液體通氣對(duì)急性肺損傷豬血?dú)庵笜?biāo)影響的meta分析*

張雄峰,諶 妮,潘鵬飛

(1.長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院綜合ICU,湖南 長(zhǎng)沙 410018;2.長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院呼吸診療中心,湖南 長(zhǎng)沙 410018;3.重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,重慶 404100)

急性肺損傷(ALI)是由各種肺內(nèi)及肺外致病因素導(dǎo)致氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)≤300 mm Hg(0.133 kPa=1 mm Hg)的概念,常導(dǎo)致頑固性低氧血癥、呼吸衰竭甚至急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的發(fā)生[1-3]。ALI/ARDS屬于臨床常見(jiàn)的危急重癥,發(fā)病急、進(jìn)展迅速、病死率高,病死率可達(dá)30%～40%[4-5],但目前臨床上仍缺乏滿意的治療手段。

液體通氣(LV)是治療ARDS方法的研究方向之一,是以全氟化碳(PFC)為液態(tài)呼吸介質(zhì)的機(jī)械通氣技術(shù)[6],包括完全液體通氣(TLV)和部分液體通氣(PLV)。PFC在常溫下是一種無(wú)色無(wú)味的透明液體,性質(zhì)穩(wěn)定、表面張力低,對(duì)氧和二氧化碳有較高的溶解度,攜氧能力是血液的3倍,攜二氧化碳能力大概是攜氧能力的4倍,不經(jīng)肝腎代謝[7-8],上述特性使PFC作為呼吸介質(zhì)替代傳統(tǒng)氣體通氣完成肺部與外界氣體交換成為可能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,LV能顯著改善肺通氣功能,應(yīng)用前景良好,但缺乏臨床研究。本文系統(tǒng)評(píng)價(jià)LV對(duì)ALI豬的療效,明確LV對(duì)ALI的作用。

1 資料與方法

1.1檢索策略 以LV、TLV、PLV、肺損傷、ARDS等為中文檢索詞,檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全數(shù)據(jù)庫(kù)(知網(wǎng))、萬(wàn)方學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(萬(wàn)方)、維普等中文數(shù)據(jù)庫(kù)。以“l(fā)iquid ventilation”“total liquid ventilation”“partial liquid ventilation”“ALI”“acute lung injury”“acute respiratory distress syndrome”等為英文檢索詞,檢索Web of science、PubMed、Embase等英文數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年2月1日。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)以對(duì)照研究為研究設(shè)計(jì)類型,不限制是否實(shí)施隨機(jī)分組。(2)以ALI的模型豬(造模成功的判斷指標(biāo)為PaO2/FiO2<300、200、150、100 mm Hg)為研究對(duì)象。(3)以LV治療為干預(yù)措施,觀察組包括TLV組、PLV組等,對(duì)照組為傳統(tǒng)機(jī)械通氣組。(4)以動(dòng)脈血?dú)夥治鲋醒醴謮?PO2)、二氧化碳分壓(PCO2)、pH值作為結(jié)局指標(biāo)。(5)原始文獻(xiàn)均為公開(kāi)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)只有摘要無(wú)全文的文獻(xiàn)。(2)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。(3)非中英文文獻(xiàn)。(4)未設(shè)置對(duì)照組或數(shù)據(jù)不全文獻(xiàn)。(5)會(huì)議論文、學(xué)位論文、綜述文獻(xiàn)。(6)以其他動(dòng)物如鼠、兔、狗等為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

