左乙拉西坦片仿制藥與原研藥治療兒童癲癇的療效、安全性比較Δ

顏穎慧,王鳳嬌,王文娟,朱增燕

(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥劑科,江蘇 蘇州 215025)

癲癇是兒童常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。在人群研究中,兒童癲癇的發(fā)病率為0.5～8/(1 000人·年)[1-3];我國(guó)癲癇流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,我國(guó)癲癇患病率為5‰,首次發(fā)病年齡多在兒童、青少年時(shí)期[4]。左乙拉西坦作為新型抗癲癇藥,于2016年由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)原研品種進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)。由于其作用靶點(diǎn)多樣、藥物相互作用少和不良反應(yīng)較輕微等特點(diǎn),逐步成為全面性發(fā)作及局灶性發(fā)作癲癇(除了失張力、失神和癲癇性痙攣)患兒的一線(xiàn)治療藥物之一[5]。2018年,隨著《4+7城市藥品集中采購(gòu)文件》的發(fā)布,11個(gè)試點(diǎn)城市率先開(kāi)展藥品集中采購(gòu)。2019年,第1批國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)的25個(gè)藥物品種即包括左乙拉西坦片(規(guī)格:250 mg),且中標(biāo)品種非原研品種。美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)指出,癲癇的仿制藥替代不同于其他疾病的仿制藥替代,抗癲癇藥的仿制藥替代必須經(jīng)主治醫(yī)師和患者的同意。盡管集采品種已通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià),然而在真實(shí)世界中左乙拉西坦片仿制藥與原研藥的安全性、有效性及品種切換的可行性并沒(méi)有相關(guān)的研究數(shù)據(jù)可供參考。本研究采用回顧性隊(duì)列研究方法,探討左乙拉西坦片原研藥(開(kāi)浦蘭)與仿制藥(吉易克)治療兒童癲癇的有效性與安全性,并調(diào)查兩個(gè)品種間存在的切換模式,旨在為原研藥與仿制藥的臨床綜合評(píng)價(jià)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本研究回顧了2020年1月至2022年6月于我院住院治療并使用左乙拉西坦片(規(guī)格:250 mg)的所有兒童癲癇患者的醫(yī)療記錄,并隨訪(fǎng)至2022年10月1日。我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)在該項(xiàng)研究中使用人類(lèi)受試者的回顧性分析(審核編號(hào):2022CS047)。研究收集了以下數(shù)據(jù):(1)患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料,藥物治療持續(xù)時(shí)間、劑量以及患者是否接受單藥或多藥聯(lián)合治療;(2)藥房數(shù)據(jù),以驗(yàn)證藥物調(diào)配、調(diào)配日期及藥物品種;(3)住院患者出院后門(mén)診隨訪(fǎng)記錄(2020年1月1日至2022年10月1日)。表1顯示了125例入組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及治療特征,由于癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)的完善及檢查檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展,入組患者中不存在癲癇類(lèi)型歸類(lèi)為隱源性癲癇[6]的情況。經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn),隊(duì)列呈現(xiàn)出相似的人口學(xué)特征及治療模式。

表1 隊(duì)列人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料

1.2 方法

自2020年1月1日起,我院中心藥房可調(diào)配左乙拉西坦片仿制藥與原研藥;而門(mén)診藥房強(qiáng)制使用仿制品種。在該項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中,筆者試圖量化自左乙拉西坦片仿制藥進(jìn)入醫(yī)院目錄后,主治醫(yī)師可為患兒自主選擇品種的住院環(huán)境下,使用兩個(gè)品種患者的癲癇發(fā)作頻率減少率、再入院情況以及品種之間的切換情況。同時(shí),隨訪(fǎng)住院環(huán)境中原研藥組患者門(mén)診隨訪(fǎng)過(guò)程中轉(zhuǎn)換為仿制藥的情況,以及轉(zhuǎn)換后是否存在回切。本研究中,切換定義為住院環(huán)境下發(fā)生的原研藥與仿制藥品種的互換;轉(zhuǎn)換指使用原研藥物的患者門(mén)診隨訪(fǎng)時(shí)被換為仿制藥物;回切被定義為使用原研藥的患者首先換到仿制藥,然后換回原研藥。盡管住院環(huán)境中發(fā)生的品種切換不能用于評(píng)估療效,但在一定程度上反映了醫(yī)師對(duì)兩個(gè)品種選擇的態(tài)度與條件,因此,仍對(duì)該部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。轉(zhuǎn)換人群來(lái)源于原研藥組,排除轉(zhuǎn)換前用藥<30 d的患者;患者一旦在門(mén)診發(fā)生品種轉(zhuǎn)換,其用于評(píng)估原研藥物有效性的觀(guān)察期結(jié)束。

