高危型人乳頭瘤病毒基因亞型感染與宮頸病變的相關(guān)性研究

王 敏,楊 波,王 娟,陳 龍,買 莉,王佳陪

宮頸癌是危害全球女性健康的第二大常見(jiàn)惡性腫瘤[1],人乳頭瘤病毒(HPV)與宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)[2],高危型HPV(HR-HPV)的持續(xù)感染是誘發(fā)宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)及浸潤(rùn)性宮頸癌的重要因素[3]。不同地區(qū)HPV基因型分布存在差異性,本研究通過(guò)分析HR-HPV基因型別分布情況及宮頸病變與不同基因亞型之間的關(guān)系,為本地區(qū)宮頸癌的防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年1月至2022年10月在銀川市婦幼保健院婦科門診就診患者872例,對(duì)其進(jìn)行HPV分型檢測(cè)及活組織病理檢查。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者進(jìn)行HPV基因分型檢測(cè),并行陰道鏡下活組織病理檢查;②病理診斷為慢性宮頸炎、CIN1、CIN2、CIN3、浸潤(rùn)性宮頸癌者;③臨床資料完整者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠期或哺乳期患者;②有宮頸手術(shù)、宮頸錐切、子宮切除及盆腔放療史患者。

1.2 研究方法

1.2.1 標(biāo)本采集 用無(wú)菌棉拭子沾除宮頸口過(guò)多分泌物,將一次性宮頸細(xì)胞采集器伸至宮頸口處順時(shí)針旋轉(zhuǎn)3～5圈,然后將采樣刷放入專用保存液中,旋緊瓶蓋置4 ℃保存,1 h內(nèi)送檢。

1.2.2 檢測(cè)方法 采用熒光PCR法,可檢測(cè)23種基因型別,包括17種HR-HPV基因亞型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82)、 6種低危HPV基因亞型(6、11、42、43、44、81)。其中有兩種及以上高?；騺喰透腥緞t定義為多重感染。

1.2.3 病理學(xué)檢查 陰道鏡下取活檢組織,常規(guī)4%中性甲醛固定,石蠟包埋,4 μm切片,蘇木素-伊紅染色,診斷結(jié)果由2名病理醫(yī)師分別閱片,有爭(zhēng)議者由高年資醫(yī)師復(fù)核或免疫組化協(xié)助診斷,最終結(jié)果至少2名病理醫(yī)師診斷一致。病理診斷包括宮頸炎、CIN1、CIN2及CIN3和浸潤(rùn)性宮頸癌。

2 結(jié)果

2.1 宮頸病變患者中單一感染HR-HPV基因亞型分布 對(duì)597例單一感染HR-HPV患者進(jìn)行HPV基因亞型分析,17種HR-HPV基因亞型全部檢出,檢出最高的5種基因亞型依次為16(41.21%)、52(13.74%)、58(12.56%)、18(4.69%)、33(4.69%),其中宮頸炎組檢出前5種HR-HPV基因亞型依次為16(24.76%)、52(17.62%)、58(13.81%)、53(5.71%)、59(5.24%); CIN1組檢出前5種HR-HPV基因亞型依次為16(21.55%)、58(19.83%)、 52(18.97%)、18(8.62%)、31(6.03%);CIN2及CIN3組檢出前5種HR-HPV基因亞型依次為16(59.31%)、52(9.96%)、58(9.52%)、33(6.06%)、18(4.33%),宮頸癌組檢出主要亞型為16(80.00%),其次為33(5.00%)。單一感染中,隨病變程度的加重,HPV16感染率明顯增高,4組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=98.02,P<0.05),單一感染HR-HPV基因亞型結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 單一感染HR-HPV基因亞型分布

2.2 宮頸病變患者中多重感染HR-HPV基因亞型分布 對(duì)275例多重感染HR-HPV患者進(jìn)行HPV基因亞型分析,17種HR-HPV基因亞型全部檢出,檢出最高的5種HR-HPV基因亞型依次為16(21.43%)、52(14.33%)、58(12.88%)、18(8.7%)、53(7.57%),其中宮頸炎組檢出前5種HR-HPV基因亞型依次為58(16.25%)、52(15.63%)、16(13.75%)、53(10.63%)、18(8.75%); CIN1組檢出前5種HR-HPV基因亞型依次為16(17.71%)、52(14.86%)、58(13.14%)、53(10.63%)、51(6.86%),其中CIN2及CIN3組檢出前5種高危亞型依次為16(26.59%)、52(14.23%)、 58(10.86%)、18(8.99%)、33(6.37%),宮頸癌組檢出主要亞型為16(47.37%),其次為18(26.32%),多重感染中,隨病變程度的加重,HPV16感染率明顯增高(χ2=18.86,P<0.05),多重感染HR-HPV基因亞型結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 多重感染HR-HPV基因亞型分布

2.3 HR-HPV基因亞型單一感染和多重感染的情況 872例感染HR-HPV基因亞型中,單一感染597例,占比68.46%,多重感染275例,占比31.54%,見(jiàn)表3。

表3 HR-HPV基因亞型單一感染和多重感染的情況

3 討論

宮頸癌是嚴(yán)重危害女性生殖健康的疾病之一,也是目前少有的可通過(guò)早期干預(yù)治愈的癌癥之一,現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)研究表明HR-HPV與宮頸癌密切相關(guān),而人體感染HPV過(guò)程較為隱匿,患者早期往往無(wú)明顯癥狀和體征,容易被忽視,隨著病情進(jìn)展,逐步發(fā)展為宮頸癌。