1.4文獻(xiàn)資料提取 2名研究者對(duì)搜索到的文章標(biāo)題進(jìn)行相關(guān)性審查,嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估文章摘要,閱讀全文初篩文章,并進(jìn)一步審查是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)。2名研究者獨(dú)立提取納入研究數(shù)據(jù)和評(píng)價(jià)質(zhì)量,并交叉核對(duì),如遇到分歧則由第三方裁決。文獻(xiàn)提取內(nèi)容包括:發(fā)表時(shí)間、第一作者、動(dòng)物種屬、研究例數(shù)、造模方法、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 采用SYRCLE動(dòng)物實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具推薦的10個(gè)條目對(duì)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià),評(píng)估結(jié)果以“是”“否”“不確定”分別代表低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)和不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)。2名研究者獨(dú)立進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,并進(jìn)行交叉驗(yàn)證,如意見(jiàn)不一致,經(jīng)討論尋求第三方建議。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的Review Manager5.3軟件進(jìn)行meta分析。對(duì)連續(xù)性資料,PO2、PCO2、pH值采用均數(shù)差(MD)及95%可信區(qū)間(95%CI)為療效分析統(tǒng)計(jì)量,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用I2值衡量各研究間異質(zhì)性大小,如I2≥50%,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型,并分析異質(zhì)性來(lái)源;如I2≤50%,則采用固定效應(yīng)模型;如結(jié)局指標(biāo)無(wú)法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并,采用描述性方法進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果 通過(guò)關(guān)鍵詞檢索,共檢索到1 137篇與“LV”“肺損傷”“動(dòng)物”相關(guān)文章,其中PubMed 315篇,Embase 60篇,Web of science 367篇,知網(wǎng)320篇,萬(wàn)方75篇,經(jīng)過(guò)Endnote、Noteexpress軟件查重后,排除重復(fù)文獻(xiàn)765篇,閱讀剩余372篇文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要,排除非動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、非病例對(duì)照研究、與主題明顯不相符的文獻(xiàn)236篇,剩余136篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀,排除與主題無(wú)關(guān)、無(wú)數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不相關(guān)、無(wú)法獲取原文等文獻(xiàn),最終納入10篇。具體文獻(xiàn)檢索流程,見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2文獻(xiàn)納入情況 本研究共納入1997-2014年發(fā)表的10篇文獻(xiàn),包括142例研究對(duì)象,其中最少5例,最多10例。見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.3偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 納入的10個(gè)對(duì)照試驗(yàn)中,有3個(gè)研究采用隨機(jī)數(shù)字表分組,其他研究均未詳細(xì)說(shuō)明。見(jiàn)表2。

表2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.4meta分析結(jié)果

2.4.11 hPO2共8篇文獻(xiàn)研究了1 h PO2的變化。meta分析結(jié)果顯示,各研究之間存在較高的異質(zhì)性(I2=89%,P<0.000 01),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。結(jié)果顯示,ALI 1 h后觀察組PO2較對(duì)照組明顯上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=37.77,95%CI8.41～67.12,P=0.01)。見(jiàn)圖2。

圖2 ALI 1 h PO2森林圖

2.4.22 h PO2共9篇文獻(xiàn)研究了2 h PO2的變化。meta分析顯示,各研究之間存在較高的異質(zhì)性(I2=97%,P<0.000 01),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。結(jié)果顯示ALI 2 h后觀察組PO2較對(duì)照組上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=98.74,95%CI48.40～149.08,P=0.000 1)。見(jiàn)圖3。

圖3 ALI 2 h PO2 森林圖

2.4.34 h PO2共8篇文獻(xiàn)研究了4 h PO2的變化。meta分析顯示,各研究之間存在較高的異質(zhì)性(I2=99%,P<0.000 01),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。結(jié)果顯示,ALI 4 h后觀察組PO2較對(duì)照組明顯上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=119.93,95%CI51.42～188.43,P=0.000 6)。見(jiàn)圖4。

圖4 ALI 4 h PO2 森林圖

2.4.46 h PO22篇文獻(xiàn)研究了6 h PO2的變化。meta分析顯示,各研究之間存在較高的異質(zhì)性(I2=96%,P<0.000 01),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。結(jié)果顯示,2組6 h PO2比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=35.44,95%CI-411.67～482.55,P=0.88)。見(jiàn)圖5。

圖5 ALI 6 h PO2 森林圖

2.4.51 h PCO2共8篇文獻(xiàn)研究了1 h PCO2的變化。meta分析顯示,各研究之間未見(jiàn)明顯的異質(zhì)性(I2=36%,P=0.14),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。結(jié)果顯示,ALI 1 h后觀察組PCO2較對(duì)照組下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-5.98,95%CI-8.84～-3.12,P<0.000 1)。見(jiàn)圖6。