研究人群根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)選擇。納入標(biāo)準(zhǔn):1歲<年齡<18歲;在整個(gè)研究期間連續(xù)使用左乙拉西坦片(無(wú)治療間隙>30 d)的住院治療患者。排除標(biāo)準(zhǔn):無(wú)癲癇診斷(ICD9∶345.x癲癇或780.3x驚厥)者;住院過(guò)程中發(fā)生原研藥與仿制藥切換以及接受外科手術(shù)治療的癲癇患者。125例患者的入組過(guò)程見(jiàn)圖1。研究人群分為原研藥組和仿制藥組,并根據(jù)聯(lián)合用藥數(shù)量區(qū)分是否單藥治療。單藥治療被定義為在入院前90 d至最末次隨訪(fǎng)(或觀(guān)察期結(jié)束)時(shí)僅服用左乙拉西坦片控制癲癇的患者;多藥聯(lián)合治療是指在入院前90 d至最末次隨訪(fǎng)(或觀(guān)察期結(jié)束)時(shí)服用左乙拉西坦的同時(shí)至少使用另一種抗癲癇藥的患者。左乙拉西坦用藥劑量定義為患者末次出院后的維持劑量。

圖1 回顧性隊(duì)列研究入組過(guò)程

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 安全性指標(biāo):安全性結(jié)局指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生類(lèi)型及發(fā)生率。對(duì)入組患者在住院或門(mén)診隨訪(fǎng)期間記錄的左乙拉西坦片的不良反應(yīng)類(lèi)型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.3.2 住院患者藥物切換指標(biāo):統(tǒng)計(jì)研究期間發(fā)生原研藥與仿制藥品種切換的住院患者的基線(xiàn)和治療特征;基于125例入組患者與發(fā)生切換患者資料,建立控制性別、年齡、癲癇類(lèi)型和治療特征的二分類(lèi)Logistic回歸模型,估計(jì)各變量與用藥品種切換之間的關(guān)聯(lián)。

1.3.3 原研藥組轉(zhuǎn)換率與回切率:使用Kaplan-Meier方法對(duì)原研藥組患者的轉(zhuǎn)換率和回切率進(jìn)行估算。轉(zhuǎn)換率根據(jù)患者在每個(gè)時(shí)間間隔之前使用原研藥的情況下轉(zhuǎn)用仿制藥的累積概率計(jì)算。同時(shí),為了計(jì)算回切率,在仿制藥轉(zhuǎn)換日期將時(shí)間重置為0,計(jì)算患者使用仿制藥后轉(zhuǎn)換回原研藥的累積概率。在2種累積概率的計(jì)算中,失去隨訪(fǎng)的患者作為刪失數(shù)據(jù)納入研究。同時(shí)隨訪(fǎng)患者的癲癇控制情況,定義最后1次隨訪(fǎng)無(wú)發(fā)作為癲癇控制,計(jì)算癲癇無(wú)發(fā)作率。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

有效性主要結(jié)局指標(biāo)為發(fā)作頻率減少率,計(jì)算公式為:發(fā)作頻率減少率=[基線(xiàn)期(入組前3個(gè)月)平均每月發(fā)作頻率-觀(guān)察期內(nèi)平均每月發(fā)作頻率]/[基線(xiàn)期(入組前3個(gè)月)平均每月發(fā)作頻率]×100%[7]。根據(jù)計(jì)算結(jié)果進(jìn)行分級(jí):(1)控制,發(fā)作頻率減少100%;(2)顯效,發(fā)作頻率減少>75%;(3)有效,發(fā)作頻率減少50%～75%;(4)改善,發(fā)作頻率減少25%～<50%;(5)無(wú)效,發(fā)作頻率減少<25%或發(fā)作增多。有效性次要結(jié)局指標(biāo)為再入院率,對(duì)入組患者在研究期間的入院次數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì),并納入Logistic回歸模型,估計(jì)與癲癇控制之間的關(guān)聯(lián)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 有效性與安全性

