腦心通膠囊聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療多發(fā)性梗死性癡呆的療效和安全性Δ

沈連華,張冬梅,崔楊慧

(1.海安市人民醫(yī)院急診科,江蘇 海安 226600; 2.南通市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,江蘇 南通 226001)

血管性癡呆(vascular dementia,VD)是由腦血管病變導(dǎo)致的智能障礙綜合征,主要為大腦認(rèn)知、記憶功能障礙和日常生活能力減退等腦神經(jīng)功能受損表現(xiàn)[1]。文獻(xiàn)報(bào)道,VD的患病率為1.26%～2.40%,高發(fā)于60歲以上人群,是僅次于阿爾茨海默病的最常見癡呆原因,約占全部癡呆患者的20%[2]。VD是唯一能早期防治的癡呆性疾病,目前以營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、調(diào)節(jié)腦循環(huán)和對(duì)癥治療為主[3]。也有學(xué)者認(rèn)為需要聯(lián)合應(yīng)用其他藥物,方可擴(kuò)大療效范圍[4]。中西醫(yī)結(jié)合治療VD逐漸成為臨床的研究重點(diǎn)[5]。慢性腦低灌注、炎癥氧化應(yīng)激導(dǎo)致的腦神經(jīng)細(xì)胞自噬凋亡和腦神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂,導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷、神經(jīng)元破壞,是VD的重要致病因素[6]。多發(fā)性梗死性癡呆(multiple infarct dementia,MID)是VD中最常見的臨床類型,主要病理機(jī)制為動(dòng)脈粥樣硬化和腦血管栓塞,臨床診療較VD更為棘手[7]。鹽酸多奈哌齊能特異性選擇和抑制乙酰膽堿分解,提高乙酰膽堿在神經(jīng)元突觸間隙的表達(dá)水平,改善MID患者的認(rèn)知功能[8]。腦心通膠囊能抑制炎癥氧化應(yīng)激反應(yīng),改善機(jī)體的血液流變學(xué)指標(biāo),增強(qiáng)抗氧化能力,減輕神經(jīng)元細(xì)胞凋亡,對(duì)心腦血管的再灌注損傷具有保護(hù)作用[9]。本研究旨在探討腦心通膠囊聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對(duì)MID患者認(rèn)知功能障礙的改善作用和安全性,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2020 年7月至2022年6月海安市人民醫(yī)院急診科收治的MID患者85例作為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn):CT/磁共振成像檢查證實(shí)有腦梗死病灶;出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙,注意力、執(zhí)行力和意志力改變,符合《神經(jīng)病學(xué)》(第8版)[10]中MID的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≤80歲,病程≤6個(gè)月,首次發(fā)病和接受治療;蒙特利爾認(rèn)知評(píng)測(cè)量表(MoCA)評(píng)分為16～25分;患者及近親屬知情同意,醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(海人醫(yī)學(xué)倫理號(hào)20200163)。排除標(biāo)準(zhǔn):出血性腦卒中,腦神經(jīng)功能嚴(yán)重減退者;阿爾茨海默病、外傷性等其他類型癡呆者;運(yùn)動(dòng)、語言、感知、精神和智力等功能嚴(yán)重障礙,不能配合,影響臨床測(cè)試者;1個(gè)月內(nèi)服用過抗癡呆的同類藥物,或存在藥物治療禁忌證者。剔除標(biāo)準(zhǔn):資料不全、中途退出研究、失訪等患者。采用抽簽法隨機(jī)分為觀察組(n=44)和對(duì)照組(n=41),兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、病程和合并癥等基線資料具有可比性,見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 方法

所有患者均給予健康教育、生活指導(dǎo)、肢體功能和有氧訓(xùn)練等生活干預(yù)措施,按需調(diào)控血壓、血糖和血脂,給予營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)細(xì)胞藥物、抗血小板聚集等措施。對(duì)照組患者給予鹽酸多奈哌齊片(規(guī)格:5 mg),晚上睡前口服,1次5 mg,1日1次。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用腦心通膠囊(規(guī)格:每粒裝0.4 g),口服,1次3粒,1日3次。兩組患者的療程均為8周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)炎癥因子:于治療前和治療8周后,采用免疫比濁法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素(IL)18水平,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM-1)水平。(2)氧化應(yīng)激指標(biāo):于治療前和治療8周后,采用黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)超氧化物歧化酶(SOD)水平,采用雙抗體酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)丙二醛(MDA)水平。(3)血液流變學(xué)指標(biāo):于治療前和治療8周后,采用全自動(dòng)血液流變儀檢測(cè)全血高切黏度(BVH)、全血低切黏度(BVL)和纖維蛋白原(FIB)水平。(4)腦灌注量指標(biāo):于治療前和治療8周后,由副主任以上職稱的超聲科醫(yī)師采用經(jīng)顱多普勒超聲檢測(cè)儀,探測(cè)雙側(cè)大腦中動(dòng)脈峰值流速(Vp)和平均血流速度(Vm)。(5)認(rèn)知功能指標(biāo):于治療前和治療8周后,由副主任醫(yī)師以上職稱的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行MoCA和長(zhǎng)谷川簡(jiǎn)易智能評(píng)定量表(HDS)評(píng)分。MoCA包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力等8個(gè)維度,總分0～30分,得分越高表示認(rèn)知功能越佳。HDS包括定向力、即時(shí)回憶、近記憶力、計(jì)算能力和語言等5個(gè)維度11個(gè)小項(xiàng),總分0～30分,得分越高表示認(rèn)知功能越佳。(6)安全性指標(biāo):觀察和處理藥品不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 炎癥因子水平比較