圖6 ALI 1 h PCO2 森林圖

2.4.62 h PCO2共8篇文獻(xiàn)研究了2 h PCO2的變化。meta分析顯示,各研究之間存在較高的異質(zhì)性(I2=63%,P=0.006),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。結(jié)果顯示,2組2 h PCO2比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-4.63,95%CI-9.35～0.08,P=0.05)。見(jiàn)圖7。

圖7 ALI 2 h PCO2森林圖

2.4.74 h PCO2共8篇文獻(xiàn)研究了4 h PCO2的變化。meta分析顯示,各研究之間存在較高的異質(zhì)性(I2=78%,P<0.000 1),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。結(jié)果顯示,2組4 h PCO2比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-4.94,95%CI-12.11～2.24,P=0.18)。見(jiàn)圖8。

圖8 ALI 4 h PCO2森林圖

2.4.86 h PCO2共2篇文獻(xiàn)研究了6 h PCO2的變化。meta分析顯示,各研究之間存在較高的異質(zhì)性(I2=58%,P=0.12),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。結(jié)果顯示,2組6 h PCO2比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-7.78,95%CI-23.34～7.79,P=0.33)。見(jiàn)圖9。

圖9 ALI 6 h PCO2森林圖

2.4.91 h pH值 共7篇文獻(xiàn)研究了1 h pH值的變化。meta分析顯示,各研究之間未見(jiàn)明顯的異質(zhì)性(I2=22%,P=0.26),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。結(jié)果顯示,ALI 1 h后觀察組pH值比對(duì)照高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.05,95%CI0.02～0.07,P<0.000 1)。見(jiàn)圖10。

圖10 ALI 1 h pH值森林圖

2.4.102 h pH值 共7篇文獻(xiàn)研究了2 h pH值的變化。meta分析顯示,各研究之間未見(jiàn)明顯的異質(zhì)性(I2=22%,P=0.26),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。結(jié)果顯示,ALI 2 h后觀察組pH值比對(duì)照組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.07,95%CI0.05～0.10,P<0.000 01)。見(jiàn)圖11。

圖11 ALI 2 h pH值森林圖

2.4.114 h pH值 共6篇文獻(xiàn)研究了4 h pH值的變化。meta分析顯示,各研究之間存在較高的異質(zhì)性(I2=71%,P=0.004),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。結(jié)果顯示,ALI 4 h后觀察組pH值比對(duì)照組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.07,95%CI0.02～0.12,P=0.005)。見(jiàn)圖12。

圖12 ALI 4 h pH值森林圖

3 討 論

3.1ARDS的治療難點(diǎn) ALI/ARDS是全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的肺損傷,治療困難、治療費(fèi)用高昂、死亡率高,對(duì)社會(huì)和個(gè)人造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),但目前尚無(wú)特效治療手段[19]。呼吸支持是治療ARDS的核心手段,主要包括呼氣末正壓通氣、肺保護(hù)性通氣、肺復(fù)張、俯臥位通氣、高頻通氣技術(shù)、LV、體外膜氧合器(ECMO)等[20-21]。ECMO對(duì)ARDS的益處尚不明確,操作困難,花費(fèi)高,且可能發(fā)生抗凝所致出血、血栓形成等嚴(yán)重并發(fā)癥[22]。

3.2LV的理論支持 1991年首次報(bào)道了LV作為一種新的技術(shù),可改善嚴(yán)重呼吸衰竭物種的氣體交換功能[23]。TLV是指肺中充滿了相當(dāng)于功能殘氣量的PFC(約為30 mL/kg)。PLV在此基礎(chǔ)上加以改進(jìn),以持續(xù)正壓通氣的方式注入相當(dāng)于潮氣量的PFC[7]。PFC常溫下無(wú)色、無(wú)味、透明,有良好的組織兼容性,不被機(jī)體吸收和代謝。大量研究表明,LV可改善ALI/ARDS的氧合和通氣功能,降低肺泡表面張力,減輕通氣壓力,恢復(fù)肺容量,重新分配肺血流,減輕呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷,清洗氣道和肺泡碎片,減輕炎癥和高氧肺損傷等[24-27]。采用專門(mén)設(shè)計(jì)的液體呼吸機(jī),低體溫TLV可以使處于生理及心搏驟停狀態(tài)下的大型動(dòng)物身體快速冷卻,可減輕氧化應(yīng)激、全身炎癥反應(yīng)及血-腦屏障的破壞,從而減少神經(jīng)損傷,降低死亡率[28-31]。

