男性乳腺癌內(nèi)分泌治療研究進(jìn)展

周子椿 楊 毅

（山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014）

男性乳腺癌（Male breast cancer，MBC）是臨床上較為罕見的惡性腫瘤，發(fā)病率約為乳腺癌的1%［1］。但近年來的調(diào)查研究［2］顯示，MBC 發(fā)病率有增加趨勢。大部分MBC 患者病理類型為激素受體陽性［3］。有調(diào)查［4］表明，接受內(nèi)分泌治療的患者在總生存期延長方面具有良好表現(xiàn)。男性體內(nèi)雌激素產(chǎn)生，主要為睪丸直接產(chǎn)生和雄激素轉(zhuǎn)化兩種途徑［5］。而內(nèi)分泌治療主要從抑制雄激素轉(zhuǎn)化和阻斷雌激素與受體結(jié)合兩方面考慮。

1 雌激素受體（ER）拮抗劑

美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）于2020 發(fā)布的男性乳腺癌臨床實(shí)踐指南指出，風(fēng)險比（HR）陽性的男性乳腺癌患者，在無他莫昔芬使用緊急情況下，應(yīng)將其作為內(nèi)分泌治療的一線藥物，且至少使用5 年。已完成5 年他莫西芬治療且可耐受，但仍有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險的男性，可再接受5年治療。他莫昔芬又名三苯氧胺，是一種類雌激素藥物［6］，可以通過作用于ER 靶點(diǎn)與其結(jié)合并形成復(fù)合物，抑制雌二醇（E2）與ER 結(jié)合，從而達(dá)到控制乳腺癌發(fā)展的目的［7］。Eggemann 等［8］對158 例男性乳腺癌患者予以口服他莫昔芬進(jìn)行內(nèi)分泌治療并觀察其總生存期，結(jié)果顯示他莫昔芬具有延長男性乳腺癌患者總生存期的作用。他莫昔芬在抑制E2、促進(jìn)乳腺惡性腫瘤細(xì)胞的生長的同時，還可促進(jìn)對腫瘤細(xì)胞有抑制作用的轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）形成，以及抑制蛋白激酶C（PKC）的形成［9］。

2 芳香化酶抑制劑（AIs）

芳香化酶是人體脂肪、肌肉細(xì)胞內(nèi)存在的一種復(fù)合酶，能催化雄激素芳構(gòu)化反應(yīng)，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為雌激素。男性體內(nèi)80%的雌激素來源于雄激素的轉(zhuǎn)化［10］，AIs 能通過阻斷芳構(gòu)化反應(yīng)，減少雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，以達(dá)到防治乳腺癌的目的。AIs 的代表藥物有依西美坦、阿那曲唑、來曲唑等。但由于男性體內(nèi)還有一部分雌激素來源于睪丸，所以AIs 對雌激素的阻斷并不完全。除此之外，AIs 使體內(nèi)雌激素減少后，有可能促使垂體性腺軸發(fā)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)，進(jìn)而促進(jìn)雄激素的產(chǎn)生，出現(xiàn)與預(yù)期相悖的結(jié)果。有研究［11］表明，單用AIs在生存率方面遜于單用他莫昔芬。臨床上對于他莫昔芬禁忌證患者，可考慮使用AIs聯(lián)合促性腺激素釋放激素［12，13］，二者聯(lián)合使用，可一定程度提高臨床獲益率［14］。

3 ER下調(diào)劑

氟維司群作為新型的合成ER 拮抗劑，已被證實(shí)可以阻斷雌激素與受體結(jié)合，加速ER 蛋白的降解，下調(diào)ER表達(dá)，完全抑制雌激素-ER信號通路，降低乳腺癌細(xì)胞中的ER水平［15］。Robertson等［16］的研究表明，與AIs相比，氟維司群對ER 陽性晚期乳腺癌患者的治療效果更優(yōu)越。2020 年中國臨床腫瘤學(xué)會發(fā)布指南［17］，將氟維司群推薦用于已絕經(jīng)的、內(nèi)分泌治療失敗的乳腺癌患者。但氟維司群對于男性乳腺癌的作用研究，僅有個別的試驗(yàn)報(bào)道。

