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    孤兒受體G蛋白偶聯(lián)受體21的研究進展

    2024-02-18 00:00:00劉潔蕓劉娜崔鑫陳莉娜
    上海醫(yī)藥 2024年23期

    摘 要 目前臨床應(yīng)用的藥物中約有40%是以G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors, GPRs)為作用靶點的,但至今仍有約90種GPRs為孤兒受體。GPR21主要存在于腦和脂肪組織中,其參與眾多生理活動,如調(diào)節(jié)體質(zhì)量、葡萄糖代謝、胰島素敏感性和改善炎癥等,具有成為治療代謝性和炎癥性疾病藥物作用靶點的潛力。本文概要介紹GPR21的表達、結(jié)構(gòu)、生理功能和信號通路等方面的研究進展,為后續(xù)進一步研究GPR21提供參考。

    關(guān)鍵詞 G蛋白偶聯(lián)受體 孤兒受體 GPR21

    中圖分類號:Q71 文獻標志碼:A 文章編號:1006-1533(2024)23-0064-05

    引用本文 劉潔蕓, 劉娜, 崔鑫, 等. 孤兒受體G蛋白偶聯(lián)受體21的研究進展[J]. 上海醫(yī)藥, 2024, 45(23): 64-68.

    Research progress of orphan receptor GPR21

    LIU Jieyun, LIU Na, CUI Xin, CHEN Li’na

    (Department of Pharmacology, School of Basic Medical Sciences, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

    ABSTRACT At present, about 40% of the drugs in clinical application are targeted by G protein-coupled receptors(GPRs). However, there are about 90 GPRs which are still orphan receptors. GPR21 is an orphan GPR mainly expressed in brain and adipose tissue. It is involved in many physiological activities, such as regulating body weight, glucose metabolism, insulin sensitivity and reducing inflammation, so it has the potential to treat metabolic and inflammatory diseases. This review introduces the discovery, expression, structure, physiological function and signaling pathways of GPR21 so as to provide reference for further research on GPR21 in the future.

    KEY WORDS G protein-coupled receptors; orphan receptor; GPR21

    孤兒受體是一類特殊的G蛋白偶聯(lián)受體(G proteincoupled receptors, GPRs),因其內(nèi)源性配體尚未被發(fā)現(xiàn)而得名,目前在整個GPRs家族中約有90種為孤兒受體。尋找并鑒定GPRs對應(yīng)的內(nèi)源性配體的過程即為“脫孤”。近年來,越來越多的研究顯示,孤兒受體參與人體生命活動并在其中發(fā)揮著重要生理功能[1-2],但由于其內(nèi)源性配體尚未被發(fā)現(xiàn)、相關(guān)的工具配體較為缺乏[3],且孤兒受體與已知結(jié)構(gòu)GPRs的同源性較低,針對孤兒受體的功能探索和結(jié)構(gòu)分析都受到不小的限制,相關(guān)研究往往滯后于非孤兒受體。因此,開展對孤兒受體的結(jié)構(gòu)、作用及其機制的研究具有重要意義。GPR21便是一種孤兒受體,有研究揭示其有本底活性,且有調(diào)節(jié)糖代謝和改善炎癥的生理功能,具有成為治療相關(guān)疾病藥物作用靶點的潛力。本文介紹GPR21的表達、結(jié)構(gòu)、潛在配體、生理功能和信號通路等方面的研究進展,為后續(xù)進一步研究GPR21提供參考。

    1 GPR21的發(fā)現(xiàn)與表達

    O’Dowd等[4]于1997年率先完成了GPR21基因的克隆和染色體定位。GPR21基因位于人類9號染色體和小鼠2號染色體上。GPR21屬于A類即視紫紅質(zhì)類GPRs,與GPR52具有高度同源性[5],而GPR52也是孤兒受體[6]。GPR21和GPR52的序列一致性高達71%,二者均具有超高的本底活性[7]。

    Gardner等[8]通過搜索dbEST數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn),編碼GPR21的EST cDNA最初是從人腦中分離出來的。GPR21幾乎存在于人體所有組織中,尤其是在腦、脂肪組織、肝、脾等器官中呈高表達。另有研究發(fā)現(xiàn),GPR21在M2型巨噬細胞中高表達,在M1型巨噬細胞中低表達,在T淋巴細胞中未檢測到其表達[9]。Gutiérrez-Ruiz等[10]的研究則發(fā)現(xiàn),GPR21在宮頸癌、乳腺癌、皮膚癌、前列腺癌和星形細胞瘤組織中的表達降低。Kinsella等[11]的研究還首次證實,GPR21存在于HepG2細胞中,且其為活性受體。