不同地域不同程度宮頸病變中HPV基因亞型分布有所不同,本文回顧性分析銀川地區(qū)HR-HPV感染的流行病學(xué)數(shù)據(jù),明確本地區(qū)主要HR-HPV基因亞型分布以及各基因亞型與宮頸病變相關(guān)性,對(duì)銀川地區(qū)宮頸癌的精準(zhǔn)防治及疫苗的使用有重要指導(dǎo)意義。

國(guó)際癌癥研究協(xié)會(huì)的研究顯示,在世界范圍內(nèi)HPV16、HPV18為常見(jiàn)的基因亞型[4],我國(guó)河南省新鄉(xiāng)地區(qū)[5]宮頸癌中主要流行基因型依次為：16、18、58、52、31、68、51;宮頸高級(jí)別病變主要流行基因型為：16、58、52、18、31、51、68。HPV16感染患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)最大,彭海蘭等[6]研究發(fā)現(xiàn),在宮頸炎、CIN 1這些低級(jí)別的病變中,HPV16、52、68、53是檢出率較高的基因亞型;而在CIN2、CIN3中檢出率較高的基因亞型為HPV16、18、33、58 等,在宮頸癌中,HPV16、18的檢出率較高與本研究結(jié)果一致。南非東部,在CIN2患者中常見(jiàn)的基因亞型分別為HPV35、58、45、16,而在CIN3患者中,HPV35、16、33、58是最常見(jiàn)的基因亞型[7]。福建省宮頸病變篩查發(fā)現(xiàn),HPV16、58、52、18、33和31感染是最常見(jiàn)的基因亞型,其中HPV16、18、58、33和31與CIN2的發(fā)生有關(guān)[8]。另有研究顯示,在南非婦女篩查中發(fā)現(xiàn)HPV16、18、31、33、35、52、58基因亞型與CIN2顯著相關(guān)[9]。本研究顯示,HR-HPV單一感染主要基因亞型為16、52、58、18、33,其中宮頸炎組檢出前5種HR-HPV基因亞型依次為16、52、58、53、59; CIN1組檢出前5種HR-HPV基因亞型依次為16、58、 52、18、31;CIN2及CIN3組檢出前5種HR-HPV基因亞型依次為16、52、58、33、18,宮頸癌組以16為主,其次為33。多重感染檢出最高的5種基因亞型依次為16、52、58、18、53,其中宮頸炎組檢出前5種HR-HPV基因亞型依次為58、52、16、53、18;CIN1組檢出前5種HR-HPV基因亞型依次為16、52、58、53、51;CIN2及CIN3組檢出前5種HR-HPV基因亞型依次為16、52、 58、18、33,宮頸癌組主要感染HPV基因亞型為16,其次為18,可見(jiàn)不管是單一感染還是多重感染CIN2及CIN3組前5種HR-HPV基因亞型均為16、52、 58、18、33,宮頸癌以16、18、33為主。此外,單一感染或多重感染中,隨病變程度的加重,HPV16感染率明顯增高,所以HPV16亞型感染仍是宮頸病變發(fā)展的主要基因型。目前面市的HPV疫苗主要有3種,分別為：默沙東公司的HPV四價(jià)疫苗(HPV6、HPV11、HPV16、HPV18),默沙東公司的九價(jià)疫苗(HPV6、HPV11、HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV52、HPV58、HPV45),葛蘭素史克公司的HPV二價(jià)疫苗(HPV16、HPV18)[10]。對(duì)女性而言,九價(jià)疫苗能有效預(yù)防HPV感染、宮頸高級(jí)別病變及宮頸癌的發(fā)生,如經(jīng)濟(jì)狀況允許,應(yīng)盡早接種疫苗。

有研究顯示[11],在宮頸低級(jí)別病變組、高級(jí)別病變組、宮頸癌組中,患者HPV感染以單一感染為主,隨著宮頸病變級(jí)別的增高,單一感染率逐漸增加,多重感染率逐漸下降。本研究結(jié)果亦顯示,275例多重感染HR-HPV基因亞型陽(yáng)性患者中,隨著宮頸病變程度加重,CIN1、CIN2及CIN3、宮頸癌組的多重感染占比呈下降趨勢(shì),而597例單一感染HR-HPV基因亞型隨病變級(jí)別的增高,單一感染率逐漸升高,研究結(jié)果說(shuō)明,HR-HPV多重感染與不同程度的宮頸病變無(wú)明顯相關(guān)性,與上述研究結(jié)果一致。

綜上所述,在不同國(guó)家不同地域、同一國(guó)家不同地域HPV基因亞型分布不同,體現(xiàn)了其地域分布差異性,HR-HPV多基因亞型混合感染與宮頸病變無(wú)明顯的相關(guān)性,隨著宮頸病變嚴(yán)重程度升高多亞型混合感染率趨于下降。HR-HPV感染亞型數(shù)目與宮頸病變是否發(fā)生以及宮頸病變的嚴(yán)重程度也無(wú)顯著相關(guān)性,而HR-HPV基因型的致病能力與宮頸病變、宮頸病變后病情進(jìn)展密切相關(guān)。鼓勵(lì)適齡女性積極預(yù)防性接種HPV疫苗,減少宮頸病變及宮頸癌的發(fā)生。