與治療前比較,兩組患者治療后的IL-18、sICAM-1水平降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組患者治療后IL-18、sICAM-1水平改善程度優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

2.2 氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

與治療前比較,兩組患者治療后的SOD水平升高,MDA水平降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組患者治療后SOD、MDA水平改善程度優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激水平比較

2.3 血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較

與治療前比較,兩組患者治療后的BVM、BVH和FIB水平降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組患者治療后BVM、BVH和FIB水平改善程度優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后血流變學(xué)水平比較

2.4 腦灌注量指標(biāo)水平比較

與治療前比較,兩組患者治療后的Vp、Vm水平升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組患者治療后Vp、Vm水平改善程度優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者治療前后腦灌注量水平比較

2.5 認(rèn)知功能指標(biāo)水平比較

與治療前比較,兩組患者治療后的MoCA、HDS評(píng)分升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組患者治療后MoCA、HDS評(píng)分改善程度優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表6。

表6 兩組患者治療前后認(rèn)知功能水平比較分)

2.6 安全性比較

觀察組患者發(fā)生惡心2例,腹瀉1例,失眠1例,總不良反應(yīng)發(fā)生率為9.09%(4/44);對(duì)照組患者發(fā)生惡心1例,腹瀉1例,失眠1例,總不良反應(yīng)發(fā)生率為7.32%(3/41)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.427,P=0.385)。

3 討論

近年來,隨著高血壓病、糖尿病和代謝綜合征等疾病的患病率升高,MID的發(fā)病率和病死率不斷升高。MID是由于腦長(zhǎng)期處于低灌注狀態(tài),腦神經(jīng)組織缺氧和麻痹性擴(kuò)張,造成腦室周圍深部蛋白質(zhì)區(qū)髓鞘脫失,神經(jīng)元細(xì)胞代謝紊亂甚至發(fā)生凋亡,導(dǎo)致腦神經(jīng)功能障礙[8]。目前,臨床尚無治療MID的特效藥物,很多研究局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段[11]。相關(guān)研究表明,炎癥氧化應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)和加重了腦血管痙攣,導(dǎo)致腦灌注量進(jìn)一步下降,引起腦神經(jīng)功能損害,是MID的重要致病因素[12]。因此,本研究著重從減輕炎癥應(yīng)激反應(yīng)、提高腦灌注量,從而改善腦神經(jīng)功能方面進(jìn)行探討。

中醫(yī)學(xué)將VD列入“癡呆”“呆病”等范疇,主要病機(jī)為腎精不足、髓海虧虛,導(dǎo)致氣郁血瘀、痰瘀阻絡(luò),治療宜補(bǔ)神髓、養(yǎng)氣血為主[13]。腦心通膠囊由黃芪、丹參、桃仁和紅花等中藥組成,具有益氣活血、化瘀通絡(luò)等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí),腦心通膠囊的主要藥效為抗炎、抗氧化、改善微循環(huán)和血管內(nèi)皮功能等,對(duì)改善VD的臨床癥狀和疾病預(yù)后具有較好的療效[9]。

腦梗死是多因素和多環(huán)節(jié)共同參與的生理病理過程,腦組織缺血缺氧和再灌注損傷誘發(fā)炎癥反應(yīng)和抗氧化功能失調(diào),炎癥細(xì)胞因子水平異常升高,釋放大量氧自由基,引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和細(xì)胞器脂質(zhì)過氧化,直接損傷和導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞不可逆凋亡,誘發(fā)和加重VD[14]。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者治療后的IL-18、sICAM-1和MDA水平低于對(duì)照組,SOD水平高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示聯(lián)合用藥有效改善了機(jī)體炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)。IL-18是多效性功能的促炎細(xì)胞因子,在激活和介導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)中發(fā)揮重要作用;sICAM-1是介導(dǎo)白細(xì)胞、炎癥因子和縮血管物質(zhì)的細(xì)胞因子,誘發(fā)炎癥細(xì)胞黏附浸潤(rùn)損害血管內(nèi)皮[15]。MDA是氧自由基誘發(fā)過氧化反應(yīng)重要的代謝產(chǎn)物,SOD是催化和分解氧自由基的抗氧化酶系重要成員。研究表明,腦心通膠囊能通過抑制Toll樣受體4/核因子κB/IL-1β信號(hào)通路,調(diào)控Toll樣受體、趨化因子和腫瘤壞死因子等信號(hào)通路,阻斷細(xì)胞活性氧的產(chǎn)生,抑制炎癥反應(yīng),降低機(jī)體的炎癥和氧化應(yīng)激水平[16]。陳萍[17]采用腦心通膠囊聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死,患者的IL-6、細(xì)胞間黏附分子-1和MDA水平顯著降低,SOD水平升高,該治療方案有效減輕了炎癥反應(yīng),促進(jìn)了神經(jīng)功能的康復(fù),與本研究結(jié)果一致。

