椎間盤退變中血管內(nèi)皮生長因子的作用及相關(guān)性研究進(jìn)展

黃杰 蔣強(qiáng) 練詩林 劉江 丁宇

椎間盤退行性病變 (intervertebral disc degeneration，IVDD) 是引起慢性腰痛的常見原因，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，同時增加了社會經(jīng)濟(jì)壓力與醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1-2]。椎間盤是連接相鄰椎體無血管、神經(jīng)的纖維軟骨樣組織，由內(nèi)部的髓核、外部的纖維環(huán)以及上下軟骨終板組成，在維持脊柱平衡、緩沖脊柱機(jī)械負(fù)荷等方面具有重要作用。IVDD 多由于椎間盤內(nèi)部合成代謝和分解代謝過程的不平衡而引起，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)成分改變、髓核細(xì)胞的喪失及過度氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。研究表明，多種細(xì)胞因子參與 IVDD 過程，包括白介素-1 (interleukin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)、神經(jīng)生長因子 (nerve growth factor，NGF) 以及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 等，其中 VEGF以其發(fā)揮血管生成、基質(zhì)降解及突出髓核重吸收等關(guān)鍵作用而備受關(guān)注。退變椎間盤內(nèi)部微環(huán)境改變，誘導(dǎo) VEGF相關(guān)微血管形成，同時伴有神經(jīng)末梢的內(nèi)向性生長，由此引發(fā)腰痛癥狀[3]。

一、VEGF 的生物學(xué)特性

1983 年，研究人員從腫瘤患者腹水中提取到一種分子質(zhì)量為 34 000～42 000 道爾頓的蛋白質(zhì)衍生因子，具有迅速增加腫瘤微血管通透性作用，并將其命名為“血管通透因子”(vascular permeability factor，VPF)。1989 年，從牛的垂體濾泡細(xì)胞分離出了具有靶向特異性，能夠強(qiáng)有力地促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，不同于其它生長因子的內(nèi)皮細(xì)胞特異性有絲分裂原，并將其稱之為 VEGF。VEGF 同源蛋白家族包括 VEGF-A (VEGF)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 以及胎盤生長因子 (placental growth factor，PLGF)，其 VEGF 受體包括 VEGFR1，VEGFR2 和VEGFR3，并通過其 C 肽的不同與 Neuropilin1 (Npr1) 和Neuropilin 2 (Npr2) 受體特異性結(jié)合而發(fā)揮生理功能[4]。具有血管生成活性[5-6]、控制血管通透性[7-8]、維持血管功能及性狀[9-10]、參與細(xì)胞外基質(zhì)重塑[11]及調(diào)節(jié)帶血管骨與軟骨組織[12-13]等生物學(xué)特性 (圖 1)。

二、VEGF 與椎間盤退變

椎間盤是由內(nèi)部的髓核、外部的纖維環(huán)以及上下軟骨終板組成，是人體組織內(nèi)最大的無血管和神經(jīng)的器官，除了纖維環(huán)的外 1/ 3 有些許血管和神經(jīng)末梢的浸潤。IVDD 包括炎癥反應(yīng)、基質(zhì)變性和血管生成三個過程，這些過程可以通過增加分解代謝反應(yīng)和炎癥介質(zhì)的過度表達(dá)來介導(dǎo)。

大量的臨床證據(jù)表明 VEGF 參與 IVDD。Lu 等[14]對156 例腰椎間盤突出癥患者術(shù)中取出的椎間盤組織進(jìn)行病理解剖，觀察發(fā)現(xiàn) 62.8% 的椎間盤出現(xiàn)血管浸潤現(xiàn)象；免疫組織化學(xué)示 VEGF 表達(dá)陽性率為 73.42% (116/ 156)，p53 的陽性表達(dá)率為 58.97% (92/ 156)，并且在 116 例VEGF 陽性的標(biāo)本中，有 83 例顯示 p53 陽性，由此說明退變椎間盤 VEGF 的高表達(dá)與 p53 表達(dá)密切相關(guān)，兩者協(xié)同促進(jìn)退變椎間盤新生血管的生長和浸潤過程，從而進(jìn)一步加劇椎間盤的退變。Xin 等[15]通過組織學(xué) HE 染色發(fā)現(xiàn)健康的椎間盤具有結(jié)構(gòu)完整的纖維環(huán)，當(dāng)椎間盤發(fā)生退變時，纖維環(huán)遭受破壞，結(jié)構(gòu)受損，且有血管的出現(xiàn)，這說明結(jié)構(gòu)完整的纖維環(huán)能夠抑制正常椎間盤內(nèi)血管的浸潤。由 VEGF 表達(dá)增加觸發(fā)的新生血管生成是椎間盤退行性病變的重要特征之一。Chen 等[16]研究報道退變的髓核組織中氨基肽酶及亮氨酸氨基肽酶等蛋白酶的表達(dá)明顯，VEGF 陽性表達(dá)的血管內(nèi)皮細(xì)胞與蛋白酶含量呈正相關(guān)，說明蛋白酶介導(dǎo)的基質(zhì)降解與 VEGF 誘導(dǎo)的血管生成共同參與椎間盤的退變。

