靜脈溶栓對(duì)腦梗死合并腦白質(zhì)病變發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)及療效分析

孫紅婕,李若男

腔隙性腦梗死多發(fā)生在大腦深部基底節(jié)、腦干等部位,雖癥狀較輕,無(wú)明顯神經(jīng)局灶體征,卻是影響認(rèn)知和引發(fā)血管性癡呆的主要因素。而腦白質(zhì)病變(WML)是增加腦梗死患者卒中、認(rèn)知功能障礙,甚至死亡的危險(xiǎn)因素[1]。臨床研究顯示[2],腔隙性腦梗死患者出現(xiàn)WML后,除伴有感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)障礙外,還會(huì)出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙,且認(rèn)知功能受損程度與WML程度聯(lián)系密切,腦梗死伴WML還會(huì)加重神經(jīng)功能缺損,增加病死率,而早期溶栓是改善此類(lèi)患者預(yù)后的有效方式。本研究探討腦梗死合并WML患者靜脈溶栓后認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年3月至2023年3月于中衛(wèi)市人民醫(yī)院接受靜脈溶栓治療的220例腦梗死合并WML患者臨床資料,依據(jù)靜脈溶栓治療后認(rèn)知功能情況分為障礙組(n=53)和無(wú)障礙組(n=167)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者均符合《中國(guó)腦血管疾病分類(lèi)》[3]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);②患者WML均經(jīng)影像學(xué)檢查確診;③患者年齡>18歲;④患者均接受靜脈溶栓治療;⑤患者臨床資料完整。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并腦外傷患者;②有精神疾病患者;③有免疫系統(tǒng)疾病患者;④合并嚴(yán)重感染患者;⑤近期服用過(guò)改善認(rèn)知功能藥物患者;⑥近3個(gè)月內(nèi)有卒中、顱內(nèi)手術(shù)史患者;⑦有顱內(nèi)動(dòng)脈瘤或動(dòng)脈瘤畸形病史患者。

1.2 方法

1.2.1 分組方式 采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)及簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行客觀評(píng)估,將MoCA評(píng)估正常者納入無(wú)障礙組,異常者進(jìn)一步采用MMSE評(píng)估,MMSE結(jié)果仍異常者納入障礙組,正常者納入無(wú)障礙組。MoCA量表包括8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域,共30分,若受教育年限<12年總分加1分,總分<26分提示認(rèn)知功能障礙。MMSE量表包括6個(gè)領(lǐng)域,共30分,總分<27分為認(rèn)知功能障礙。

1.2.2 腦白質(zhì)病變?cè)u(píng)估 采用1.5T核磁共振儀(美國(guó)飛利浦)進(jìn)行頭顱MRI檢查,行T1WI、T2WI和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列掃描,由2名經(jīng)驗(yàn)豐富神經(jīng)科和影像學(xué)科醫(yī)師共同閱片,根據(jù)MRI結(jié)果對(duì)腦白質(zhì)病變進(jìn)行判斷。參照Fazekas等分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估,腦室旁白質(zhì)病變：無(wú)病變?yōu)?分;薄層病變至延伸白質(zhì)深部分別記為1～3分。無(wú)深部白質(zhì)病變?yōu)?分;點(diǎn)狀病變至大面積融合分別記為1～3分。兩項(xiàng)分?jǐn)?shù)相加,總分1～2分為輕度病變,3～4分為中度病變,5～6分為重度病變。

1.2.3 臨床基礎(chǔ)資料 收集研究對(duì)象年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、美國(guó)研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、受教育年限、舒張壓等資料。

1.2.4 有效性評(píng)價(jià) 根據(jù)國(guó)際上NINDS評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),溶栓治療24 h及7 d時(shí)NIHSS評(píng)分下降≥4分為有效。

1.2.5 血清指標(biāo) 采集靜脈血5 mL,離心,取上清液,采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC);采用ELISA法檢測(cè)水通道蛋白-4(AQP4);提取血清RNA總量,量化其完整性和濃度,采用熒光定量PCR測(cè)定血清miR-29b表達(dá)量。

2 結(jié)果

2.1 腦梗死合并WML患者溶栓治療后認(rèn)知功能障礙分析 障礙組患者年齡≥60歲、NIHSS評(píng)分≥9分,中、重度WML占比及血清AQP4水平高于無(wú)障礙組,miR-29b表達(dá)量低于無(wú)障礙組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 腦梗死合并WML患者溶栓治療后認(rèn)知功能障礙分析

2.2 血清miR-29b、AQP4預(yù)測(cè)腦梗死合并WML患者溶栓治療后患者認(rèn)知功能障礙的價(jià)值 ROC曲線分析顯示,血清miR-29b、AQP4均能預(yù)測(cè)腦梗死合并WML溶栓治療后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生,曲線下面積分別為0.842、0.840,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。血清miR-29b、AQP4預(yù)測(cè)腦梗死合并WML溶栓治療后認(rèn)知功能障礙的ROC曲線。

表2 血清miR-29b、AQP4預(yù)測(cè)腦梗死合并WML患者溶栓治療后患者認(rèn)知功能障礙的ROC分析

2.3 腦梗死合并WML患者溶栓治療后認(rèn)知功能障礙的多因素logistic回歸分析 將表1中結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目納入多因素分析,量化賦值情況見(jiàn)表3,證實(shí)年齡≥60歲、中度或重度WML、NIHSS評(píng)分≥9分、miR-29b表達(dá)量<0.895、AQP4水平≥33.695 μg/L為腦梗死合并WML患者溶栓治療后認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表4。

