新型冠狀病毒感染相關(guān)暴發(fā)性心肌炎一例

周萍，關(guān)敬元，翟玫，梁琳，莊曉峰，趙雪梅，田鵬超，陳雨意，黃燕，王昊，王紅月，楊凱，韓慧僑，劉慧慧，張宇輝，張健

1 臨床資料

患者，男性，17 歲。因“發(fā)熱5 天，氣短1 天”收住中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心力衰竭重癥監(jiān)護(hù)病房。入院前5 天患者出現(xiàn)高熱，最高體溫40.5℃，自測(cè)新型冠狀病毒抗原陽性。入院前1 天出現(xiàn)胸悶、氣短，最低血壓70/31 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。既往體健。入院查體：神志清，精神煩躁，皮膚濕冷，血壓66/32 mmHg，心率122 次/min，呼吸30次/min，雙肺可聞及濕性啰音，心音低鈍，奔馬律。入院后完善檢查：（1）心臟方面：心肌損傷標(biāo)志物：N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）＞30 000 pg/ml，肌酸激酶（CK）1 075 IU/L，肌酸激酶同工酶（CKMB）23.30 ng/ml，高敏肌鈣蛋白I（hs-TnI）14.49 ng/ml，高敏肌鈣蛋白T（hs-TnT）3.21 ng/ml，D 二聚體3.9 mg/L（圖1A、1B）。心電圖提示竇性心動(dòng)過速，V1～V3導(dǎo)聯(lián)異常Q 波，ST 段抬高（圖2）；超聲心動(dòng)圖提示左心房前后徑（LAD）39 mm，左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）53 mm，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）30%，二尖瓣血流頻譜舒張?jiān)缙诜逯邓俣龋‥）/組織多普勒二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙诜逯邓俣龋╡’）為13，室壁運(yùn)動(dòng)異常。心臟磁共振成像（CMR）（入院后第7 天）提示：T2 壓脂序列顯示左心室心肌呈稍高信號(hào)，心肌T1 值（1 250～1 450 ms）及T2 值（44～48 ms）均增高，以室間隔為著，心肌水腫符合急性心肌炎改變，延遲掃描未見明顯異常強(qiáng)化（圖3）。冠狀動(dòng)脈CT 未見明確冠狀動(dòng)脈狹窄病變，靜息心肌灌注顯像未見血流灌注異常。入院后次日行心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）提示心肌間質(zhì)水腫，彌漫少量和局灶大量淋巴單核細(xì)胞浸潤（＞14 個(gè)/mm2），伴心肌損傷，局灶明顯壞死伴早期肉芽組織增生，未見明顯纖維化、多核巨細(xì)胞及肉芽腫改變，CD3（+），CD68（+），結(jié)果符合活動(dòng)性淋巴細(xì)胞性心肌炎；電鏡結(jié)果提示心肌及血管內(nèi)皮細(xì)胞核內(nèi)及胞質(zhì)內(nèi)未見病毒顆粒（圖4）。（2）感染方面：咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陽性，核酸Ct 值16.446（圖1C）；白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.14×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（NEU）8.55×109/L，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值1.84×109/L，淋巴細(xì)胞比例16.5%，降鈣素原（PCT）10.67 ng/ml，C 反應(yīng)蛋白 72.3 mg/L，血沉17 mm/h，淋巴細(xì)胞亞群：T 淋巴細(xì)胞（CD3+）絕對(duì)值 270×106/L，CD4+T 細(xì)胞絕對(duì)值98×106/L，CD8+T 細(xì)胞絕對(duì)值180×106/L，CD4/CD8 比值 0.54，NK 細(xì)胞絕對(duì)值9×106/L；（3）呼吸系統(tǒng)方面：血?dú)夥治觯簆H 7.44，PaCO228 mmHg，PaO242 mmHg，SaO280%，實(shí)際碳酸氫根濃度19 mmol/L，乳酸5.1 mmol/L；X 線胸片：雙肺多發(fā)斑片、實(shí)變影（圖5）。（4）肝腎功能方面：K+5.4 mmol/L，Na+122 mmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）1 088 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）929 U/L（圖1B），膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶正常；血肌酐（Scr）107 μmol/L，乳酸脫氫酶805 IU/L。（5）自身免疫系統(tǒng)方面：抗核抗體譜：抗核抗體（ANA）185 AU/ml，抗雙鏈DNA 抗體185 IU/ml，抗SSA 抗體138 AU/ml，余正常。

圖1 患者住院期間臨床指標(biāo)的變化

圖2 患者入院后心電圖的動(dòng)態(tài)演變過程，V1～V3 導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高逐漸回落、恢復(fù)

