藏藥腦神寶丸方中應用培育牛黃與天然牛黃對高原性心臟病患者癥狀表現(xiàn)、心功能、凝血功能及血清氧化應激水平的影響Δ

桑德才讓,拉毛措,華青加

(1.果洛州藏醫(yī)院高原心臟病?？?青海 果洛 814000; 2.果洛州藏醫(yī)院婦兒科,青海 果洛 814000; 3.果洛州藏醫(yī)院制劑管理部,青海 果洛 814000)

高原性心臟病(high altitude heart disease,HAHD)是慢性心血管疾病,多發(fā)于海拔3 000 m以上地區(qū),因機體長時間處于低壓低氧環(huán)境中,肺小動脈出現(xiàn)功能性、器質(zhì)性變化引起肺動脈高壓,進展引起心力衰竭[1-2]。藏藥腦神寶丸是治療心血管疾病的常用藥物之一,主要成分包括丁香、水牛角、麝香、肉豆蔻、牛黃和沉香等,具有滋補肝腎、通經(jīng)活血和養(yǎng)心安神的功效,對血運受阻引起的頭痛頭暈、精神緊張、情緒波動和心慌心悸等具有良好效用,符合中醫(yī)治療高血壓通竅活血、調(diào)理臟腑的治療原則。但組方中牛黃為罕見、珍貴中藥材,價格較高,增加了患者經(jīng)濟負擔。自20世紀90年代體外培育牛黃研制成功以來,其培訓工藝及技術不斷完善,產(chǎn)量不斷增加,可彌補天然牛黃獲取稀少的局限性[3]。且既往有研究證實,培育牛黃在不同疾病中具有良好的使用價值[4-5]。但關于天然牛黃與培育牛黃在心血管疾病中的作用效果對比研究較少。為探明培育牛黃與天然牛黃制成的藏藥腦神寶丸在HAHD患者治療中是否存在療效差異,本研究分析了藏藥腦神寶丸方中應用天然牛黃與培育牛黃對患者癥狀表現(xiàn)、凝血功能、心功能及血清氧化應激水平的影響,以期為臨床選擇經(jīng)濟學價值更高的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2019年9月至2022年8月就診于我院的HAHD患者80例。納入標準:(1)符合HAHD診斷標準[6], ①心電圖顯示右心室肥厚;②超聲心電圖顯示右心室內(nèi)徑≥23 mm,右心室流出道≥33 mm;③胸部X線檢查顯示右肺下動脈干橫徑與氣管橫徑比值≥1.1或右肺下動脈干橫徑≥17 mm; ④心導管顯示肺動脈平均壓≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);符合以上2項即確診為HAHD;(2)患者來自高原地區(qū)(海拔3 000 m以上);(3)年齡18～60歲;(4)患者自愿參與本研究,已簽署同意書。排除標準:(1)合并心肌病、先天性心臟病、慢性阻塞性肺疾病、冠心病和急性心肌梗死等心臟疾病者;(2)合并免疫、凝血功能障礙者;(3)嚴重感染者;(4)合并惡性腫瘤者;(5)重要器官出現(xiàn)器質(zhì)性病變者;(6)精神類疾病者;(7)依從性較差,不能完成飲食、運動、用藥等要求者。

以單盲隨機數(shù)字表法分為天然組(n=40)、培育組(n=40)。具體分組步驟:預設1—80個編號,將編號導入隨機數(shù)字表中,按照1∶1的比例隨機生成兩組,于患者就診確診后,征求患者同意將其納入研究對象,根據(jù)就診順序將對應編號患者歸于相應組別,同時向患者設盲,由醫(yī)師給予對應方案治療。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準[院科倫審:(2019)倫審第(263)號]。兩組患者臨床資料均衡可比,見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 方法

兩組患者均根據(jù)病情給予常規(guī)治療:指導患者臥床休息,采用持續(xù)或間斷吸氧干預;對癥給予強心、平喘、利尿或維持電解質(zhì)平衡等藥物治療;治療期間,指導患者清淡飲食,禁食辛辣、刺激食物,杜絕煙酒等不良生活習慣,禁止劇烈運動。