4 內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療

雖然對激素受體陽性患者進(jìn)行內(nèi)分泌治療，能有效延長其無病生存期，但仍存在部分患者因?yàn)槟退幎霈F(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。在這種情況下，聯(lián)合靶向藥物的內(nèi)分泌治療應(yīng)運(yùn)而生。

4.1 周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑細(xì)胞CDK4/6 是一種調(diào)控細(xì)胞的因子，為ER 下游通路分子，能夠在雌激素的作用下促進(jìn)細(xì)胞增殖［18］。CDK4/6 抑制劑是一類新型的小分子靶向藥物，主要通過抑制CDK4/6活性來減少乳腺癌腫瘤細(xì)胞增殖［19］。Rugo等［20］研究表明，CDK4/6 抑制劑與AIs 聯(lián)用，相較于單用AIs，在延長無進(jìn)展生存期、提高生活質(zhì)量方面有顯著優(yōu)勢。Tripathy等［21］試驗(yàn)表明，CDK4/6抑制劑與他莫昔芬聯(lián)用，相較于單用他莫昔芬，明顯改善了無進(jìn)展生存期并且具有安全性。Slamon 等［22］試驗(yàn)表明，CDK4/6 抑制劑與氟維司群聯(lián)用，相較于單用氟維司群，無進(jìn)展生存期具有顯著改善。Hansra 等［23］于2019 年首次報(bào)道了男性乳腺腺癌患者使用CDK4/6 抑制劑聯(lián)合氟維司群治療并取得完全緩解（CR）的病例，為治療男性乳腺癌患者提供了新的思路。CDK4/6抑制劑與他莫西芬、氟維司群具有協(xié)同作用，并且能使耐藥細(xì)胞對他莫昔芬再次敏感。

4.2 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑PARP抑制劑可通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA 損傷修復(fù)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而增強(qiáng)放療以及烷化劑和鉑類藥物化療的效果，但是目前還缺乏對于男性乳腺癌的病例研究。

4.3 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑哺乳動物mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，可以調(diào)節(jié)各種基本細(xì)胞過程。mTOR 抑制劑與來曲唑、氟維司群、他莫昔芬等內(nèi)分泌藥物聯(lián)用，比單獨(dú)使用內(nèi)分泌藥物效果更佳。

4.4 磷脂酰肌醇3-激酶（PIK3）抑制劑在HR 陽性乳腺癌中，PIK3CA 癌基因突變率較高，而且與內(nèi)分泌藥物耐藥性有密切關(guān)系。有研究表明，PIK3 抑制劑與氟維司群聯(lián)用表現(xiàn)出不錯的治療效果。與曲唑類聯(lián)用也在晚期內(nèi)分泌耐藥患者身上取得了療效［24］。

5 新輔助內(nèi)分泌治療

新輔助內(nèi)分泌治療是適用于HR 陽性乳腺癌患者的，作為新輔助化療補(bǔ)充的新興治療方式。部分男性乳腺癌患者由于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑較大，暫時無法手術(shù)切除；新輔助內(nèi)分泌治療可能有助于增加手術(shù)機(jī)會，縮小手術(shù)范圍，增加保乳機(jī)會。新輔助內(nèi)分泌治療能達(dá)到與新輔助化療相似的臨床效果，但內(nèi)分泌治療藥物毒性相對來說低于化療藥物，并且能提高保乳的概率。新輔助內(nèi)分泌治療常用藥物主要是第三代AIs，其療效優(yōu)于他莫昔芬且保乳率較高。目前，對于男性乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療的研究并不多，但由于男性患者特有的病理特征，可通過此方法讓局部晚期男性乳腺癌患者進(jìn)行保乳手術(shù)或乳房單切術(shù)。

