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    缺血性腦卒中溶栓治療后腦出血轉(zhuǎn)化及中醫(yī)藥治療機制

    2024-02-18 14:26:32陳龍瓊龍亮曾進
    現(xiàn)代養(yǎng)生·上半月 2024年2期
    關(guān)鍵詞:溶栓治療缺血性腦卒中

    陳龍瓊 龍亮 曾進

    【摘要】? 缺血性腦卒中(ischemic stroke,IS)具有發(fā)病率、復(fù)發(fā)率高及致殘、致死率高的特點。目前溶栓治療是被廣泛認可的主要有效治療方式之一。組織纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activators, tPA)是經(jīng)FDA批準的唯一應(yīng)用于臨床中的溶栓藥物,腦出血轉(zhuǎn)化作為其主要并發(fā)癥之一,是導(dǎo)致溶栓治療在IS患者中應(yīng)用受限的重要原因,目前尚無有效的預(yù)防及治療措施。對目前有關(guān)IS溶栓治療后腦出血轉(zhuǎn)化機制的研究進行歸納和總結(jié),為中醫(yī)藥物預(yù)防及治療IS腦出血轉(zhuǎn)化提供新的思路。

    【關(guān)鍵詞】? 缺血性腦卒中;溶栓治療;組織纖溶酶原激活物;腦出血轉(zhuǎn)化;血腦屏障

    中圖分類號? R743.3? ? 文獻標識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223(2024)03--04

    缺血性腦卒中(ischemic stroke,IS)是由腦部血液循環(huán)障礙、缺血缺氧導(dǎo)致的局限性腦組織缺血性壞死或軟化,是全球第二大死亡原因[1]。據(jù)2020年一項研究顯示,中國40歲及以上人群中,中風的總體年齡標準化患病率為2.6%,發(fā)病率為505.2/100,000人年,死亡率為343.4/100,000人年[2]。IS靜脈溶栓治療已應(yīng)用超過20年,而在全世界范圍內(nèi)只有少數(shù)患者接受了靜脈溶栓治療,其中一個非常重要的原因是患者本人及家屬對IS靜脈溶栓治療并發(fā)癥之一—腦出血轉(zhuǎn)化的恐懼[3]。中醫(yī)藥(traditional Chinese medicine,TCM)在中國已經(jīng)有數(shù)千年的實踐歷史,并廣泛應(yīng)用于臨床。在過去幾十年中,大量的臨床和實驗室研究已經(jīng)證實了中醫(yī)藥在IS治療方面的有效性[4]。通過總結(jié)有關(guān)IS腦出血轉(zhuǎn)化機制的研究,探索TCM在該領(lǐng)域發(fā)揮防治作用的可能性及可行性。

    1? 組織纖溶酶原激活物的作用機制

    溶栓是指血栓破環(huán)的過程,既可發(fā)生在血栓形成的生理過程中,也可發(fā)生在血栓形成后的病理條件下。目前可應(yīng)用于臨床的血栓溶解劑非常有限,主要為纖溶酶原激活物(plasminogen activator,PA),這是一種肽鍵水解血清蛋白酶,其作用是從纖溶酶原中產(chǎn)生纖溶酶,從而降解血栓內(nèi)的不溶性纖維蛋白[5],其中溶血酶激活劑(tissue plasminogen activator, tPA)是唯一經(jīng)FDA批準的IS治療藥物[6]。內(nèi)源性tPA由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生和儲存,在各種因素的刺激下被釋放進入血漿,從而發(fā)揮作用[6]。因tPA受到多種促進或抑制因子的調(diào)節(jié),所以在臨床上相同劑量的tPA可能會產(chǎn)生不同的效果[7]。