原研藥組共72例患者,仿制藥組共53例患者,原研藥組11例患者出現(xiàn)失訪(fǎng),通過(guò)電話(huà)溝通取得其治療后癲癇發(fā)作頻率。入組患者在觀(guān)察期間的癲癇控制率見(jiàn)表2,由于兩組患者癲癇未控制(包括顯效、有效、改善與無(wú)效)的人數(shù)較少,在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)對(duì)其進(jìn)行了合并,最終對(duì)原研與仿制藥組癲癇的控制率進(jìn)行分析。原研藥組患者的癲癇控制率為87.50%,仿制藥組為83.02%,兩組患者控制率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.497,P=0.481)。研究期間共報(bào)告4例不良反應(yīng),均為原研藥組患者,分別為2例情緒不穩(wěn)和2例皮疹,患者未停藥或減量。

表2 兩組患者癲癇控制率比較

2.2 有效性關(guān)聯(lián)因素

為更好地控制潛在的偏倚因素,識(shí)別影響兩組患者癲癇控制情況的相關(guān)因素,本研究納入性別、年齡、癲癇類(lèi)型、治療特征和再入院次數(shù)等構(gòu)建Logistic回歸模型,結(jié)果見(jiàn)表3?；颊呗?lián)合用藥數(shù)量增加將降低癲癇控制的概率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.333,95%CI=0.114～0.969,P=0.044);而藥物品種及再入院次數(shù)與癲癇控制情況無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。

表3 影響癲癇控制情況相關(guān)因素

2.3 住院環(huán)境下藥物品種切換結(jié)果

住院環(huán)境下,共14例患者在左乙拉西坦片原研藥和仿制藥之間進(jìn)行了切換,患者的基線(xiàn)及治療特征見(jiàn)表4。兩組患者基線(xiàn)及治療特征相似,但在品種切換前癲癇未控制人數(shù)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(20.00%vs.100.00%,P=0.015)。納入性別、年齡、癲癇類(lèi)型和治療特征等構(gòu)建Logistic回歸模型,結(jié)果見(jiàn)圖2?；颊呷朐捍螖?shù)增加將提高住院期間藥物品種切換概率(OR=2.7,95%CI=1.506～4.791,P=0.001);患者癲癇得到控制將降低品種切換概率(OR=0.07,95%CI=0.009～0.555,P=0.012)。

圖2 影響藥物品種切換相關(guān)因素的森林圖

表4 藥物品種切換患者治療特征

2.4 原研藥組患者的轉(zhuǎn)換率與回切率

原研藥組72例患者在出院后的門(mén)診隨訪(fǎng)過(guò)程中有11例失訪(fǎng),作為刪失數(shù)據(jù)處理。平均隨訪(fǎng)時(shí)間為10.53個(gè)月。最終原研左乙拉西坦片累積轉(zhuǎn)換率為50.05%,累積回切率為30.74%;考慮到回切患者中存在回切為原研左乙拉西坦片500 mg大規(guī)格的情況,剔除并對(duì)累積回切率進(jìn)行了校正,結(jié)果為20.29%。發(fā)生轉(zhuǎn)換患者的癲癇無(wú)發(fā)作率為92.86%,未轉(zhuǎn)換患者為76.67%。

3 討論

本研究通過(guò)回顧性隊(duì)列研究的方法報(bào)告了左乙拉西坦片仿制藥與原研藥治療兒童癲癇的有效性與安全性情況,結(jié)果顯示,仿制藥與原研藥在兒童癲癇控制率方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);報(bào)告的4例不良反應(yīng)均發(fā)生在原研藥組,但由于數(shù)量較少,不足以對(duì)藥物安全性得出結(jié)論。在隊(duì)列中,左乙拉西坦片仿制藥與原研藥有效性的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),與Odi等[8]的研究一致,該研究數(shù)據(jù)顯示,歐洲批準(zhǔn)的17種左乙拉西坦仿制藥的藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積與原研藥平均比的90%CI完全包含在窄治療指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)藥物的可接受區(qū)間(90%～111%)內(nèi)。控制混雜因素的Logistic模型結(jié)果也顯示,癲癇控制情況僅與聯(lián)合用藥數(shù)量相關(guān),與選用藥物的品種無(wú)關(guān)。隨著聯(lián)合用藥數(shù)量的增加,患者癲癇得到控制的可能降低,與蘇格蘭新診斷癲癇患者30年隨訪(fǎng)的隊(duì)列研究結(jié)果[9]一致,可見(jiàn)每一次不成功的聯(lián)合用藥治療都將降低癲癇無(wú)發(fā)作的概率,這也催生了藥物難治性癲癇的概念。