表3 量化賦值表

表4 腦梗死合并WML患者溶栓治療后患者認(rèn)知功能障礙的多因素logistic回歸分析

3 討論

腦血管病中約80%為缺血性卒中,腔隙性腦梗死是缺血性卒中常見(jiàn)類(lèi)型,約占20%～25%。WML是由小血管病變引起的,其包括腔隙性腦梗死,多存在于老年群體。一項(xiàng)研究顯示[4],患有腦梗死的老年人群中1/3伴有中、重度WML,WML主要與滋養(yǎng)大腦中央動(dòng)脈血供很少或完全沒(méi)有側(cè)支循環(huán)有關(guān),因而深部腦白質(zhì)對(duì)缺血易感,且腔隙性腦梗死患者出現(xiàn)不同程度認(rèn)知功能損害可能與WML相關(guān)。超早期溶栓可改善其結(jié)局,但腦梗死合并WML患者靜脈溶栓治療后增加了顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn),影響患者神經(jīng)功能結(jié)局。故對(duì)該類(lèi)患者靜脈溶栓治療后認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行研究,對(duì)改善其結(jié)局有重要意義。

本研究中溶栓治療后,2組患者年齡≥60歲、NIHSS評(píng)分≥9分、中度或重度WML占比、血清AQP4水平、miR-29b表達(dá)量存在顯著差異,提示以上因素可能是腦梗死伴WML患者靜脈溶栓治療后認(rèn)知功能障礙的影響因素。經(jīng)多因素分析證實(shí),年齡≥60歲、中度或重度WML、NIHSS評(píng)分≥9分、miR-29b表達(dá)量<0.895、AQP4水平≥33.695 μg/L為腦梗死合并WML靜脈溶栓治療后認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示[5],100名65～84歲老年人中約有1/3出現(xiàn)中度或重度腦白質(zhì)改變,且年齡>60歲健康者中有將近50%的人存在WML。表達(dá)量經(jīng)臨床研究證實(shí)WML是卒中不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素,也是影響腦梗死預(yù)后的因素。因此,年齡可能與其治療后認(rèn)知障礙有關(guān)。NIHSS基線評(píng)分高,患者血管缺氧、缺氧越嚴(yán)重,神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)功能部分的缺失,導(dǎo)致其認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。WML程度越重,腦缺血耐受性越低,出血風(fēng)險(xiǎn)增加,且有研究發(fā)現(xiàn)[6],急性梗死恢復(fù)時(shí)會(huì)發(fā)生腦白質(zhì)纖維重組,而WML程度嚴(yán)重者神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)缺失、脫髓鞘改變及部分神經(jīng)細(xì)胞增生,導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)部分功能缺失,產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙。AQP4作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要水通道蛋白,是公認(rèn)獨(dú)立于年齡、性別等風(fēng)險(xiǎn)因素的急性腦梗死進(jìn)展性生物指標(biāo)。AQP4可調(diào)節(jié)電解質(zhì)、水平衡,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[7],與正常健康小鼠比較,AQP4過(guò)量表達(dá)小鼠細(xì)胞毒性水腫程度明顯加重、加快;且阻斷大鼠大腦中動(dòng)脈1 h后,大鼠腦組織出現(xiàn)嚴(yán)重血腫,AQP4水平升高,敲除AQP4 mRNA基因后,可避免神經(jīng)元水中毒和細(xì)胞毒性水腫。有一項(xiàng)研究結(jié)果顯示[8],AQP4參與了急性腦梗死病理?yè)p害過(guò)程,其可作為判斷病情嚴(yán)重程度的指標(biāo),且AQP4水平與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)?？梢?jiàn),基線血清AQP4水平越高,患者病情越重,神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重,認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。miR-29b是近年發(fā)現(xiàn)的與腦組織神經(jīng)細(xì)胞增殖、分化有關(guān)的mRNA,可影響AQP4 mRNA的上游靶基因,抑制AQP4 mRNA和破壞其穩(wěn)定性,對(duì)AQP4 mRNA表達(dá)有調(diào)節(jié)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[9],局灶性腦缺血大鼠miR-29b表達(dá)量明顯下降,miR-29b表達(dá)量異常下調(diào)與腦組織缺血損傷有關(guān)。吳海威[10]等研究發(fā)現(xiàn),輕度WML急性腦梗死患者血清miR-29b水平高于重度WML患者,同時(shí)AQP4水平降低,說(shuō)明AQP4、miR-29b反映了WML過(guò)程?？梢?jiàn),血清基線miR-29b表達(dá)量異常下降可能與腦組織代償性修復(fù)有關(guān),其降幅越高,腦組織損傷越重,神經(jīng)缺損程度越高,患者預(yù)后越差。另外,本研究單因素分析中2組患者靜脈溶栓治療有效率比較無(wú)顯著差異,說(shuō)明靜脈溶栓治療對(duì)于不同程度腦梗死合并WML患者均有顯著獲益,但本研究存在一定局限性,對(duì)于腦梗死合并WML患者靜脈溶栓治療的有效性和安全性尚需大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究進(jìn)一步明確。

年齡≥60歲、中度或重度WML、NIHSS評(píng)分≥9分、miR-29b表達(dá)量<0.895、AQP4水平≥33.695 μg/L為腦梗死合并WML患者靜脈溶栓治療后認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。因此,在臨床中對(duì)腦梗死合并WML患者靜脈溶栓治療時(shí),應(yīng)關(guān)注上述指標(biāo),積極采取有效措施,改善患者認(rèn)知功能。