    2? IS腦出血轉(zhuǎn)化分類及機制

    2.1? IS腦出血轉(zhuǎn)化分類

    歐洲急性腦卒中研究合作中心(ECASS-II)根據(jù)各腦出血在CT中的表現(xiàn)將IS腦出血轉(zhuǎn)化分為以下幾類[8],見表1。

    2.2? IS腦出血轉(zhuǎn)化機制

    IS腦出血轉(zhuǎn)化除與年齡、血壓水平、血糖水平等因素相關(guān)外,還與以下機制有關(guān):①腦血管壁病理改變:腦動脈的嚴重狹窄或閉塞導(dǎo)致腦組織局部缺血缺氧,此區(qū)域中的tPA濃度急劇升高,使動脈內(nèi)血栓局部或完全溶解,從而引起閉塞或狹窄動脈未被纖維蛋白覆蓋處的出血[9]。②缺血再灌注損傷:一方面,當腦血管發(fā)生嚴重狹窄或閉塞致IS發(fā)生時,刺激內(nèi)源性tPA分泌及釋放增加,血栓溶解,血管再通,從而導(dǎo)致腦組織缺血后過度灌注[10];另一方面,IS缺血再灌注發(fā)生后,可引發(fā)一系列的不良反應(yīng),包括自動調(diào)節(jié)受損、局部活性氧過量、免疫細胞及細胞因子浸潤等,從而導(dǎo)致腦出血發(fā)生[11]。③腦小血管病變:各種疾病使腦小血管脆性增加,導(dǎo)致腦微出血形成,進一步發(fā)展成為腦出血。除此之外,腦白質(zhì)白斑病變也可能與腦小血管病變密切相關(guān),從而使IS發(fā)生后腦出血轉(zhuǎn)化風險增加[12]。④血腦屏障破壞:當IS發(fā)生后,小膠質(zhì)細胞及星形膠質(zhì)細胞被激活,破壞血腦屏障的同時還通過受損的血腦屏障使內(nèi)皮細胞粘附分子上調(diào),促進血液中的炎癥細胞浸潤(以中性粒細胞為主),而活化的中性粒細胞又可以進一步釋放細胞因子及趨化因子,從而導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)細胞的進一步活化,形成惡性循環(huán),最終導(dǎo)致神經(jīng)元細胞死亡[13-14]。此外,上述過程還可造成紅細胞外滲,從而導(dǎo)致出血,見圖1B。⑤未診斷的血液系統(tǒng)疾病:包括血友病[15]、伯納德-蘇利爾綜合征[5]等。IS腦出血轉(zhuǎn)化機制眾多,且相互影響。

    3? IS發(fā)生后血腦屏障改變及tPA的影響

    tPA除可溶解纖維蛋白外,還可能通過血腦屏障發(fā)揮重要作用[16],而后者被破壞又是IS腦出血轉(zhuǎn)化的重要機制[17],這為開發(fā)新的有效措施以預(yù)防及治療IS患者溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化提供了重要思路。

    3.1? 血腦屏障結(jié)構(gòu)及功能

    血腦屏障是血液循環(huán)和大腦之間的選擇性屏障,它是由單層緊密連接的血管內(nèi)皮細胞以及周細胞、星形膠質(zhì)細胞血管周足形成[17]。腦毛細血管內(nèi)皮細胞、血腦屏障內(nèi)皮細胞上包含了多種緊密連接(tight junction,TJ)和主要促進超家族結(jié)構(gòu)域蛋白-2a(major facilitator superfamily domain- containing protein 2a,MFSD2A),分別發(fā)揮著“物理屏障”和“細胞轉(zhuǎn)運屏障”的作用[18]。此外,自由擴散、血腦屏障中存在的各種受體及轉(zhuǎn)運蛋白也在維持大腦必需的能量及營養(yǎng)供應(yīng)中發(fā)揮著重要作用[18],見圖1A。

    3.2? IS發(fā)生后血腦屏障改變

    在IS發(fā)生后的最初幾小時內(nèi),小窩蛋白-1(caveolin-1)表達增加,MFSD2A減少,血腦屏障的跨細胞轉(zhuǎn)運功能增強[19];在IS發(fā)生2天后,TJ蛋白發(fā)生分解,使血腦屏障完整性破壞,血腦屏障處于高滲透狀態(tài),最終導(dǎo)致血液轉(zhuǎn)運致腦缺血部位,從而增加了腦水腫及出血轉(zhuǎn)化的風險[20],見圖1B。