隨著原研抗癲癇藥專(zhuān)利保護(hù)期的結(jié)束,在原研藥與仿制藥間切換的安全性逐漸成為癲癇治療的焦點(diǎn)。在一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)神經(jīng)科醫(yī)師的調(diào)查研究中,56%的醫(yī)師報(bào)告過(guò)相同化學(xué)名從原研抗癲癇藥換成仿制藥的不良事件,68%報(bào)告過(guò)轉(zhuǎn)換后至少1例癲癇復(fù)發(fā)[10]。Sander等[11]回顧了多個(gè)抗癲癇藥由原研藥轉(zhuǎn)換為仿制藥的研究,發(fā)現(xiàn)確實(shí)存在轉(zhuǎn)換失敗的可能,其中傳統(tǒng)藥物比新型藥物失敗的風(fēng)險(xiǎn)更多。而在本研究隊(duì)列中,進(jìn)行品種切換的兒童患者較少,且基線(xiàn)及治療特征相似,但在品種切換前癲癇未控制人數(shù)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),集采切換成原研藥的4例患兒在切換前癲癇均處在未控制的狀態(tài),這似乎顯示出主治醫(yī)師對(duì)原研藥的信任。14例品種切換的兒童患者在觀(guān)察期內(nèi)未出現(xiàn)切換后癲癇發(fā)作頻率增加的情況,但仍存在癲癇未控制的情況?？刂苹祀s因素的Logistic模型結(jié)果表明,住院環(huán)境下藥物品種切換與入院次數(shù)增加和癲癇未控制相關(guān),在一定程度上顯示出真實(shí)醫(yī)療環(huán)境中品種切換情景。左乙拉西坦為第2代新型抗癲癇藥[12],上市后多年在英國(guó)、美國(guó)無(wú)嚴(yán)重不良事件的報(bào)告[13]。在一項(xiàng)前瞻性研究中,48個(gè)月隨訪(fǎng)期內(nèi),接受左乙拉西坦仿制藥單藥治療的患者與拒絕切換仿制藥并繼續(xù)使用原研藥單藥治療的患者在每月癲癇發(fā)作數(shù)量和藥物相關(guān)不良事件方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),腦電圖結(jié)果也沒(méi)有改變[14]。上述結(jié)果均支持本研究隊(duì)列未報(bào)告切換失敗病例的事實(shí),證明仿制左乙拉西坦片與原研藥具有生物等效性。此外,原研藥組患者后期的門(mén)診隨訪(fǎng)過(guò)程中,轉(zhuǎn)換為集采品種的累積轉(zhuǎn)換率為50.05%,其癲癇無(wú)發(fā)作率較未轉(zhuǎn)換患者高,但考慮到人群存在選擇偏倚,結(jié)果不具比較價(jià)值。轉(zhuǎn)換患者累積回切率為20.29%,在門(mén)診強(qiáng)制調(diào)配仿制藥的前提下,這些數(shù)據(jù)也體現(xiàn)了原研藥在兒童癲癇患者中存在一定的持有率。

綜上所述,在本隊(duì)列研究中,左乙拉西坦片仿制藥與原研藥在兒童癲癇的治療中均是有效和安全的,可能影響癲癇控制的因素為患者聯(lián)合用藥數(shù)量。住院環(huán)境下藥物品種的切換更多出現(xiàn)在入院次數(shù)增加和癲癇未控制的情境下。選擇原研藥的患者后期門(mén)診隨訪(fǎng)過(guò)程約50%轉(zhuǎn)換為仿制品種,也存在轉(zhuǎn)換后回切的可能,原研藥仍有其固定的使用人群。本研究也存在一些限制,由于入組人群使用的是左乙拉西坦片劑,因此患者年齡多>4歲,也限制了入組的患者數(shù)。

(利益沖突說(shuō)明:本研究作者聲明與基金項(xiàng)目資助企業(yè)不存在利益沖突,研究結(jié)果不受資助企業(yè)任何影響)