3.3LV的治療前景 GAUGER等[32]報(bào)道了一項(xiàng)納入6例需體外生命支持的嚴(yán)重呼吸衰竭的患兒,使用PFC介導(dǎo)的PLV治療96 h后,PO2及肺順應(yīng)性明顯改善,6例患兒全部存活。HIRSCHL等[33]研究發(fā)現(xiàn),10例嚴(yán)重ARDS的成年患者在使用PLV方式治療后,存活率為50%,PLV可減少體內(nèi)分流、改善肺順應(yīng)性。

3.4現(xiàn)階段限制因素 TLV必須提供含氧的PFC輸送到肺部,嚴(yán)重低氧血癥的ARDS患者,PLV灌注后可能出現(xiàn)潮氣量減少而加重低氧血癥[34]。GALVIN等[35]在2013年發(fā)表的一項(xiàng)研究提示,沒(méi)有證據(jù)表明PLV可以減少人工通氣時(shí)間、降低死亡風(fēng)險(xiǎn),甚至一些證據(jù)表明可能增加并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),如低心率、低血壓、低血氧水平、氣胸、心搏驟停等,但該研究?jī)H納入2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(RCT),如納入更多的RCT,可能得出不一樣的結(jié)論。目前的研究現(xiàn)狀,雖然大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明LV可明顯改善ALI/ARDS的通氣功能,但需要更多的臨床研究來(lái)證明。PFC液體價(jià)格昂貴,但臨床治療效果缺乏足夠證據(jù),目前大部分僅為科學(xué)研究使用,也是其臨床使用的限制因素。

3.5本研究的貢獻(xiàn) 小型豬在解剖結(jié)構(gòu)、生理、營(yíng)養(yǎng)代謝、藥物代謝及疾病發(fā)生、發(fā)展上與人類相似,被廣泛應(yīng)用于人類疾病研究中[36],本研究選取豬為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。整合了現(xiàn)階段LV療法對(duì)ALI豬的療效,可以明確LV對(duì)ALI豬早期的呼吸生理狀態(tài)是有益的,如提高PO2、減輕二氧化碳潴留、減輕酸中毒。說(shuō)明LV治療ALI/ARDS仍有進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值,學(xué)界仍可繼續(xù)增大LV治療ALI豬的樣本數(shù)量或進(jìn)一步研究與人類基因及生理狀態(tài)更相似的靈長(zhǎng)類動(dòng)物(猴、猿)對(duì)LV療法的反應(yīng)。也可在風(fēng)險(xiǎn)可控情況下繼續(xù)增加臨床實(shí)踐例數(shù)驗(yàn)證PLV對(duì)臨床ALI/ARDS患者的療效。

3.6本研究的局限性 (1)僅選擇豬為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型,且造模標(biāo)準(zhǔn)(納入PaO2/FiO2不一)、方法、干預(yù)時(shí)長(zhǎng)、結(jié)局指標(biāo)測(cè)量方法等存在較大差異,導(dǎo)致研究存在較大異質(zhì)性。納入研究干預(yù)時(shí)長(zhǎng)整體較短,最長(zhǎng)時(shí)間為6 h,僅KAISERS等[14]研究對(duì)平均生存時(shí)間進(jìn)行了描述,觀察組(8.2±4.5)h,對(duì)照組(1.8±1.4)h,其余研究在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后即處死動(dòng)物,沒(méi)有對(duì)生存時(shí)間加以研究。(2)研究樣本量較小。(3)僅納入中英文研究,存在發(fā)表偏倚、語(yǔ)言偏倚的可能性。

綜上所述,當(dāng)前證據(jù)表明,與機(jī)械通氣相比,LV可改善ALI/ARDS的通氣功能。受限于納入研究的數(shù)量及質(zhì)量,上述結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的研究加以驗(yàn)證。