    3.3? IS發(fā)生后tPA對血腦屏障的影響

    tPA可穿透血腦屏障,主要依賴于低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low density lipoprotein receptor related protein,LRP)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)吞作用以實現(xiàn);而在阻斷葡萄糖及氧氣后,tPA也可不通過LRP實現(xiàn)向血腦屏障的轉(zhuǎn)運,繼而增加血腦屏障的通透性[21],最終導(dǎo)致腦水腫、腦出血轉(zhuǎn)化以及腦細胞死亡。研究認為,tPA通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)表達及活性也是其作用于血腦屏障的主要機制之一。在栓塞性腦缺血模型中,MMPs抑制劑可降低tPA注射后腦出血發(fā)生的風險[22]。在MMPs眾多亞型里,MMP-3和MMP-9可能在tPA相關(guān)性IS腦出血轉(zhuǎn)化中發(fā)揮了重要作用[23]。腦缺血發(fā)生后,血腦屏障基底層的降解被認為是血腦屏障破環(huán)的重要原因之一,而包括膠原蛋白IV、纖連蛋白和層連蛋白在內(nèi)的血腦屏障基底層的多種成分是MMP-3/9蛋白酶活性底物[24]。

    4? 中醫(yī)藥對IS發(fā)生后血腦屏障的保護作用

    中醫(yī)藥作為我國古代科學的瑰寶,在近年的研究中也被證實對IS發(fā)生后血腦屏障的破壞具有一定保護作用,這為中醫(yī)藥預(yù)防及治療IS溶栓治療后腦出血轉(zhuǎn)化提供了一定的研究基礎(chǔ)。中醫(yī)藥展現(xiàn)出多種神經(jīng)保護和修復(fù)作用,包括維持血腦屏障功能、減少腦水腫、調(diào)節(jié)能量代謝、促進抗氧化、抗炎和抗細胞凋亡,降低興奮性氨基酸毒性,以及增強神經(jīng)發(fā)生、血管生成和突觸形成等[4]。現(xiàn)將中醫(yī)藥減輕IS發(fā)生后血腦屏障破壞的作用機制簡述如下。①抗炎作用:TCM在防治IS方面發(fā)揮作用的機制主要包括抑制NLRP3炎癥小體和caspase-1的活化,并通過調(diào)節(jié)其上游相關(guān)信號通路,如TLR4/NF-κB、ROS/TXNIP等來實現(xiàn)[25]。例如,在給予動脈閉塞大鼠三劑次當歸提取物后的7天內(nèi),觀察到TLR4、NLRP3、ASC和caspase-1的表達呈現(xiàn)出劑量依賴性的下調(diào)趨勢[26]。桃紅四物湯也可降低動脈閉塞再灌注大鼠的NLRP3炎癥小體的活化水平,并顯著下調(diào)TNF-α、TGF-β、IL-2、IL-6、IL-1β和IL-18水平[27]。②保護血腦屏障的完整性:通心絡(luò)膠囊[28]和丹紅注射液[29]可通過上調(diào)包括claudin-5和ZO-1在內(nèi)的多種TJ蛋白的水平,促進血腦屏障的完整性,緩解腦卒中。研究人員亦發(fā)現(xiàn)管花肉蓯蓉提取物可通過調(diào)控小膠質(zhì)細胞M1-M2極化改善IS大鼠血腦屏障的完整性和神經(jīng)功能[30]。③抑制MMPs的表達及活性:來源于淫羊藿的icariside II(ICS II)可通過調(diào)節(jié)MMP9/TIMP1平衡和抑制胱天蛋白酶3依賴性細胞凋亡途徑,顯著改善I/R誘導(dǎo)的MCAO大鼠血腦屏障破壞和神經(jīng)元凋亡[31]。同時,有研究亦表明龍生蛭膠囊可下調(diào)MMP2/9,減輕動脈閉塞和再灌注大鼠的腦水腫,發(fā)揮保護作用[32]。④調(diào)控腸道菌群:腸道菌群及其代謝物通過直接調(diào)節(jié)和間接干預(yù)可影響缺血性腦部的炎癥損傷,還可對腸道粘膜屏障造成損害,導(dǎo)致有害毒素和細菌擴散到周圍器官,進而引發(fā)感染和敗血癥等并發(fā)癥[33]。多種中藥制劑,如葛根[34]、黃芪聯(lián)合紅花[35]等,可以不同程度地恢復(fù)腸道菌群的多樣性,增加益生菌的豐度,減少條件致病菌的豐度。