圖3 患者心臟磁共振成像檢查結(jié)果

圖4 患者心內(nèi)膜心肌活檢結(jié)果

圖5 患者入院后X 線胸片的變化情況

結(jié)合以上病史，患者青年男性，無基礎(chǔ)病史，新型冠狀病毒感染的前驅(qū)癥狀后第5 天迅速出現(xiàn)心原性休克，合并呼吸衰竭、肝功能衰竭、腎功能不全，診斷考慮“新型冠狀病毒感染相關(guān)暴發(fā)性心肌炎、多器官功能衰竭”。

治療措施包括：（1）生命支持治療：緊急植入主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（IABP），持續(xù)血管活性藥物泵入，呼吸機(jī)輔助通氣等措施進(jìn)行循環(huán)、呼吸支持。（2）暴發(fā)性心肌炎治療：綜合患者EMB 結(jié)果及病毒感染情況，予以甲潑尼龍琥珀酸鈉（甲強(qiáng)龍）2 mg/kg 每天1次靜滴5天，之后改為潑尼松1 mg/kg每天1次口服，并根據(jù)患者情況逐漸減量，丙種免疫球蛋白20 g 每天1 次靜滴5 天，調(diào)節(jié)免疫，輔以維生素C、輔酶Q10、曲美他嗪等營養(yǎng)心??；根據(jù)血壓、心率情況逐步加用β 受體阻滯劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、螺內(nèi)酯改善心肌重構(gòu)。（3）抗新型冠狀病毒感染治療：以奈瑪特韋/利托那韋（Paxlovid）抗病毒，輔以頭孢哌酮鈉舒巴坦聯(lián)合替考拉寧經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌感染治療。（4）多器官功能衰竭：利尿改善心力衰竭淤血，糾正肝功能衰竭及急性腎損傷等對(duì)癥治療。

治療效果及轉(zhuǎn)歸：（1）血流動(dòng)力學(xué)方面：循環(huán)逐漸穩(wěn)定，入院后第6 天撤除IABP、呼吸機(jī)；（2）心臟損傷逐步恢復(fù)：心肌損傷標(biāo)志物、LVEF 逐步恢復(fù)至正常、心電圖異常逐漸恢復(fù)（圖1A、1C、圖2）；（3）感染控制：新型冠狀病毒核酸Ct 值逐漸升高，入院后第5 天轉(zhuǎn)陰，炎癥指標(biāo)逐漸恢復(fù)，X 線胸片示雙肺滲出逐漸吸收（圖5），胸部CT 恢復(fù)正常；（4）多器官功能改善：氧合逐漸改善，肝酶及血肌酐逐漸下降；（5）免疫狀態(tài)改善：自身免疫抗體抗體滴度較前下降。本研究已獲得中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（項(xiàng)目編號(hào)：2018-1041）。

2 討論

本例患者為青年男性，新型冠狀病毒感染后5天出現(xiàn)心力衰竭癥狀，心肌損傷標(biāo)志物升高，超聲心動(dòng)圖提示心功能明顯下降，心電圖為心肌缺血表現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈CT 排除冠狀動(dòng)脈病變，CMR 可見心肌水腫，EMB 提示活動(dòng)性淋巴細(xì)胞心肌炎。依據(jù)2022 年美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）專家共識(shí)[1]，新型冠狀病毒相關(guān)心肌炎可分為可能的，極為可能的和明確的。明確的心肌炎有急性心肌炎的臨床表現(xiàn)，心肌損傷標(biāo)志物升高，心電圖和（或）超聲心動(dòng)圖異常，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 型（SARS-CoV-2）感染同時(shí)具有CMR 和（或）活檢顯示活動(dòng)性心肌炎。本病例可明確診斷為新型冠狀病毒感染相關(guān)暴發(fā)性心肌炎，給予IABP、呼吸機(jī)、血管活性藥物進(jìn)行生命支持，糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白調(diào)節(jié)暴發(fā)性心肌炎的免疫狀態(tài)，Paxlovid 治療新型冠狀病毒感染，抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性抗感染，應(yīng)用指南指導(dǎo)的藥物治療改善心肌重構(gòu)，糾正肝功能衰竭等對(duì)癥支持治療后效果滿意，患者轉(zhuǎn)歸良好。對(duì)于嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)綜合征，可選用大劑量靜脈輸注免疫球蛋白，丙種球蛋白有嚴(yán)格應(yīng)用條件，僅限于醫(yī)師根據(jù)患者疾病指征下使用，普通人群使用并無特效，且還有潛在風(fēng)險(xiǎn)，不建議作為預(yù)防病毒感染的常規(guī)手段。本例僅考慮為全身炎癥反應(yīng)綜合征以及引起暴發(fā)性心肌炎時(shí)使用，不推薦常規(guī)使用。