研究表明,充足的腦血流量是維持大腦結(jié)構(gòu)完整性和正常生理功能的首要條件,血液黏度升高和腦動(dòng)脈血流減慢是腦動(dòng)脈粥樣硬化的主要病理基礎(chǔ),與腦組織缺血缺氧和MID的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[8,18]。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者治療后的PV和FIB水平低于對(duì)照組,Vp和Vm水平高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明聯(lián)合用藥有效改善了血液流變學(xué)指標(biāo),有效提高了腦灌注量。腦心通膠囊通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)降低細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶5磷酸化,減少P選擇素陽性血小板表達(dá),從而抑制血小板活化,降低血漿中的FIB濃度和血漿黏度,改善血流變學(xué)和凝血功能,提升機(jī)體的抗氧化能力[19]。有研究證實(shí),腦心通膠囊通過擴(kuò)張腦血管和改善血液流變學(xué)指標(biāo),促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立,增加腦血液注量,改善腦神經(jīng)組織的微循環(huán)[20]。楊曦等[18]對(duì)氣虛血瘀型急性腦梗死患者加用腦心通膠囊治療,有效降低了炎癥因子和血液流變學(xué)指標(biāo)水平,提高了大腦中動(dòng)脈血流速度,促進(jìn)了神經(jīng)功能的康復(fù);姚玉嬌等[21]發(fā)現(xiàn),腦心通膠囊有效抑制了AD患者的氧化應(yīng)激反應(yīng),提高了大腦總動(dòng)脈的Vm和Qm,明顯改善了腦血流灌注狀態(tài),緩解了癡呆癥狀,均與本研究結(jié)果一致。

再灌注損傷誘發(fā)炎癥和過氧化應(yīng)激反應(yīng),損害血管內(nèi)皮功能,導(dǎo)致腦血管持續(xù)性痙攣,降低了腦血流量,加重了腦神經(jīng)組織的缺血缺氧,導(dǎo)致腦神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)突觸傳導(dǎo)功能障礙,引發(fā)MID[22]。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者治療后MoCA和HDS評(píng)分高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明聯(lián)合治療有效減輕了神經(jīng)功能缺損,促進(jìn)了認(rèn)知功能的恢復(fù)。MoCA和HDS評(píng)分均為評(píng)價(jià)認(rèn)知功能障礙的指標(biāo)。腦心通膠囊通過沉默信息調(diào)節(jié)因子1信號(hào)通路調(diào)節(jié)炎癥誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老,拮抗膠質(zhì)細(xì)胞增生,保護(hù)血管內(nèi)皮功能,促進(jìn)受損的神經(jīng)元修復(fù)[23]。楊超群等[20]發(fā)現(xiàn),腦心通膠囊有效減輕了VD患者的炎癥水平,改善了血液流變學(xué)指標(biāo),顯著提高了MMSE和HDS評(píng)分,促進(jìn)了患者智力水平的恢復(fù);盧麗波等[24]對(duì)VD患者加用腦心通膠囊治療,改善了神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平和血管內(nèi)皮功能,認(rèn)知功能評(píng)分顯著提高,均與本研究結(jié)果一致。

腦心通膠囊是由16味中藥經(jīng)過現(xiàn)代制藥工藝制成的硬膠囊劑,適用于腦梗死(氣虛血瘀證)及冠心病心絞痛等病癥,具有較好的有效性、安全性、適宜性和經(jīng)濟(jì)性,臨床應(yīng)用價(jià)值較高[25]。黃光明[26]發(fā)現(xiàn),在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用腦心通膠囊,有效調(diào)節(jié)了VD患者的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)水平,加快了腦動(dòng)脈血流速度,提高了HDS評(píng)分,僅數(shù)例患者出現(xiàn)食欲減退、惡心嘔吐和輕度血壓下降等不良反應(yīng),癥狀較輕微。本研究中,兩組患者僅出現(xiàn)數(shù)例胃腸道不適和失眠等輕微不良反應(yīng),未發(fā)生嚴(yán)重藥品不良反應(yīng),未影響臨床用藥,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),顯示出較高的用藥安全性。

綜上所述,對(duì)MID患者在鹽酸多奈哌齊的基礎(chǔ)上加用腦心通膠囊,能通過減輕炎癥氧化應(yīng)激反應(yīng),改善血液流變學(xué)指標(biāo),提高腦血液灌注量,促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù),增強(qiáng)認(rèn)知功能,療效確切,安全性高。