(1)天然組患者在常規(guī)治療的基礎上聯(lián)合藏藥腦神寶丸治療,組方為水牛角15 g、丁香15 g、麝香10 g、牛黃15 g、肉豆蔻15 g和沉香15 g,其中牛黃采用天然牛黃。由我院制劑科制成丸劑,每丸6 g,口服,1次1丸,1日2次,連續(xù)用藥14 d。(2)培育組患者在常規(guī)治療基礎上聯(lián)合藏藥腦神寶丸治療,組方中牛黃選用培育牛黃,其他藥材種類、劑量等與天然組完全一致,且保持兩組患者藥丸外觀、性狀和包裝一致,服用方法同天然組,連續(xù)用藥14 d。

1.3 觀察指標

(1)臨床癥狀:參照《中藥新藥臨床研究指導原則:試行》[7],將患者呼吸困難、頭暈/頭痛、疲乏、煩躁不安和胸悶癥狀按照無、輕、中及重分別記為0、2、4及6分,得分越高,提示患者臨床癥狀越嚴重。(2)心率、心功能:治療前后采用IE33型心臟彩色超聲儀測定患者心率、右心室射血分數(shù)(RVEF)、肺動脈收縮壓(SPAP)和右心房收縮波(As)。(3)凝血功能:治療前后采集患者靜脈血,抗凝后離心,后取血漿,采用SysmexCA-1500型全自動凝血分析儀檢測活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)和凝血酶原時間(PT)。(4)血清氧化應激指標:治療前后采血分離后取血清,采用黃嘌呤氧化酶法測定超氧化物歧化酶(SOD)水平,采用硫代巴比妥酸法測定丙二醛(MDA)、脂質(zhì)過氧化物(LPO)水平,采用雙抗體夾心法測定谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平。(5)安全性:統(tǒng)計兩組患者在治療過程中出現(xiàn)的惡心、腹痛、腹瀉和頭暈等不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 臨床癥狀

兩組患者治療后呼吸困難、疲乏、頭暈/頭痛、胸悶和煩躁不安評分低于治療前,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);天然組患者治療前后呼吸困難、疲乏、頭暈/頭痛、胸悶和煩躁不安評分與培育組同時間比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表2。

2.2 心率、心功能

兩組患者治療后心率、As和SPAP水平低于治療前,RVEF水平高于治療前,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);天然組患者治療后心率、RVEF、As和SPAP水平與培育組比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后心率、心功能比較

2.3 凝血功能

兩組患者治療后APTT、PT長于治療前,FIB、FDP水平低于治療前,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);天然組患者治療后APTT、PT、FIB和FDP水平與培育組比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后凝血功能比較

2.4 血清氧化應激指標

兩組患者治療后SOD、GSH-Px水平高于治療前,LPO、MD水平低于治療前,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);天然組患者治療后SOD、LPO、GSH-Px和MD水平與培育組比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表5。

表5 兩組患者治療前后氧化應激指標比較

2.5 安全性

天然組患者出現(xiàn)腹瀉2例,惡心1例,不良反應發(fā)生率為7.50%(3/40);培育組患者出現(xiàn)腹瀉1例,不良反應發(fā)生率為2.50%(1/40)。兩組患者不良反應均為輕度,未停藥未干預,在療程中自行恢復。天然組、培育組患者的不良反應發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.263,P=0.608)。

3 討論

HAHD以心悸、胸悶和呼吸困難為典型特征,成人HAHD多為慢性疾病,治療不當易發(fā)展為心力衰竭,危及患者生命[1]。相關研究表明,長期低強度、慢性缺氧會促使肺血管壁異常收縮,刺激內(nèi)皮細胞過量分泌內(nèi)皮素,引起肺動脈血管重構,造成肺動脈高壓,損傷患者右心室結構與功能[8]。中醫(yī)尚無關于HAHD的明確解釋,根據(jù)患者臨床癥狀嘗試將其歸于“心悸”“胸痹”和“水腫”范疇,其病位在心,心主血脈,心氣虛弱,鼓動無力,久則水濕痰飲內(nèi)生,故治療應溫補心陽、通路活血[9]。藏藥腦神寶丸方中含有多種中藥材,其中丁香可助陽補腎,溫中降逆;麝香有通經(jīng)活絡之效;沉香可溫中止嘔,納氣平喘,止行氣痛;水牛角有涼血定驚之效;肉豆蔻可溫中行氣;牛黃有清心開竅、解毒涼肝之效[10-12]?，F(xiàn)代藥理學研究證實,麝香、水牛角和牛黃均具有良好的強心效果,聯(lián)合施治,可增強療效[13]。陳海等[14]在動物實驗中指出,聯(lián)合培育牛黃可促進大鼠血管新生。王素玉等[15]在相關研究中表示,安宮牛黃丸以牛黃為主藥,應用安宮牛黃丸治療可調(diào)節(jié)患者血液黏度,改善局部微循環(huán),這有助于緩解缺氧缺血引起的心肌損傷。本研究中,兩組患者服用的藏藥腦神寶丸組方完全一致,且方中天然牛黃與培育牛黃純度一致、用量一致,僅制備方法不同。治療后,兩組患者臨床癥狀、心功能和心率均顯著改善,而組間比較的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),說明藏藥腦神寶丸方輔助治療可緩解HAHD患者的臨床癥狀,改善心功能,且培育牛黃與天然牛黃效果相當。Yu等[16]也在研究中表示,培育牛黃可發(fā)揮與天然牛黃相似治療作用。