    2 GPR21的結(jié)構(gòu)

    孤兒受體研究之所以滯后,很大程度上是因為其結(jié)構(gòu)未知。通過結(jié)構(gòu)信息了解孤兒受體特有的激活機制和結(jié)構(gòu)特點,可以促進孤兒受體的功能研究,同時也能指導其內(nèi)源性配體分子的發(fā)現(xiàn),使孤兒受體“脫孤”。

    GPR21屬于A類GPRs,而所有A類GPRs都具有共同的結(jié)構(gòu),即7個跨膜螺旋通過交替的細胞外環(huán)和細胞內(nèi)環(huán)相連接(圖1)。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)分析表明,高度靈活的細胞外環(huán)參與配體的識別和受體的激活。受體激活的最常見特征是細胞質(zhì)側(cè)的重組,特別是跨膜螺旋6的大幅向外運動和其他螺旋的重排[12]。

    將GPR21的氨基酸序列與其他GPRs進行比較后發(fā)現(xiàn),GPR21與β1腎上腺素能受體(跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域中33%)、組胺H2受體(跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域中32%)和腺苷A3受體(跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域中32%)最為相似。β1腎上腺素能受體的第3個跨膜螺旋區(qū)域中有天冬氨酸殘基(生物胺受體的特征),GPR21在幾乎相同的位置有賴氨酸殘基。在內(nèi)皮素受體中發(fā)現(xiàn),類似位置的賴氨酸殘基對于肽激動劑與受體的結(jié)合很重要。GPR21的氨基末端有2個N連接的糖基化共識位點,羧基末端有能被蛋白激酶A、C修飾的潛在位點和可通過棕櫚?;M行修飾的半胱氨酸殘基[4]。

    冷凍電子顯微鏡已廣泛用于生物大分子結(jié)構(gòu)的測定[13]。GPR21信號復(fù)合物的冷凍電子顯微鏡下結(jié)構(gòu)于2022年得到初步解析。.徐菲團隊應(yīng)用冷凍電子顯微鏡分析方法發(fā)現(xiàn),GPR21的細胞外環(huán)2高度保守,細胞外環(huán)2作為內(nèi)置型激動劑維持著GPR21-G蛋白復(fù)合物構(gòu)像,由此維持GPR21的高基礎(chǔ)信號活性并使GPR21-G蛋白復(fù)合物處于穩(wěn)定狀態(tài),實現(xiàn)GPR21的自我激活[14-15]。此外,該研究還揭示,當GPR21與不同的G蛋白偶聯(lián)時,柔性跨膜螺旋6缺乏向外運動,加上無活性樣螺旋間構(gòu)象,使得GPR21的活性構(gòu)象不同于其他所有已知的GPRs。這些發(fā)現(xiàn)為以GPR21為作用靶點的藥物研發(fā)提供了理論支撐。

    3 GPR21的潛在配體

    Leonard等[16]在細胞層面的研究發(fā)現(xiàn),相較于在不含血清的條件下GPR21過表達能夠激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信號通路,在含有血清的同等條件下,GPR21對MAPK活化的影響不太顯著。這種異?,F(xiàn)象提示,血清中可能存在GPR21的內(nèi)源性調(diào)節(jié)配體,且GPR21在正常生理條件下受到嚴格的調(diào)節(jié)。該研究還通過基于結(jié)構(gòu)的計算機虛擬篩選發(fā)現(xiàn)了一種新型化合物GRA2(圖2),后者具有充當GPR21逆激動劑的潛力,可抵消GPR21對胰島素信號通路的影響。后續(xù)研究顯示,GRA2確有GPR21抑制作用,但僅見于高濃度GRA2時[11, 17]。因此,將GRA2作為GPR21抑制劑應(yīng)用的方法還待探討與優(yōu)化。

    4 GPR21與生理活動

    4.1 GPR21與糖代謝

    多種GPRs與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[18],但其中至今只有胰高血糖素樣肽-1受體成功地成為治療2型糖尿病藥物的作用靶點[19]。

    相關(guān)研究顯示,GPR21具有用作治療糖尿病等代謝性疾病藥物作用靶點的潛力:敲除GPR21后,飲食誘導的糖尿病模型小鼠的體質(zhì)量、血糖水平均降低,能量消耗增加,葡萄糖耐量改善,胰島素敏感性增加[8-9, 20];抑制GPR21可以增加HepG2細胞的葡萄糖攝取量,增加葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(glucose transporter 2, GLUT2)的表達,顯著改善胰島素的信號轉(zhuǎn)導[11];GPR21的過表達會減弱胰島素的生理作用[16]。以上研究結(jié)果均提示,GPR21可能是治療2型糖尿病和其他代謝性疾病藥物的新的作用靶點。