圖1 VEGF 的生物學(xué)活性Fig.1 Biological activity of vascular endothelial growth factor

構(gòu)建 IVDD 動物模型是研究 IVDD 機(jī)制最常用的手段。Xiao 等[17]將 40 只雌鼠造模 12 周后將其處死并獲取L1～6脊柱節(jié)段，應(yīng)用免疫熒光技術(shù)檢測椎間盤中 VEGF 的表達(dá)水平，結(jié)果顯示：對照組 VEGF 表達(dá)不明顯，但對照組中重度退變椎間盤內(nèi) VEGF 強(qiáng)陽性表達(dá)，以無血管的髓核表達(dá)更為尤甚，且實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) VEGF 表達(dá)部位與基質(zhì)成分異常表達(dá)及骨軟骨重塑一致，說明 VEGF 通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)參與 IVDD 過程。李玲慧等[18]為探究補(bǔ)腎活血方對兔 IVDD 模型 VEGF 表達(dá)的影響，在針刺造模后給予實(shí)驗(yàn)組補(bǔ)腎活血方劑，研究發(fā)現(xiàn)低劑量中藥組髓核細(xì)胞明顯減少，纖維環(huán)及髓核裂隙也增多，VEGF 免疫組織化學(xué)蛋白染色陽性率無明顯變化，VEGF 表達(dá)量稍下調(diào)；中高劑量中藥組細(xì)胞數(shù)量較低劑量組明顯增多，纖維環(huán)裂隙減少，細(xì)胞外基質(zhì)排列較為均一，VEGF 表達(dá)量明顯下降，說明退變椎間盤 VEGF 表達(dá)量增加，補(bǔ)腎活血方通過抑制 VEGF 的表達(dá)延緩 IVDD。郭井泉等[19]通過建立腰椎不穩(wěn)模型，利用卵巢切除加速 IVDD 進(jìn)程，制備 IVDD 模型，研究發(fā)現(xiàn)椎間盤組織中的 VEGF 的表達(dá)增加通過激活 mTOR 細(xì)胞通路，上調(diào) Beclin-1 和 LC3 自噬蛋白，下調(diào) Caspase-3 和 Caspase-9 凋亡蛋白，促進(jìn)椎間盤細(xì)胞的自噬，抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而延緩 IVDD。Zhan 等[20]將 16 只新西蘭兔處死后在無菌環(huán)境下取出脊椎運(yùn)動節(jié)段，包括完整的椎間盤及上下軟骨終板，隨機(jī)將其分為壓力組及對照組，給予壓力組持續(xù)壓力，結(jié)果表明持續(xù)壓力破壞椎間盤的形態(tài)完整性，導(dǎo)致軟骨終板的血管芽數(shù)量減少，并與椎間盤組織中的 VEGF 表達(dá)下降呈正相關(guān)，這提示 VEGF 參與椎間盤壓力性退變，其在 IVDD 過程中可能起著至關(guān)重要的作用。張志強(qiáng)等[21]研究報道退變椎間盤 VEGF 上調(diào)與絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase，MAPK) 蛋白表達(dá)增加呈正相關(guān)，說明在椎間盤發(fā)生退變時，伴隨著 p38-MAPK 信號通路的激活，VEGF 通過激活該通路誘導(dǎo)新生血管的入侵。Choi 等[22]通過研究發(fā)現(xiàn)SM/ J 小鼠 VEGF-A 表達(dá)量下降，加速髓核細(xì)胞凋亡，促進(jìn)基質(zhì)降解，使得椎間盤自發(fā)性的發(fā)生早期退變，說明VEGF 在椎間盤早期退變過程中具有重要作用。He 等[23]收集椎間盤退行性病變患者和正常個體的椎間盤組織用于分析 P14ARF 表達(dá)，同時通過針刺法誘導(dǎo)大鼠尾椎椎間盤發(fā)生退變，結(jié)果表明正常的椎間盤 P14ARF 和 TIMP3 過度表達(dá)，當(dāng)椎間盤發(fā)生退變時，P14ARF 和 TIMP3 表達(dá)量明顯降低，過度表達(dá)的 P14ARF 通過上調(diào) TIMP3 抑制大鼠退變的髓核細(xì)胞中炎癥因子及 VEGF 的釋放，并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞向髓核內(nèi)生長。

