肥胖相關(guān)性腎病一例報(bào)道及相關(guān)文獻(xiàn)回顧

徐業(yè)恒 周文倩 邵蘇杭 丁雨欣 徐英英

隨著現(xiàn)代生活水平的提高和飲食的不規(guī)律，肥胖人數(shù)逐年上升，現(xiàn)已成為全世界范圍內(nèi)的流行病，也是21 世紀(jì)最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生危機(jī)之一[1-2]。肥胖不僅會(huì)通過(guò)各種機(jī)制導(dǎo)致腎臟的直接損傷，還可以間接導(dǎo)致各種慢性病變的發(fā)生進(jìn)而損傷腎功能[3]。1974年Weisinger 等[4]首次報(bào)道了超肥胖可引起大量蛋白尿，此后便不斷有實(shí)驗(yàn)證明肥胖相關(guān)性腎病（obesity-related glomerulopathy，ORG）的存在。但因該類疾病發(fā)病癥狀不典型加之患者腎穿接受程度低，導(dǎo)致疾病診斷率偏低?，F(xiàn)以浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌科2022 年6 月收治的ORG 患者1例，將患者的臨床特點(diǎn)、常規(guī)檢查、腎組織活檢表現(xiàn)等進(jìn)行分析以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，報(bào)道如下。

1 病例介紹

本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理會(huì)審核（批準(zhǔn)編號(hào)：ZSLLZN-2023-015-01）。

患者男，55 歲，因“尿檢異常伴血肌酐升高6 年余”入院，曾服用阿魏酸哌嗪片、氯沙坦鉀護(hù)腎降尿蛋白治療，1 年前停藥?；颊呷朐呵白罱淮文虺Ｒ?guī)示：尿比重1.002，葡萄糖+，蛋白質(zhì)+-，隱血++，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)167 個(gè)/μL；血生化：葡萄糖6.84 mmol/L，肌酐92 μmol/L，尿酸368 μmol/L?；颊哂型达L(fēng)病史10 余年，無(wú)其他慢性病及重大疾病史。門診擬“慢性腎小球腎炎？”收住入院。入院后行三大常規(guī)、生化、糖化血紅蛋白、尿微量蛋白、尿肌酐、尿蛋白/尿肌酐、尿蛋白定量、免疫球蛋白全套、雙腎B 超等檢查。并在超聲引導(dǎo)下行經(jīng)皮腎活檢術(shù)，術(shù)后分別行HE、PAS、PASM、Massom 染色，同時(shí)行免疫熒光染色，檢測(cè)組織中IgG、IgA、IgM、C3、C1q、Fib、ALB 等相關(guān)指標(biāo)。患者臨床上主以蛋白尿伴鏡下血尿?yàn)橹靼Y，入院查體未見(jiàn)明顯異常，檢查結(jié)果見(jiàn)表1～2。

表1 肥胖相關(guān)性腎病患者基本情況及尿檢結(jié)果

表2 肥胖相關(guān)性腎病患者血糖及生化檢查分析結(jié)果

該患者腎活檢病理顯示（如圖1），光鏡下可見(jiàn)腎小球11 個(gè)，其中5 個(gè)球性硬化，1 個(gè)節(jié)段性硬化，其余腎小球體積增大，球囊腔變窄，系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度增生，無(wú)明顯局灶節(jié)段性加重；腎小管上皮細(xì)胞顆粒變形，灶狀萎縮（萎縮面積約15%），腎間質(zhì)灶狀炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化，細(xì)動(dòng)脈管壁節(jié)段性玻璃樣變，小動(dòng)脈管壁增厚，內(nèi)膜纖維組織增生，管腔狹窄。免疫熒光下示IgM（+/-），余免疫球蛋白和補(bǔ)體均陰性，未見(jiàn)免疫復(fù)合物沉積。電鏡下檢測(cè)到腎小球2 個(gè)，其中1 個(gè)腎小球硬化，另1 個(gè)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞呈現(xiàn)明顯空泡變性，個(gè)別管腔內(nèi)可見(jiàn)聚集的紅細(xì)胞，毛細(xì)血管襻開放；基底膜可見(jiàn)輕度增厚，節(jié)段性皺縮；上皮細(xì)胞呈現(xiàn)腫脹及空泡變性，足突節(jié)段性融合；系膜區(qū)，系膜基質(zhì)和細(xì)胞增生，個(gè)別系膜區(qū)可見(jiàn)少量沉積的電子致密物。

