚期胃癌的化療方案,其中卡培他濱為口服氟尿嘧啶前體藥物,本身無毒性,口服吸收后可通過腫瘤組織中胸苷磷酸化酶催化,轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的5-氟尿嘧啶,進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。順鉑是含金屬鉑元素的抗腫瘤化療藥,可通過阻滯G2期細(xì)胞周期,與脫氧核糖核酸(DNA)鏈交叉連接,阻止DNA和核糖核酸復(fù)制,抑制細(xì)胞有絲分裂?；熕幈M管對腫瘤細(xì)胞具有較好的殺滅作用,但由于缺乏靶向性,加之晚期胃癌患者機(jī)體免疫功能相對低下,化療藥容易引起一系列不良反應(yīng)[14]。本研究中,對照組患者采用XP方案治療后出現(xiàn)了1—4級不同程度的白細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常和手足綜合征,發(fā)生率分別為63.16%、44.74%、80.26%、28.95%和42.11%。因此,探尋安全性高、療效好的聯(lián)合治療方案是目前臨床研究的熱點(diǎn)。

西黃膠囊出自《外科證治全生集》,是清代著名醫(yī)家王洪緒所創(chuàng)犀黃丸的改進(jìn)劑,主要由牛黃、麝香、沒藥和乳香組成,具有解毒散結(jié)、消腫止痛和活血化瘀的功效。研究表明,西黃膠囊可通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗腫瘤血管生成和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用[15]。西黃膠囊能有效抗血管生成,抑制腫瘤轉(zhuǎn)移,改善機(jī)體高凝狀態(tài),調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群以及自然殺傷細(xì)胞活性,從而增強(qiáng)機(jī)體免疫清除能力[16]。目前,西黃膠囊在乳腺癌、肺腺癌和結(jié)腸癌等惡性腫瘤的治療中均顯示出了良好的抗腫瘤效果。本研究中,觀察組患者在XP方案基礎(chǔ)上聯(lián)合西黃膠囊治療后,ORR、DCR分別達(dá)到了51.32%、93.42%,顯著高于對照組;且觀察組患者的中位PFS和中位OS均較對照組明顯延長。提示西黃膠囊聯(lián)合XP方案治療相對于單用XP方案能更有效地提高晚期胃癌的近期療效及延長生存期。安全性方面,兩組患者治療過程中均出現(xiàn)了不同程度的治療相關(guān)不良反應(yīng),但觀察組患者不良反應(yīng)主要為1—2級,其中觀察組患者血小板減少、白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率均較對照組明顯降低。提示在XP方案基礎(chǔ)上聯(lián)合西黃膠囊治療能有效減少化療藥引起的不良反應(yīng),減輕不良反應(yīng)程度。彭美玲等[17]研究發(fā)現(xiàn),西黃膠囊能有效減少頭頸部腫瘤放化療所致骨髓抑制的發(fā)生,并減輕其嚴(yán)重程度。劉小紅等[18]研究發(fā)現(xiàn),西黃膠囊能減少TP方案(紫杉醇+順鉑)引起的惡心嘔吐、血小板減少、白細(xì)胞減少和肝腎損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生?？梢?西黃膠囊聯(lián)合化療治療惡性腫瘤具有明顯的增效減毒作用。

腫瘤進(jìn)展與化療均可引起組織損傷,激活炎癥通路,降低機(jī)體免疫功能,抑制機(jī)體對于腫瘤細(xì)胞的殺傷作用,使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[19]。本研究中,對照組患者在采用XP方案治療后,外周血CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比值均較治療前顯著降低,提示化療藥的使用可導(dǎo)致晚期胃癌患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)下降,降低了細(xì)胞免疫功能,而觀察組患者治療后外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平則較治療前顯著改善。表明在XP方案基礎(chǔ)上聯(lián)合西黃膠囊治療有助于提高晚期胃癌患者機(jī)體細(xì)胞免疫功能,改善化療藥所致的免疫抑制狀態(tài),細(xì)胞免疫功能的改善也有助于進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。腫瘤標(biāo)志物是指與腫瘤有關(guān)的抗原活性物質(zhì),是目前用于鑒別惡性腫瘤組織與正常組織的常用特異性指標(biāo),在惡性腫瘤的早期篩查和療效評估中具有重要價值[20-21]。本研究中,兩組患者治療后各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平均較治療前顯著降低,但以觀察組患者更為顯著。提示在XP方案基礎(chǔ)上聯(lián)合西黃膠囊治療能更有效地下調(diào)血清腫瘤標(biāo)志物水平,抑制腫瘤生長。

VEGF、bFGF和TGF-β1是促腫瘤血管生成相關(guān)指標(biāo),可參與腫瘤血管新生,促進(jìn)腫瘤侵襲。VEGF的表達(dá)與胃癌腫瘤浸潤程度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等密切相關(guān),腫瘤細(xì)胞可促使VEGF大量分泌,進(jìn)而誘導(dǎo)血管新生,新生血管又可為腫瘤病灶輸送養(yǎng)分,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移,加快病情進(jìn)展[22]。bFGF可通過自分泌與旁分泌的方式參與腫瘤血管生成,研究表明其在腫瘤組織中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài),在胃癌組織中bFGF表達(dá)越高,患者預(yù)后越差。TGF-β1是一種蛋白多肽,在惡性腫瘤早期時可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,晚期時則可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。本研究中,兩組患者治療后血清VEGF、bFGF和TGF-β1水平均顯著降低,但觀察組患者各項(xiàng)指標(biāo)均較對照組降低更明顯。可見,西黃膠囊聯(lián)合XP方案能進(jìn)一步調(diào)控血管生成相關(guān)調(diào)節(jié)因子表達(dá),從而利于抑制腫瘤新生血管生成。

綜上所述,西黃膠囊聯(lián)合XP方案治療晚期胃癌可有效下調(diào)患者血清腫瘤標(biāo)志物、血管生成相關(guān)調(diào)節(jié)因子水平,改善外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平,提高近期療效,為患者帶來生存獲益,且相對于單用XP方案能有效減輕不良反應(yīng),降低發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險,增效減毒作用明顯。