在椎間盤血管化的過程中，椎間盤細(xì)胞與相鄰的非椎間盤細(xì)胞 (包括免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞) 之間不可避免地發(fā)生相互作用。Hwang 等[24]采用微流體共培養(yǎng)設(shè)備觀察到在 IL-1β 誘導(dǎo)下，內(nèi)皮細(xì)胞向髓核細(xì)胞遷移生長，由此說明髓核細(xì)胞與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞間的可以相互作用，該作用是由于椎間盤發(fā)生退變時，促炎性因子促使退變的髓核細(xì)胞分泌大量的 VEGF 作用于內(nèi)皮細(xì)胞，從而促進(jìn)血管的內(nèi)向性生長，引發(fā)盤源性腰痛；實(shí)驗(yàn)還報道在 IL-1β 的刺激作用下，人類纖維環(huán)細(xì)胞表達(dá)比人髓核細(xì)胞更高水平的VEGF-A 和 VEGF-C mRNA，結(jié)果表明 IL-1β 主要通過激活核因子 kB (nuclear factor-kB，NF-kB) 信號通路，刺激纖維環(huán)細(xì)胞產(chǎn)生高水平的 VEGF 促進(jìn)椎間盤的血管化，誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)降解，加快椎間盤的退變。王金鵬等[25]將髓核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞非接觸共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)正常的髓核細(xì)胞VEGF 低表達(dá)，能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長和遷移，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡；當(dāng)椎間盤發(fā)生退變時，衰老的髓核細(xì)胞內(nèi) VEGF 表達(dá)明顯增加，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)椎間盤新生血管的生成。Sun 等[26]利用外泌體技術(shù)發(fā)現(xiàn)退變纖維環(huán)來源的外泌體能夠產(chǎn)生更多的 VEGF，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，說明當(dāng)椎間盤發(fā)生退變時，纖維環(huán)細(xì)胞分泌的 VEGF 增多，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長和遷移，誘導(dǎo)椎間盤新生血管的生成。