6 內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療

對接受過內(nèi)分泌治療的男性乳腺癌患者，再進(jìn)行化療，具有更加顯著的臨床效果和明顯的抗腫瘤活性。

7 激素療法

7.1 糖皮質(zhì)激素十九世紀(jì)七八十年代，糖皮質(zhì)激素開始應(yīng)用于男性乳腺癌的內(nèi)分泌治療。有研究表明，單獨(dú)使用類固醇類藥物治療，其有效率大概在43%［9］。

7.2 雌孕激素大劑量的雌激素能抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。大量的孕激素可以抵消雌激素，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長效應(yīng)，并能通過誘導(dǎo)肝α-還原酶以加速體內(nèi)雄激素的降解，從而阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に亍?/p>

8 不良反應(yīng)

他莫昔芬不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)、血栓形成以及認(rèn)知的障礙方面。惡心、嘔吐、脂肪肝、視網(wǎng)膜病變、皮疹、失眠等，都是他莫昔芬常見不良反應(yīng)。有研究表明，男性患者服用他莫昔芬，可能出現(xiàn)白內(nèi)障、性功能障礙、情緒變化、靜脈血栓形成、腿部抽筋以及情緒的變化等不良反應(yīng)［25］。另有極少數(shù)患者可能出現(xiàn)胰腺炎這種罕見不良反應(yīng)，需引起重視。

AIs 臨床報(bào)道較為多見的不良反應(yīng)主要有潮熱、骨痛以及便秘。也有研究表明，AIs 或可引發(fā)心血管疾病等不良反應(yīng)［26］。另外，還可能出現(xiàn)惡心、頭痛、皮疹等不良反應(yīng)，這些癥狀停藥后可緩解。但長期服用AIs可造成骨丟失，進(jìn)而引起骨質(zhì)疏松、骨折，需要引起關(guān)注并及時糾正。

氟維司群常見的不良反應(yīng)主要有潮熱、關(guān)節(jié)肌肉疼痛以及高血壓。這些不良反應(yīng)與其他內(nèi)分泌藥物相似，但由于其給藥方式為肌肉注射，故部分患者可能出現(xiàn)注射部位瘙癢或疼痛。

CDK4/6抑制劑臨床上的常見不良反應(yīng)主要集中在血液和消化系統(tǒng)。胃腸道的不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、腹瀉。另外，CDK4/6抑制劑可能會導(dǎo)致使用者中性粒細(xì)胞減少，但這個過程是可逆的，停藥或減少使用劑量即可以恢復(fù)。

這些藥物的不良反應(yīng)一般對癥處理即可，但也有如中性粒細(xì)胞減少等癥，或會對患者造成嚴(yán)重不良后果，需積極干預(yù)。

9 結(jié)語

男性乳腺癌發(fā)病率雖然低，但已呈逐年上升趨勢。目前大部分治療方案仍以女性乳腺癌為標(biāo)準(zhǔn)參考，但由于男女生理差異，有些女性乳腺癌使用的方案并不能在男性乳腺癌上取得良好的療效。內(nèi)分泌治療方案雖然在不斷完善，但耐藥問題仍無法有效解決。雖然他莫昔芬是目前男性乳腺癌內(nèi)分泌治療的首選藥物，但因其不良反應(yīng)較多以及耐藥性原因，部分患者無法使用。AIs 在臨床上的使用率逐漸增加，但在延長生存期方面，其效果遜于他莫昔芬。氟維司群、CDK4/6抑制劑等新型藥物正逐漸應(yīng)用于臨床，內(nèi)分泌藥物聯(lián)合CDK4/6 或?qū)⒊蔀槟行匀橄侔﹥?nèi)分泌治療的主流方案，但對內(nèi)分泌聯(lián)合靶向藥物這種治療方案還需要更深入、更透徹的研究。此外，新輔助內(nèi)分泌治療憑借不良反應(yīng)輕、耐受性良好、臨床獲益較高也逐漸獲得關(guān)注。隨著社會不斷進(jìn)步，科學(xué)不斷發(fā)展，對男性乳腺癌的治療研究也會更加深入、更加透徹，治療方案也將更加完善。