35歲以上肝豆狀核變性患者的臨床特征分析

沃洪云，康成為，詹 蕾，蒲小兵

四川大學華西公共衛(wèi)生學院/華西第四醫(yī)院a.老年保健與姑息醫(yī)學系，b.骨科，成都 610041

肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD）又稱Wilson 病，是一種由ATP7B 基因突變引起的常染色體隱性遺傳的銅代謝相關(guān)疾病，中國和亞洲其他國家的發(fā)病率高于西方國家，從德國的29/100 萬到中國的58.7/100萬不等［1-2］。HLD通常累及肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)，此外，患者還可能出現(xiàn)眼部異常與腎損傷等，骨骼肌肉癥狀則以大關(guān)節(jié)疼痛居多，同時伴有廣泛的骨質(zhì)疏松［3］。HLD 的報道發(fā)病年齡在2～78 歲［4］，但主要多發(fā)于5～35 歲，尤其以兒童及青少年多見，由于該病起病隱匿且臨床表現(xiàn)復雜，誤診或漏診時間可達3 周～8 年［5］，常被誤診為脫髓鞘腦病、風濕性關(guān)節(jié)炎、急性胃炎、急性肝炎、帕金森、精神病等［6-7］，而35 歲以后發(fā)病的患者由于其年齡特點更容易被漏診，目前少有單獨報道的該年齡段患者的臨床特征，現(xiàn)將本院收治的35 歲以后發(fā)病的HLD 患者的臨床特征分析報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2018 年4 月—2023 年4 月在本院診治的年齡＞35 歲HLD 患者的臨床資料。納入標準參考《肝豆狀核變性診療指南（2022年版）》［8］。

1.2 資料收集 收集病例的性別、臨床表現(xiàn)（包括首發(fā)癥狀）、確診年齡、確診距首發(fā)癥狀時間、家族史等信息；實驗室檢查，血常規(guī)、肝腎功能、血清銅、血清銅藍蛋白、尿銅、凝血功能等指標以及影像學檢查等情況。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 27.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料用表示，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的計量資料用M（P25～P75）表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。計數(shù)資料組間比較采用Fisher 確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集年齡＞35 歲HLD 患者30 例，根據(jù)HLD 患者臨床癥狀可分為混合型13 例（43.33%）、肝型12 例（40.00%）、腦型5 例（16.67%）。其中男性23 例，女性7例，男女比3∶1；確診年齡36～65歲，中位確診年齡45.5歲，平均（46.13±5.88）歲，男性（46.96±5.82）歲，女性（43.43±5.65）歲?；旌闲汀⒛X型和肝型患者年齡分別為（47.00±5.12）、（44.33±4.76）、（48.20±9.63）歲，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1 肝臟癥狀 主要表現(xiàn)為乏力、腹脹、腹痛、水腫、嘔吐等，其中惡心、嘔吐1例；皮膚黃染1例；乏力、納差4例；水腫6 例；腹脹、腹痛7 例；無癥狀4 例（1 例為其弟患有HLD；3 例為體檢時發(fā)現(xiàn)肝功能異常，其中肝硬化1 例，僅有輕度轉(zhuǎn)氨酶升高2 例）；臨床診斷肝硬化20 例（66.67%），其中包括肝硬化伴食管靜脈曲張5 例、肝硬化失代償期12例（占肝硬化患者的60.00%）。

2.2.2 神經(jīng)癥狀 主要表現(xiàn)為震顫、肢體僵硬、運動遲緩、精神行為異常，其中肢體不靈活2例，吐詞欠清、言語變慢2例，肢體僵硬、運動遲緩、步態(tài)不穩(wěn)5例；頭部震顫1例，四肢震顫3例，不自主抖動6例，震顫伴不自主抖動6例；精神行為異常3例（幻覺伴言語含混1例；記憶力下降1例，近記憶力下降為主；睡眠減少伴幻視及走路姿勢不協(xié)調(diào)1例）。

2.2.3 眼部異常 角膜K-F 環(huán)陽性13 例（43.33%），其中混合型6例、肝型4例、腦型3例（P＞0.05）。

2.2.4 其他 顏面部色素沉著2 例；骨關(guān)節(jié)損傷1 例，患者表現(xiàn)為雙手手指小關(guān)節(jié)疼痛、變形、活動受限，以右手中指、左手中指及無名指關(guān)節(jié)為主。