高原環(huán)境具有顯著的生物學效應。既往研究證實,在慢性缺氧狀態(tài)下,機體會通過自我調(diào)節(jié)以維持生命活動平衡,促使紅細胞生成速率增加,而血液中紅細胞水平升高,會導致血液黏滯,加重肺動脈高壓及心臟負荷的同時,還會刺激炎癥因子大量分泌,損傷血管內(nèi)皮細胞[17]。APTT、PT、FIB和FDP為血液檢查常見指標,可反映機體凝血系統(tǒng)功能狀態(tài)。段唐海等[18]指出,老年冠心病患者處于高凝狀態(tài)。本研究對HAHD患者治療前數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計,也發(fā)現(xiàn)相似情況,提示患者血栓形成風險較高。兩組患者治療前后APTT、PT、FIB和FDP水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);兩組患者治療后的APTT、PT均長于治療前,FIB、FDP水平均低于治療前,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),提示患者的凝血功能得到改善。分析原因,牛黃具有抑制血小板聚集的作用;水煎水牛角可抑制實驗性凝血障礙;丁香具有良好的抗凝血作用[19]?？锇爻傻萚20]的研究證實,丁香中的有效成分甲基丁香酚還能抗缺氧。多種藥物聯(lián)合,可降低血小板聚集效應,改善凝血功能。本研究中,兩組患者治療后凝血指標水平的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),也在一定程度上說明培育牛黃與天然牛黃在抗血小板聚集中具有相似效力。進一步分析HAHD的發(fā)生機制,發(fā)現(xiàn)低壓低氧帶來的氧化應激損傷與HAHD密切相關。溫玉等[21]的動物實驗也證實,心功能異常大鼠存在明顯的氧化應激。

LPO具有細胞毒性,可改變細胞膜通透性,誘導溶酶體酶釋放,破壞細胞結構,其參與脂質(zhì)過氧化過程,會產(chǎn)生大量自由基,經(jīng)過一系列斷裂反應最終會分解為MDA[22]。MDA、SOD為氧化應激常用評價指標,MDA可反映機體受自由基攻擊的嚴重程度;SOD是機體中重要的抗氧化酶,可清除多余自由基,緩解細胞損傷[23]。GSH-Px也是一種分解酶,可通過清除細胞外過氧化氫產(chǎn)物參與氧化應激過程[24]。機體氧化應激反應越明顯,對血管細胞的損傷越嚴重,從而影響局部血液微循環(huán),加重HAHD患者的臨床癥狀。本研究中,兩組患者治療后的SOD、GSH-Px水平均較治療前升高,LPO、MDA水平均較治療前降低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且兩組患者氧化應激指標改善幅度的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),提示在常規(guī)治療的基礎上聯(lián)合天然牛黃或培育牛黃配制的藏藥腦神寶丸治療均可減輕機體氧化應激損傷,有助于恢復血管等組織細胞代謝穩(wěn)定,緩解病癥。

綜上所述,藏藥腦神寶丸方中選用天然牛黃或培育牛黃均能促進HAHD患者病情好轉,還能緩解氧化應激損傷,調(diào)節(jié)凝血功能,且不良反應少。本研究僅從藥效價值進行調(diào)查,發(fā)現(xiàn)培育牛黃與天然牛黃作用相當,但未對其微量元素的差異進行分析,可以肯定的是,培育牛黃的膽紅素含量可穩(wěn)定控制在35%以上,已達到良好藥用價值,具體的微量元素差異還需進一步實驗學數(shù)據(jù)予以驗證。提示臨床還需開展專項研究,從分子學角度分析培育牛黃的作用。