圖1 肥胖相關(guān)性腎病腎活檢病理圖

患者入院后空腹血糖波動(dòng)在5.0～6.0 mmol/L，餐后2 h 血糖波動(dòng)在8.1～10.3 mmol/L，結(jié)合糖化血紅蛋白（HbA1c）6.4%，診斷為糖耐量受損。治療主以控制飲食，減輕體質(zhì)量，藥物上加用二甲雙胍降糖減重，氯沙坦鉀降尿蛋白，非布司他降尿酸等對(duì)癥治療。出院前檢查肌酐及尿酸水平降低，尿蛋白轉(zhuǎn)陰。

2 討 論

從19 世紀(jì)70 年代末期至21 世紀(jì)，全球范圍內(nèi)男性肥胖的發(fā)生率上升了8.1%，女性的肥胖率增長(zhǎng)了8.2%[5]。由于肥胖人數(shù)的大幅增加，ORG 的發(fā)病率相應(yīng)升高。ORG 的患病率更由0.62%上升到了1.0%[6]。Kambham 等[7]美國(guó)學(xué)者對(duì)全美國(guó)腎活檢資料的研究發(fā)現(xiàn)，ORG 的檢出率從1986 年至2005 年增長(zhǎng)了近14 倍。我國(guó)近五年對(duì)腎臟疾病的觀察研究顯示：ORG在所有腎活檢中占比約0.89%。

目前關(guān)于ORG 發(fā)病機(jī)制的探討尚無(wú)明確指向，大多數(shù)現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為可能與以下相關(guān)：（1）腎血流動(dòng)力學(xué)改變引發(fā)的腎小球高灌注、高濾過(guò)及高血壓[8]；（2）過(guò)度激活的RAAS 系統(tǒng)[9]；（3）胰島素抵抗及高胰島素血癥狀態(tài)[10]；（4）脂肪代謝異常[11]；（5）線粒體功能紊亂[12]；臨床上ORG 患者起病較隱匿，多以蛋白尿?yàn)橹髟V就診，早期可僅有腎小球?yàn)V過(guò)率輕度升高，隨病程遷延腎臟結(jié)構(gòu)改變及功能損害逐漸加重，患者24 h 尿微量白蛋白可超過(guò)300 mg。也有ORG 患者尿常規(guī)可見(jiàn)非均一性紅細(xì)胞，極少數(shù)患者可表現(xiàn)為肉眼血尿。該病進(jìn)展緩慢，少部分人可到達(dá)終末期腎病[13]。

ORG 目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要根據(jù)其臨床特征及腎穿病理，排除其他原因所致腎臟疾病再予以診斷。目前臨床上對(duì)于ORG 診斷可歸納為以下幾點(diǎn)：（1）腎臟損傷前存在肥胖，肥胖的定義為BMI≥28 kg/m2，腰圍尺度：男性≥85 cm，女性≥80 cm；（2）24 h 尿蛋白水平在150～3500 mg 之間，少數(shù)患者24 h尿蛋白可大于3.5 g，伴或不伴鏡下血尿；（3）腎穿提示：腎小球體積增大、有或無(wú)局灶性節(jié)段腎小球硬化或球性硬化；（4）排除其他導(dǎo)致腎小球損傷的疾病。ORG 在病理上主要表現(xiàn)為以下兩種，即單純肥胖相關(guān)性腎小球肥大癥（obesity-associated glomerulopathy，OB-GM）和肥胖相關(guān)性局灶節(jié)段性腎小球硬化癥（obesity-related focal segmental glo-merulosclerosis，OB-FSGS）[14]。光鏡下兩者都可以表現(xiàn)為腎小球體積的增大,其中OB-GM 以彌漫性為主，不伴球性或者節(jié)段性硬化，小動(dòng)脈一般呈正常表現(xiàn)，或?yàn)檩p中度玻璃樣改變，腎小管間質(zhì)的病變一般較輕。OBFSGS 在腎小球體積增大的基礎(chǔ)上出現(xiàn)節(jié)段性和球性硬化，并伴有增寬的系膜基質(zhì)及增生增厚的系膜細(xì)胞和基底膜。而糖尿病腎病的腎小球硬化則大多是腎小球基底膜彌漫均質(zhì)增厚，足突大部分融合，系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生明顯，個(gè)別系膜區(qū)可見(jiàn)少量電子致密物沉積，上皮下偶見(jiàn)駝峰狀電子致密物沉積。因此根據(jù)患者體征、臨床表現(xiàn)、相關(guān)檢驗(yàn)及腎活檢結(jié)果，故該患者可診斷為肥胖相關(guān)性腎病。