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示[2]，新型冠狀病毒感染患者中，急性心肌炎的發(fā)病率為2.4‰～4.1‰，中位年齡為38 歲，大多數(shù)不合并肺炎且常伴有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，120 天死亡率為6.6%，其中39%為暴發(fā)性心肌炎且需要機(jī)械循環(huán)支持（MCS）。目前新型冠狀病毒感染后發(fā)生心肌炎發(fā)生機(jī)制尚不完全明確，考慮有如下可能[1-2]：（1）病毒通過刺突蛋白與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）-2 結(jié)合進(jìn)入心肌細(xì)胞直接造成心肌損害；（2）由于感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征和細(xì)胞因子風(fēng)暴間接導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙；（3）微血管血栓；（4）心肌缺血；（5）低氧血癥和氧供需不匹配；（6）腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）和交感神經(jīng)激活等諸多機(jī)制。

EMB 發(fā)現(xiàn)心肌炎癥浸潤、冠狀病毒顆粒或檢測(cè)到心肌組織病毒復(fù)制是新型冠狀病毒相關(guān)心肌炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。對(duì)于可疑新型冠狀病毒相關(guān)心肌炎患者，有條件時(shí)盡早行EMB，病理結(jié)果有助于明確診斷、評(píng)估病情及指導(dǎo)治療。既往研究報(bào)道，接受尸檢的25%～50%的新型冠狀病毒肺炎患者的心肌中可檢測(cè)到SARS-CoV-2 mRNA，但病毒主要存在于周細(xì)胞和內(nèi)皮下，而不是心肌細(xì)胞中，也鮮有彌漫性淋巴細(xì)胞性心肌炎或融合性心肌細(xì)胞壞死[1]。本例患者EMB 病理提示活動(dòng)性淋巴細(xì)胞性心肌炎，但電鏡未見病毒顆粒，這可能與EMB 取材有限相關(guān)。

2022 年ACC 專家共識(shí)中推薦新型冠狀病毒相關(guān)暴發(fā)性心肌炎患者在一般治療基礎(chǔ)上及時(shí)進(jìn)行抗感染、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)（糖皮質(zhì)激素）治療及MCS 等生命支持治療[1]，并且應(yīng)在出院前開始給予指南指導(dǎo)的藥物治療[4-5]，后續(xù)在門診適當(dāng)調(diào)整劑量。Paxlovid 是一種3C 樣蛋白酶抑制劑，通過抑制SARS-CoV-2 病毒復(fù)制發(fā)揮抗病毒作用[6]。本例患者入院時(shí)明確存在新型冠狀病毒感染，且核酸Ct 值較低（16.446），體內(nèi)病毒載量較高。雖然入院時(shí)肝功能異常，但考慮為心力衰竭所致，故綜合判斷后決定在密切監(jiān)測(cè)下積極給予Paxlovid 抗病毒治療，這也是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院首次在新型冠狀病毒導(dǎo)致的暴發(fā)性心肌炎患者中使用Paxlovid。綜合治療后患者病毒載量明顯下降（核酸Ct 值逐漸升高），隨著心力衰竭改善后肝功能逐漸改善，未出現(xiàn)相關(guān)肝腎不良反應(yīng)。

該患者存在免疫系統(tǒng)疾病家族史，父親因系統(tǒng)性紅斑狼瘡于51 歲時(shí)去世，但患者既往未發(fā)現(xiàn)相關(guān)表現(xiàn)及檢查異常，入院時(shí)ANA 等抗體陽性。既往研究顯示新型冠狀病毒感染急性期有一半以上的患者伴隨ANA 抗體陽性[7]。鑒于新型冠狀病毒感染可能會(huì)誘發(fā)潛在的免疫系統(tǒng)疾病，因此對(duì)于該患者的自身免疫疾病方面同樣需要給予關(guān)注和相應(yīng)免疫抑制治療。

對(duì)于SARS-CoV-2 感染導(dǎo)致的暴發(fā)性心肌炎患者，應(yīng)該盡早識(shí)別并制定積極的綜合管理計(jì)劃，包括MCS、對(duì)因治療和對(duì)癥治療等。同時(shí)，對(duì)于所有新型冠狀病毒相關(guān)心肌炎患者，均應(yīng)在出院后3～6 個(gè)月內(nèi)控制體育鍛煉、避免劇烈活動(dòng)，并進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)（如心電圖、超聲心動(dòng)圖、動(dòng)態(tài)心電圖和CMR）[3]。密切隨訪有助于判斷患者心功能和全身炎癥反應(yīng)的恢復(fù)情況、指導(dǎo)心力衰竭的管理以及評(píng)估患者的預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突