2.3 實驗室檢查

2.3.1 血清銅藍蛋白 30 例患者血清銅藍蛋白含量為0.06（0.02～0.09）g/L，血清銅藍蛋白≤0.1 g：混合型、肝型、腦型組分別為12 例（92.31%）、10 例（83.33%）、3 例（60.00%）；血清銅藍蛋白為0.1～0.2 g：3 組分別為1 例（7.69%）、2例（16.67%）、2例（40.00%）。不同臨床類型血清銅藍蛋白含量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 不同臨床類型HLD患者實驗室指標比較Table 1 Comparison of laboratory parameters among patients with different clinical types of HLD

2.3.2 尿銅 所有患者清晨尿銅水平為335.70（207.00～700.00）μg/L，不同臨床類型尿銅水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。

2.3.3 血生化 總蛋白或白蛋白降低21例（70.00%，其中低蛋白血癥13 例），ALT 或AST 升高11 例（36.67%），TBil升高9例（30.00%）。不同臨床類型白球比、球蛋白、ALT、AST含量差異均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）（表1）。

2.3.4 血常規(guī)、電解質(zhì)和凝血功能指標 血鉀降低8例（26.67%），白細胞計數(shù)降低14 例（46.67%），紅細胞計數(shù)降低7例（23.33%），血紅蛋白降低10例（30.00%），血小板計數(shù)降低15 例（50.00%），PT 升高19 例（63.33%），INR 升高13 例（43.33%），APTT 升高15 例（50.00%）。不同臨床類型PT、INR、APTT 差異均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）（表1）。

2.4 影像學檢查2.4.1 彩超 部分患者肝臟形態(tài)未見明顯異常，實質(zhì)回聲增強、粗糙，不均勻，可見片狀強回聲，門靜脈不粗，血流單向向肝，診斷提示“肝實質(zhì)損害”，部分患者膽囊壁可見多個稍強回聲隆起，診斷提示“膽囊壁隆起樣病變，息肉或固醇沉積可能”，大部分患者脾臟大小正常（圖1a、c、e）；個別患者一側(cè)肝體積增大，對側(cè)縮小，門靜脈增粗，診斷提示“肝硬化伴門靜脈高壓”（圖1b、d、f）。

圖1 患者彩超結(jié)果Figure 1 Ultrasound results of patients

2.4.2 CT、MRI 1 例男性患者，確診年齡53 歲，腹部CT 可見肝臟形態(tài)比例失調(diào)，邊緣凹凸不平，肝頂部見結(jié)節(jié)影，膽囊壁稍腫脹，診斷提示“肝硬化征象，門靜脈主干增粗，側(cè)支循環(huán)開放”（圖2）；1 例男性患者，確診年齡41 歲，MRI 頭部掃描提示雙側(cè)丘腦、腦干對稱性片結(jié)狀等T1稍長T2信號影，F(xiàn)lair上呈高信號，診斷提示“脫髓鞘性病變”（圖3）。

圖2 腹部CTFigure 2 Abdominal CT

圖3 MRI頭部掃描Figure 3 MRI head scan

2.5 基因檢測 4 例標本外送至四川省金域醫(yī)學檢驗中心行全血遺傳外顯子組基因測序，均提示結(jié)果異常，包括ATP7B雜合變異、錯義突變。

3 討論

HLD 通常被報道的發(fā)病年齡在2～78 歲［4］，但主要多發(fā)于5～35 歲，中南大學湘雅二醫(yī)院楊旭教授診治的患者中，35 歲以上占14%［9］，美國肝病學會最新的指導意見［10］也指出不能僅根據(jù)年齡大小排除HLD 的診斷。本研究僅發(fā)現(xiàn)肝型、腦型和混合型，沒有其他型，且不同臨床類型在確診年齡方面沒有統(tǒng)計學差異，這可能和納入的研究對象較少有關(guān)。有研究［11］指出，男、女性初次發(fā)病年齡分別為0～56、8～48 歲，中位發(fā)病年齡分別為17、20歲，本研究納入的30例研究對象中，確診年齡36～65 歲，平均（46.13±5.88）歲，與既往研究類似。然而本研究發(fā)現(xiàn)，35歲以后確診HLD的患者中男女比例為3∶1，這與部分研究［12-13］報道的男女比例1.62∶1 或1∶1.075有一定差異，除了樣本量的關(guān)系，也可能與不同性別鐵代謝水平不同有關(guān)［14］。盡管本研究只發(fā)現(xiàn)了4 例有明確家族史，但有1 例患者的母親、哥哥均因肝硬化已去世，未能明確HLD 的診斷，另有1 例患者的哥哥也因肝硬化已去世而未能明確HLD的診斷。