IVDD 是眾多細(xì)胞因子交互作用的結(jié)果，VEGF 在IVDD 發(fā)生發(fā)展中，必不可免地與其它因子相互作用。孫小航等[27]研究發(fā)現(xiàn)低月齡組兔椎間盤堿性成纖維細(xì)胞生長因子 (basic fibroblast growth factor，bFGF) 及 VEGF強(qiáng)表達(dá)，中月齡組 bFGF 及 VEGF 表達(dá)量下降，高月齡組 bFGF 及 VEGF 表達(dá)量有增加的趨勢，結(jié)果表明出生時椎間盤的纖維環(huán)外層及上下軟骨終板有 bFGF 及 VEGF 強(qiáng)表達(dá)的血管內(nèi)皮細(xì)胞。隨著年齡的增長，bFGF 及 VEGF陽性的血管內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量減少，當(dāng)椎間盤發(fā)生退變時，bFGF 及 VEGF 在退變的椎間盤內(nèi)強(qiáng)表達(dá)并伴有新生血管的形成。由此可知，bFGF 及 VEGF 的表達(dá)量隨著年齡的增長，有著由強(qiáng)到弱再到強(qiáng)的特點(diǎn)，而椎間盤內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞也有著從多到少再到多的特點(diǎn)，bFGF 及 VEGF 兩者在促進(jìn)血管生成方面具有協(xié)同作用。Aydin 等[28]研究報道內(nèi)皮一氧化氮合酶介導(dǎo)的一氧化氮生成和 VEGF 變異共同參與 IVDD。趙嘉國等[29]研究發(fā)現(xiàn)游離型及脫出型腰椎間盤突出癥患者基質(zhì)細(xì)胞源性生長因子 1α 與 VEGF 的陽性表達(dá)量明顯高于突出型患者，且兩者的表達(dá)量皆隨著椎間盤突出程度的加重而增加，基質(zhì)細(xì)胞源性生長因子 1α 與 VEGF 作用相似，能夠協(xié)同促進(jìn)退變椎間盤的血管生成。此外，大量的研究表明缺氧可以激活缺氧誘導(dǎo)因子 1α (hypoxia-inducible factor，HIF-1α) 通路誘導(dǎo) IVDD。Kwon 等[30]研究表明在缺氧環(huán)境下，髓核細(xì)胞可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞 VEGF 表達(dá)量增加參與椎間盤的退變，而脊索細(xì)胞可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞 VEGF 的表達(dá)，進(jìn)而抑制椎間盤的血管化，延緩 IVDD，由此說明，缺氧條件下的脊索細(xì)胞具有抗血管生成的能力，在脊索細(xì)胞大量存在的時候，即嬰幼兒時期，椎間盤內(nèi)不易生成血管，成年后脊索細(xì)胞數(shù)量減少甚至消失不見，因而容易發(fā)生 IVDD。Hsu 等[31]研究報道在缺氧條件下 HIF-1α 表達(dá)增加，椎間盤內(nèi)的促炎性細(xì)胞因子 IL-1β、IL-20 及骨形成蛋白 2 (bone morphogenetic protein 2，BMP-2) 上調(diào)，促進(jìn) VEGF 的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞因子趨化，協(xié)同調(diào)節(jié)退變椎間盤內(nèi)的炎癥反應(yīng)、基質(zhì)降解及血管生成。付方達(dá)[32]通過建立脊柱軸線力學(xué)失穩(wěn)誘導(dǎo)IVDD 小鼠模型，觀察發(fā)現(xiàn)造模組纖維環(huán) HIF-1α 與 VEGF表達(dá)明顯上調(diào)，提示 HIF-1α 與 VEGF 共同參與椎間盤的退變。

三、VEGF 在 IVDD 治療中的可行性

VEGF 是椎間盤生長發(fā)育過程及退變發(fā)生發(fā)展過程中的重要細(xì)胞因子，正常成年人的椎間盤內(nèi)缺乏 VEGF 的表達(dá)，但當(dāng)椎間盤發(fā)生退變時，VEGF 表達(dá)量增加，并隨著IVDD 的進(jìn)展而逐漸增加，但當(dāng)疾病發(fā)展到一定程度時，VEGF 的表達(dá)量會有所下降。對于 VEGF 在 IVDD 中發(fā)揮的作用，目前尚存爭議。

大量研究報道，VEGF 的高表達(dá)促進(jìn) IVDD 的發(fā)生發(fā)展，抑制 VEGF 的表達(dá)可以有效的延緩 IVDD 的進(jìn)展。Chen 等[33]研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗可以通過抑制 VEGF 的表達(dá)，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinase，MMP)，促進(jìn) Ⅱ 型膠原和蛋白聚糖的表達(dá)，進(jìn)而延緩IVDD。Shen 等[34]研究表明褪黑素通過抑制 VEGF 與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞 (human umbilical vein endothelial cells，HUVEC) 上的受體結(jié)合發(fā)揮抗血管生成作用，從而達(dá)到抑制 IVDD 的作用。Wang 等[35]研究報道在退變的髓核中MicroRNA-101-3p 表達(dá)明顯上調(diào)，MicroRNA-101-3p 通過抑制斯鈣素 1 (stanniocalcin-1，STC1)/ VEGF/ MAPK 通路降低 VEGF 介導(dǎo)的血管生成，抑制 STC1 表達(dá)，并抑制髓核細(xì)胞的凋亡，從而發(fā)揮延緩 IVDD 的作用。黃明等[36]利用纖維環(huán)穿刺法建立小型巴馬豬 IVDD 動物模型，發(fā)現(xiàn)椎間盤發(fā)生退變時 VEGF 表達(dá)量增加，低劑量的激光可以延緩椎間盤的退變，抑制 VEGF 的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮治療IVDD 的作用。Qiu 等[37]研究發(fā)現(xiàn) VEGFR-1/ Flt-1 基因敲除的椎間盤損傷大鼠痛覺敏感度下降，其椎間盤周圍的疼痛相關(guān)因子及 VEGFR-1/ Flt-1 水平降低，表明 VEGF 通過 VEGFR-1/ Flt-1 信號通路促進(jìn)椎間盤退變，說明抑制VEGF 可以有效地延緩 IVDD 的進(jìn)程。Zhang 等[38]發(fā)現(xiàn)艾灸可以通過誘導(dǎo) IVDD 大鼠 HIF-1α 的表達(dá)，下調(diào) VEGF 的表達(dá)，來發(fā)揮延緩 IVDD 的作用；實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)艾灸可以通過 HIF-1α/ VEGF 通路誘導(dǎo)髓核細(xì)胞自噬，抑制髓核細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制 IVDD。