    5? 總結(jié)與展望

    tPA作為目前經(jīng)FDA唯一批準的治療藥物,給IS患者及家庭帶來了希望,但因其應(yīng)用時間窗短及多種并發(fā)癥(以腦出血轉(zhuǎn)化為主)讓許多患者及家屬望而卻步。目前為止,已有大量研究證實了TCM在IS發(fā)生后血腦屏障中的保護作用,但其臨床應(yīng)用仍需更多的實驗及理論依據(jù),同時,中醫(yī)藥是否可以通過對血腦屏障的保護作用減小IS溶栓治療后腦出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的風險,仍需進一步研究。

    6? 參考文獻

    [1] 鄭盼盼,張玲,孫瑞,等.缺血性腦卒中急性期的護理研究進展[J].當代護士(上旬刊),2021,28(2):36-39.

    [2] Tu WJ,Zhao Z,Yin P,et al.Estimated burden of stroke in China in 2020[J]. JAMA Netw Open,2023,6(3):e231455.

    [3] Psychogios K,Tsivgoulis G.Intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke: Why not?[J].Curr Opin Neurol,2022,35(1):10-17.

    [4] Li XH,Yin FT,Zhou XH,et al.The signaling pathways and targets of natural compounds from Traditional Chinese Medicine in treating ischemic stroke[J].Molecules,2022,27(10):3099.

    [5] Ismail AA,Shaker BT,Bajou K.The plasminogen-activator plasmin system in physiological and pathophysiological angiogenesis[J].Int J Mol Sci,2021,23(1):337.

    [6] Mennesson M,Revest JM.Glucocorticoid-responsive tissue plasminogen activator (tPA) and its inhibitor plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1): Relevance in stress-related psychiatric disorders[J].Int J Mol Sci,2023,24(5):4496.

    [7] Meiners K,Hamm P,Gutmann M,et al.Site-specific PEGylation of recombinant tissue-type plasminogen activator[J].Eur J Pharm Biopharm,2023,192:79-87.

    [8] Fu CH,Chen CH,Lin CH,et al.Comparison of risk scores in predicting symptomatic intracerebral hemorrhage after endovascular thrombectomy[J].J Formos Med Assoc,2022,121(7):1257-1265.

    [9] Ueda M,Nakaguma R,Ando Y.Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy[J].Rinsho Byori,2009,57(3):242-251

    [10] W Yu,N Yin,Y Yang,et al.Rescuing ischemic stroke by biomimetic nanovesicles through accelerated thrombolysis and sequential ischemia-reperfusion protection[J].Acta Biomater,2022,140:625-640.

    [11] Jurcau A,Ardelean AI.Oxidative stress in ischemia/reperfusion injuries following acute ischemic stroke[J].Biomedicines,2022,10(3):574.

    [12] Mendelson SJ,Prabhakaran S.Diagnosis and management of transient ischemic attack and acute ischemic stroke: A review[J].JAMA, 2021,325(11):1088-1098.

    [13] 杜仁峰,余波,潘丹紅,等.缺血性腦卒中血腦屏障受損及修復(fù)的神經(jīng)炎性機制研究進展[J].華西醫(yī)學,2022,37(4):622-626.

    [14] Nilles KL,Williams EI,Betterton RD,et al.Blood-brain barrier transporters: Opportunities for therapeutic development in ischemic stroke[J].Int J Mol Sci,2022,23(3):1898.

    [15] Yoon CW,Park HK,Rha JH.A case report and experience of endovascular treatment for a patient with hemophilia who had a hyperacute ischemic stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2020,29(7):104859.

    [16] Wang R,Zhu Y,Liu Z,et al.Neutrophil extracellular traps promote tPA-induced brain hemorrhage via cGAS in mice with stroke[J].Blood, 2021,138(1):91-103.

    [17] Liu Z,Tang Y,Zhang Z,et al.Engineering neurovascular unit and blood-brain barrier for ischemic stroke modeling[J].Adv Healthc Mater,2023,12(19):e2202638.

    [18] Profaci CP,Munji RN,Pulido RS,et al.The blood-brain barrier in health and disease:Important unanswered questions[J].J Exp Med,2020,217(4):e20190062.