由于臨床上ORG 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，故疾病治療的關(guān)鍵在于早期診斷及積極預(yù)防，目前只能針對(duì)性采取策略，以延緩疾病的發(fā)展。有研究顯示肥胖是導(dǎo)致腎臟損傷的獨(dú)立因素所在[15]，因此降低BMI 是治療ORG 的關(guān)鍵。研究表明，減輕體重誘導(dǎo)的腎臟保護(hù)機(jī)制可能與機(jī)體炎癥反應(yīng)的抑制及脂肪細(xì)胞因子正常化相關(guān)[9，16]。減輕體質(zhì)量有利于患者體循環(huán)改善及降低腎小球壓力，減輕腎臟超濾的負(fù)擔(dān)。因此，可以得出結(jié)論，ORG 患者體質(zhì)量減輕越明顯，越有利于尿蛋白的減少[17]。

目前西醫(yī)治療ORG 的藥物主要有以下5 種：（1）胰島素增敏劑，以雙胍類和噻唑烷二酮類（TZDs）為代表。研究顯示，該類藥物可拮抗高胰島素血癥患者腎臟的影響。該患者使用二甲雙胍治療，體質(zhì)量指數(shù)較前稍有下降，因其療程較短，并沒(méi)有很好的體現(xiàn)二甲雙胍的減重效果。其餐后血糖較前明顯下降，波動(dòng)在6.4～8.3 mmol/L。故該患者使用二甲雙胍治療，不僅可以起到降低血糖的作用，同時(shí)也有降低體質(zhì)量的療效，對(duì)腎臟的保護(hù)起到雙重作用。（2）ACEI 和ARB，前者可抑制血管緊張Ⅱ的生成，而后者能阻斷其與1 亞型受體的特異性結(jié)合，使出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，降低腎小球囊內(nèi)壓，最終起到減少尿蛋白的作用[18]。因患者入院前沒(méi)有高血壓病史，且入院以來(lái)血壓為正常值，基本不考慮因高血壓引起的腎臟損傷，故未檢測(cè)高血壓相關(guān)RAAS 系統(tǒng)檢測(cè)。但因該患者尿蛋白（+），ACEI 和ARB 類藥物具有減少尿蛋白的作用，故該患者使用氯沙坦鉀降尿蛋白治療?；颊叱鲈簳r(shí)尿蛋白轉(zhuǎn)陰也印證了兩種藥物具有降低尿蛋白的作用。（3）胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1 受體激動(dòng)劑）。（4） 新型藥物鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2i）抑制劑和線粒體抗氧化劑已成為現(xiàn)階段腎臟保護(hù)的研究熱點(diǎn)。（5）鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）。對(duì)于反復(fù)控制飲食、長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)和藥物治療等無(wú)效的重度肥胖患者（BMI>40 kg/m2）則適用于手術(shù)治療，手術(shù)采用胃分割、空回腸分流、垂直捆綁胃成形等。

中醫(yī)對(duì)于ORG 的分型與方藥還沒(méi)統(tǒng)一，呂宏生教授[19]善用防己與黃芪相配治療脾虛濕阻型出現(xiàn)蛋白尿、高血壓的患者，運(yùn)用防風(fēng)通圣散加減治療胃熱濕阻型患者，選用金匱腎氣丸治療脾腎兩虛型患者，用杞菊地黃丸化裁治療陰虛內(nèi)熱型患者，臨床均取得良好的進(jìn)展。同時(shí)呂教授在中藥治療的基礎(chǔ)上配合針刺治療，以健脾益氣為治療原則，根據(jù)不同兼癥選用不同配穴，臨床取得良好的治療效果。

現(xiàn)階段肥胖發(fā)生率不斷增加，ORG 的發(fā)病率也隨之增多，現(xiàn)對(duì)于ORG 機(jī)制問(wèn)題的掌握尚未完全明確，又因ORG 臨床癥狀不典型，腎穿接受率低，該病誤診漏診的比例較高。因此臨床上應(yīng)重視ORG 的早期診斷，積極預(yù)防和治療ORG，延緩腎功能惡化及疾病進(jìn)展。西醫(yī)治療ORG，可能會(huì)產(chǎn)生較多藥物相關(guān)性并發(fā)癥，患者依從性低，護(hù)理成本較高，實(shí)際療效并不理想，而中醫(yī)藥以其整體理念和多靶點(diǎn)調(diào)控在治療ORG 中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可以提供更安全和更有效的治療選擇。因此，未來(lái)對(duì)于ORG 的診療，應(yīng)以中醫(yī)治療為主，輔以西醫(yī)治療，中西醫(yī)結(jié)合治療可能是未來(lái)診治ORG 的希望，值得進(jìn)一步探索與研究。