但有學(xué)者持相反觀點(diǎn)，認(rèn)為 IVDD 過程中 VEGF 誘導(dǎo)的血管生成可以提供營養(yǎng)供應(yīng)，代償性地促進(jìn)突出髓核吸收，延緩椎間盤退變。張海平等[39]收集了不同類型腰椎間盤突出癥患者術(shù)中取出的髓核標(biāo)本，觀察到當(dāng)椎間盤突出時，突出的髓核可以引起免疫反應(yīng)，激活 T、B 淋巴細(xì)胞，并形成新生血管，且隨著椎間盤突出程度的加重，免疫反應(yīng)愈加嚴(yán)重，VEGF 表達(dá)量也隨之增加；實(shí)驗(yàn)還報道病程在 12 個月以上者 VEGF 表達(dá)量顯著高于病程在 12 個月以內(nèi)者，結(jié)果說明 VEGF 的表達(dá)量隨著病情的加重而增加，之后隨著疾病的發(fā)生發(fā)展，突出的髓核逐漸被吸收，血管也隨之變性，閉塞甚至消失，VEGF 的表達(dá)量也逐漸變少；由此可見，當(dāng)作為機(jī)體隱蔽抗原的髓核突出時，會誘發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，激活免疫細(xì)胞，刺激 VEGF 的表達(dá)，誘導(dǎo)退變椎間盤新生血管的生成，促進(jìn)突出髓核的重吸收。李曉春等[40]通過是否刺破椎間盤將造模大鼠分為模擬破裂形突出與模擬非破裂形突出組，結(jié)果提示椎間盤刺破組即模擬破裂形突出組 VEGF 表達(dá)量明顯高于椎間盤未刺破組即模擬非破裂形突出組，且兩組的 VEGF 表達(dá)量隨著時間的進(jìn)展而不斷增加；表明 VEGF 高表達(dá)能夠促進(jìn)新生血管的形成，提高血管的通透性，從而有利于纖維環(huán)破裂后突入硬膜外隙髓核的重吸收。劉汝銀等[41]通過構(gòu)建并轉(zhuǎn)染腺相關(guān)病毒 (adeno-associated virus，AAV)-VEGF和 AAV-TGF-β1 腺病毒載體，報道 AAV-VEGF 和 AAVTGF-β1 可以誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向類髓核細(xì)胞分化并發(fā)揮髓核細(xì)胞的功能，且 AAV-VEGF 和 AAV-TGF-β1 共轉(zhuǎn)染的作用更為明顯；AAV-VEGF 和 AAV-TGF-β1 能夠促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖，減少骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡，促進(jìn) sry 相關(guān)高遷移率蛋白轉(zhuǎn)錄因子 (sry-related highmobility-group box transcription factor，Sox-9)、Ⅱ 型膠原和蛋白聚糖的表達(dá)，延緩 IVDD。

以上研究結(jié)果說明 VEGF 在治療 IVDD 方面具有爭議性，因此，應(yīng)用 VEGF 生物制劑治療 IVDD 有待進(jìn)一步研究，但 VEGF 在 IVDD 中的高表達(dá)可提高相關(guān)盤源性腰痛的診斷，早期采取治療手段抑制 VEGF 的表達(dá)可有效地延緩 IVDD 進(jìn)程。

四、總結(jié)與展望

IVDD 的機(jī)制錯綜復(fù)雜，充分理解 IVDD 的分子生物學(xué)機(jī)制及生物力學(xué)機(jī)制對指導(dǎo)臨床治療椎間盤退行性病變至關(guān)重要。雖然 VEGF 在 IVDD 過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的機(jī)制及其和其它細(xì)胞因子與 IVDD 之間的關(guān)系尚不明確，但VEGF 具有強(qiáng)有力的促血管生成刺激作用，與 IVDD 關(guān)系密切，尤其在盤源性腰痛的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用 (圖 2)。