    有研究顯示,GPR21能夠在沒有任何配體的情況下,在正常生理或炎癥等病理狀態(tài)保持活性[7, 17]。從活化的GPR解離后,Gαs蛋白可通過激活腺苷酸環(huán)化酶而刺激環(huán)腺苷酸的生成,環(huán)腺苷酸則能與蛋白激酶A結(jié)合,從而使特定的細胞質(zhì)靶標磷酸化,根據(jù)細胞環(huán)境的不同,結(jié)果不同。Leonard等[16]的研究顯示,GPR21可與Gα15/16蛋白偶聯(lián),由此激活MAPK及其信號通路,對胰島素的生理作用產(chǎn)生負面影響。Kinsella等[11]的研究發(fā)現(xiàn),抑制GPR21能增加GLUT2的表達,并伴隨糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β, GSK-3β)和蛋白激酶B(Akt)磷酸化增強,由此推測GPR21活性與GLUT2-Akt-GSK-3β信號通路存在著相關(guān)性,且推測GPR21對胰島素信號轉(zhuǎn)導的不利影響至少部分是由細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase, ERK)介導的(圖3)。

    4.2 GPR21與炎癥

    慢性低度炎癥是非酒精性脂肪肝病、2型糖尿病和心血管疾病的病理特征[21]。研究發(fā)現(xiàn),敲除GPR21可降低炎癥指標值,包括C反應(yīng)蛋白、單核細胞趨化蛋白1、干擾素誘導蛋白10和CXC趨化因子配體6等的水平,改善持續(xù)性低度炎癥,從而改善胰島素抵抗[8]。Osborn等[9]的研究也觀察到,GPR21敲除小鼠的促炎基因表達顯著降低,包括白介素-1β、白介素-6等,而抗炎基因表達顯著增加,包括白介素-10、精氨酸酶等。

    巨噬細胞在炎癥性疾病如糖尿病[22]、腫瘤[23]、動脈粥樣硬化[24]等的進展中起著重要作用。敲除GPR21可以降低飲食誘導的胰島素抵抗小鼠模型脂肪組織和肝臟中巨噬細胞的促炎活性和趨化性,從而減輕炎癥[9, 20]。抑制GPR21或敲減GPR21一方面可以降低M1型巨噬細胞的促炎作用,降低腫瘤壞死因子α、白介素-1β、分化抗原80、分化抗原86的表達;另一方面能夠促進M2型巨噬細胞的遷移,降低巨噬細胞甘露糖受體和CC趨化因子配體22的表達,產(chǎn)生抗炎效應(yīng)[17]。

    5 小結(jié)與展望

    抑制GPR21或敲除(敲減)GPR21具有改善糖尿病病理狀態(tài)的潛力。不過,有研究稱,敲除GPR21并不能改善飲食誘導的糖尿病小鼠模型的血糖水平[25]。該研究推測,代謝表型的改善不僅僅是由于GPR21的缺失,GPR21嵌套基因Rabgap1的改變也可能與此有關(guān)。可見,要想深入了解GPR21的生理功能,還需進行更多的研究。

    抑制GPR21或敲除(敲減)GPR21可產(chǎn)生抗炎作用,這也已得到初步證實。但Gutiérrez-Rojas等[26]的研究卻發(fā)現(xiàn),甘氨酸能夠誘導3T3-L1脂肪細胞GPR21表達增加以響應(yīng)炎癥前刺激,由此對抗某些與低度炎癥相關(guān)的疾病(如糖尿病、肥胖癥和代謝綜合征)中的炎癥。目前,有關(guān)GPR21對炎癥的調(diào)節(jié)作用研究僅局限于特定組織和細胞,且相關(guān)機制研究較為缺乏。炎癥與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[27],探究GPR21對炎癥的調(diào)節(jié)作用對于炎癥相關(guān)疾病的治療具有一定的指導意義。

    大腦是機體的調(diào)節(jié)中樞。不過,GPR21在腦中的高表達現(xiàn)象還未引起廣泛關(guān)注。僅有Hossain等[28]在尋找可能參與神經(jīng)元細胞中縮醛磷脂(plasmalogen)信號轉(zhuǎn)導的GPRs時發(fā)現(xiàn),GPR21過表達可以增強神經(jīng)元細胞中縮醛磷脂介導的ERK和蛋白激酶B的磷酸化,但詳細的機制尚未闡明。

    GPRs是藥物的重要作用靶點,孤兒受體的“脫孤”能夠提供治療相關(guān)疾病藥物的潛在作用靶點。但需指出的是,現(xiàn)人們對GPR21的了解仍很有限,亟待進行更廣泛、更深入的研究。開展孤兒受體GPR21相關(guān)研究是具有理論意義和實際價值的。

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