    [19] Eser P,Taskapilioglu MO,Kocaeli H.Targeting Mfsd2a in hemorrhagic cerebrovascular diseases[J].Transl Stroke Res,2022,13(6):861-862.

    [20] Zheng X,Ren B,Gao Y.Tight junction proteins related to blood-brain barrier and their regulatory signaling pathways in ischemic stroke[J].Biomed Pharmacother,2023,165:115272.

    [21] Klecker PH,F(xiàn)ritzen L,Mazura AD,et al.Antibody-mediated inhibition of tissue-type plasminogen activator binding to the low-density lipoprotein receptor-related protein 1 as a potential beneficial modulator for stroke therapy[J].J Cell Biochem,2023,124(7):1040-1049.

    [22] Liu Q,Shi K,Wang Y,et al.Neurovascular inflammation and complications of thrombolysis therapy in stroke[J].Stroke,2023,54(10):2688-2697.

    [23] Kuo PC,Weng WT,Scofield BA,et al.Interferon-β alleviates delayed tPA-induced adverse effects via modulation of MMP3/9 production in ischemic stroke[J].Blood Adv,2020,4(18):4366-4381.

    [24] Zhao B,Yin Q,F(xiàn)ei Y,et al.Research progress of mechanisms for tight junction damage on blood-brain barrier inflammation[J].Arch Physiol Biochem,2022,128(6):1579-1590.

    [25] Long JX,Tian MZ,Chen XY,et al.The role of NLRP3 inflammasome-mediated pyroptosis in ischemic stroke and the intervention of traditional Chinese medicine[J].Front Pharmacol,2023,14:1151196.

    [26] Luo C,Chen Q,Liu B,et al.The extracts of angelica sinensis and cinnamomum cassia from oriental medicinal foods regulate inflammatory and autophagic pathways against neural injury after ischemic stroke[J].Oxid Med Cell Longev,2021:9663208.

    [27] Wang M,Liu Z,Hu S,et al.Taohong Siwu decoction ameliorates ischemic stroke injury via suppressing pyroptosis[J].Front Pharmacol,2020,11:590453.

    [28] Chang L,Hu L,Wei C,et al.Chinese medicine Tongxinluo capsule protects against blood-brain barrier disruption after ischemic stroke by inhibiting the low-density lipoprotein receptor-related protein 1 pathway in mice[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2020,29(9):105071.

    [29] Zeng M,Zhou H,He Y,et al.Danhong injection enhances the therapeutic effect of mannitol on hemispheric ischemic stroke by ameliorating blood-brain barrier disruption[J].Biomed Pharmacother,2021,142:112048.

    [30] Liao YC,Wang JW,Guo C,et al.Cistanche tubulosa alleviates ischemic stroke-induced blood-brain barrier damage by modulating microglia-mediated neuroinflammation[J].J Ethnopharmacol,2023,309:116269.

    [31] Liu MB,Wang W,Gao JM,et al.Icariside II attenuates cerebral ischemia/reperfusion-induced blood-brain barrier dysfunction in rats via regulating the balance of MMP9/TIMP1[J].Acta Pharmacol Sin,2020,41(12):1547-1556.

    [32] Yang W,Zhang L,Chen S,et al.Longshengzhi capsules improve ischemic stroke outcomes and reperfusion injury via the promotion of anti-inflammatory and neuroprotective effects in MCAO/R Rats[J].Evid Based Complement Alternat Med,2020:9654175.

    [33] Gao L,Xia X,Shuai Y,et al.Gut microbiota,A hidden protagonist of traditional Chinese medicine for acute ischemic stroke[J].Front Pharmacol,2023,14:1164150.

    [34] Xu X,Guo Y,Chen S,et al.The positive influence of polyphenols extracted from pueraria lobata root on the gut microbiota and its antioxidant capability[J].Front Nutr,2022,9:868188.

    [35] Wang K,Chen Y,Cao J,et al.Mechanism of Huangqi-Honghua combination regulating the gut microbiota to affect bile acid metabolism towards preventing cerebral ischaemia-reperfusion injury in rats[J].Pharm Biol,2022,60(1):2189-2199.

    [2023-08-18收稿]

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