本研究病例以混合型和肝型為主，僅有少數(shù)2 例為輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高，大部分患者初次就診時即已經(jīng)進展為肝硬化，初次就診即為肝硬化患者比例遠高于一般HLD 患者的35%～45%［15］，因此，35 歲以后確診HLD 的患者肝功能更差?；颊叨嘤蟹αΑ⒏姑?、腹痛等，常伴脾大、白細胞減少、膽囊壁隆起樣病變，甚至電解質(zhì)紊亂、凝血功能障礙等。在HLD 所有年齡組中，60%的患者首先出現(xiàn)肝?。?6］，并且以肝臟表現(xiàn)為主的患者往往比那些神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為主的患者年輕［17］，因此，對于任何年齡段的不明原因的肝功能異常都應考慮HLD［18］。

在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀方面，主要表現(xiàn)為震顫、肢體僵硬、運動遲緩、記憶力下降、精神行為異常等，這和兒童及青少年的表現(xiàn)較為一致［19-20］。本研究中，1例男性患者，入院時39 歲，入院前4 年開始無明顯誘因出現(xiàn)精神行為異常，表現(xiàn)為睡眠減少，嚴重時整夜不睡覺，伴幻視、行走姿勢不協(xié)調(diào)，雙手輕微顫抖、精細動作受限，表現(xiàn)為書寫速度慢，字跡“變丑”，當?shù)蒯t(yī)院按照“精神病”治療后稍好轉(zhuǎn)，后進展為雙手顫抖加重，無法自行進食，生活不能完全自理。另有1例男性患者，入院時38歲，入院前2年開始無明顯誘因出現(xiàn)幻覺，表現(xiàn)為自感腹部有繩子，當?shù)蒯t(yī)院診斷為“精神分裂癥”，給予奧氮平治療后未見明顯改善，后患者出現(xiàn)言語含混伴行動遲緩并逐漸加重。精神行為異常在HLD的每個階段都很常見，甚至可能會導致誤診、漏診，數(shù)據(jù)［21］顯示30%的HLD 患者最初表現(xiàn)為精神行為異常，HLD 的精神行為異常對患者的恢復和生活都有負面影響［22］。

既往研究［3，23］顯示，HLD 患者的骨關(guān)節(jié)損害多發(fā)生在肩關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)等大關(guān)節(jié)，然而本組病例中可能發(fā)生的骨關(guān)節(jié)損害為小關(guān)節(jié)，患者出現(xiàn)雙手手指小關(guān)節(jié)疼痛、變形、活動受限，以右手中指、左手中指及無名指關(guān)節(jié)為主。本研究還發(fā)現(xiàn)不同臨床類型球蛋白、白球比、ALT、AST 水平以及凝血酶原時間、國際標準化比率、部分活化凝血活酶時間差異有統(tǒng)計學意義，這和之前的研究［24］結(jié)果一致，然而由于樣本量的關(guān)系，沒有對臨床類型和上述指標進行多重比較。以上表明肝臟和凝血功能情況能夠作為HLD發(fā)生、進展以及嚴重程度的預測因子，可以用于HLD診斷評分和預測模型的構(gòu)建［25］。

綜上所述，HLD 在35 歲以上人群中臨床表現(xiàn)隱匿、癥狀嚴重復雜，尤其是肝臟的損傷和凝血功能［26-27］，且以男性居多。此外，由于這一類人群年紀偏大，臨床醫(yī)生容易忽視HLD的診斷，因此對于該年齡段不明原因的肝功能異常及肝硬化［27］，應盡早篩查血清銅藍蛋白、尿銅、K-F 環(huán)等指標，并進行肝腎功能和凝血功能的監(jiān)測，持續(xù)關(guān)注患者的身心健康，同時結(jié)合影像學檢查和基因診斷，以減少誤診及漏診，最大限度提高該組患者的臨床診斷準確率。

倫理學聲明：本研究方案于2022年6月經(jīng)由四川大學華西公共衛(wèi)生學院/華西第四醫(yī)院審批，批號：HXSY-EC-2022048。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：沃洪云、康成負責數(shù)據(jù)的獲取分析解釋過程；詹蕾對研究的思路或設計有關(guān)鍵貢獻；蒲小兵參與修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。