臨床中因腰痛入院行手術(shù)治療的患者，術(shù)前影像學(xué)提示腰椎椎間盤高信號區(qū) (high-intensity zone，HIZ)，在術(shù)中取出的游離髓核組織中，有不少標(biāo)本可見血管翳，這充分表明 IVDD 過程中伴有血管肉芽組織長入。由此可見，利用 VEGF 較強(qiáng)的刺激血管生成的特性，可以在早期篩檢出由于椎間盤組織血管內(nèi)向性生長引發(fā)的盤源性腰痛。隨著診斷學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，利用 VEGF 檢測早期不明原因的腰痛，尤其是針對早期臨床表現(xiàn)與體征不符，且尚無明顯影像學(xué)改變的腰痛患者具有一定的診斷意義；VEGF 或可作為評估 IVDD 的指標(biāo)，結(jié)合影像學(xué)，共同指導(dǎo)患者的預(yù)后情況，為臨床隨訪提供一定的參考價值。

圖2 VEGF 調(diào)節(jié) IVDD 的機(jī)制：各種致病因素促進(jìn)椎間盤內(nèi) IL-1β、TNF-α 等促炎性因子表達(dá)增加，從而上調(diào) VEGF 及 NGF 的表達(dá)；VEGF 發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，促進(jìn)血管長入退變的椎間盤內(nèi)，促進(jìn) NGF 誘導(dǎo)的神經(jīng)生長，促進(jìn)突出髓核的吸收，與其它細(xì)胞因子協(xié)同作用；椎間盤內(nèi)炎癥反應(yīng)及血管神經(jīng)生長促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，誘導(dǎo)椎間盤發(fā)生退變，引起盤源性腰痛Fig.2 Mechanisms of VEGF regulation in IVDD: various pathogenic factors promote the expression of pro-inflammatory factors such as IL-1β and TNF-α within the intervertebral disc,thereby upregulating the expression of VEGF and NGF.VEGF exerts its biological effects by promoting neovascularization and degeneration within the intervertebral disc,facilitating NGF-induced nerve growth,enhancing the resorption of herniated nucleus pulposus,and synergizing with other cytokines.Inflammatory reactions within the intervertebral disc,along with vascular and neural growth promotion,contribute to extracellular matrix degradation,inducing disc degeneration and resulting in discogenic low back pain

VEGF 可促進(jìn)退變的髓核組織中的基質(zhì)降解及血管長入。細(xì)胞外基質(zhì)降解是 IVDD 過程的主要病理改變，細(xì)胞外基質(zhì)的不斷降解，伴隨著椎間盤營養(yǎng)供應(yīng)逐漸減少，而VEGF 誘導(dǎo)的退變椎間盤血管化能夠代償性地提供營養(yǎng)、運(yùn)輸代謝廢物、維持椎間盤細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，但新生血管的長入通常伴隨著神經(jīng)纖維的生長，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促使痛覺敏化，引起盤源性腰痛。VEGF 往往被認(rèn)為是椎間盤退變的不利影響因素，抑制 VEGF 的表達(dá)可有效地延緩 IVDD的進(jìn)程；但仍有少數(shù)學(xué)者認(rèn)為 VEGF 作為機(jī)體的代償因素，在椎間盤突出后期可促進(jìn)突出髓核的吸收。由于轉(zhuǎn)基因技術(shù)的發(fā)展，可以將 P14ARF 與腺病毒共轉(zhuǎn)染制備生物制劑，或?qū)?VEGF 與轉(zhuǎn)化生長因子共同導(dǎo)入腺病毒載體制成生物制劑注入退變的椎間盤，可延緩 IVDD 的進(jìn)展。雖然 IVDD 的研究廣泛，成果頗多，但仍有一些亟待解決的問題，如 VEGF 的雙重效應(yīng)的趨避、動物實(shí)驗(yàn)與臨床實(shí)際間的差異等。

總而言之，由于椎間盤內(nèi)部生物學(xué)環(huán)境的復(fù)雜性，使得應(yīng)用 VEGF 生物制劑延緩或治療 IVDD 較為困難，但無論如何，VEGF 參與 IVDD 的發(fā)生發(fā)展，早期采取治療手段抑制 VEGF 的表達(dá)可有效地延緩 IVDD 進(jìn)程，為臨床防治 IVDD 及相關(guān)盤源性腰痛提供新技術(shù)和新方向。