小柴胡湯用治癌性疾病的研究 *

習彎彎 李志剛

（河南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450000）

癌性疾病歸屬于中醫(yī)學“積病”范疇，其發(fā)生的本質是本虛標實，本虛體現(xiàn)在肺、脾、腎三臟，標實指的是痰凝、血瘀脈絡而成有形之邪阻礙氣機，影響局部和整體而發(fā)病。醫(yī)圣張仲景指出少陽經為疾病傳變的樞紐，在疾病的發(fā)生發(fā)展中舉足輕重。小柴胡湯是仲景《傷寒論》少陽百病之宗方，《傷寒論》原文第96條“傷寒五六日……胸脅苦滿，默默不欲飲食……小柴胡湯主之”，提出了少陽樞機不利的病機，并列出小柴胡湯的原方：柴胡半斤、黃芩三兩、人參三兩、甘草三兩、半夏半升、生姜三兩、大棗十二枚，上七味，以水一斗二升，煮取六升，去滓，再煎，取三升，溫服一升，日三服。少陽之邪在半表半里，方以柴胡為君，味苦微寒，取其升達疏透、宣散半表邪氣之意，配伍苦寒之黃芩清瀉半表半里之邪熱，以和法雙向調節(jié)以祛散邪氣，一散一清，相得益彰［1］。半夏能夠消痞散結、降逆和胃，佐助君臣之藥；人參補氣、甘草補益，亦為佐藥；生姜與大棗生津液、益胃氣。整方配伍扶正祛邪、和解少陽、疏肝利膽，通達表里陰陽，協(xié)調臟腑功能。

1 小柴胡湯治療癌類疾病

1.1 小柴胡湯治療肝癌胰腺癌少陽經主要包括手少陽三焦經、足少陽膽經以及三焦和膽兩腑，且與肝膽二經相表里，膽主氣機，內寄相火，參與消化、協(xié)調情志，主決斷，故可從少陽辨證論治肝膽疾病。潘攀等［2］認為肝病應從少陽辨證，上腹疼痛不適、目睛黃染皆為少陽屬，治法應以“和”為主，并列舉3 例小柴胡湯治療肝細胞癌經肝動脈化療栓塞術（TACE）后癥狀的驗案，發(fā)現(xiàn)其組方可以在一定程度上減輕TACE 后出現(xiàn)的疼痛、發(fā)熱、納差、乏力等并發(fā)癥。趙錦燕等［3］通過構建肝癌細胞耐藥株，并與小柴胡湯干預的人肝癌細胞株進行對比發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯可以逆轉肝癌細胞對5-氟尿嘧啶（5-FU）的耐藥作用。胡小劍等［4］用四氯化碳-橄欖油溶液、乙醇造模的肝癌小鼠實驗對比發(fā)現(xiàn)肝、腦、腸損傷程度由輕到重依次是正常組、小柴胡湯治療組、肝癌模型組、肝癌肝郁脾虛模型組，證實小柴胡湯可以緩解小鼠體內的炎癥狀況，減輕肝、腸、腦的損傷，肝損害與大腦質量具有相關性。有研究［5］證實小柴胡湯具有抗肝癌整體血清總氧化的作用，可以降低血清中高、低密度脂蛋白的遷移率。胰腺癌的腹痛、黃疸等癥與小柴胡湯證相似，《金匱要略·黃疸病脈證并治》有言：“諸黃，腹痛而嘔者，宜柴胡湯”。吳曉茹等［6］認為胰腺癌發(fā)病是胰液分泌過度、胰管壓力增高，即升清降濁失司、水濕運化失常所致，病位在胰腺內外、表里之間，其病證、病機、病位與小柴胡湯證相符；并通過72 例晚期胰腺癌的臨床試驗發(fā)現(xiàn)小柴胡湯輔助吉西他濱化療治療胰腺癌的客觀有效率優(yōu)于吉西他濱單藥化療的對照組（P＜0.05），且該組的消化道不良反應和骨髓抑制發(fā)生率更低，提示小柴胡湯聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌存在一定優(yōu)勢。

1.2 小柴胡湯治療胃癌腸癌胃為水谷之海，病位在胃，與脾、肝、腎密切相關，根據(jù)小柴胡湯證的病機，曹瑋等［7］通過對比單用阿帕替尼的對照組，阿帕替尼聯(lián)合小柴胡湯治療的中藥組，以及小柴胡湯、阿帕替尼聯(lián)合情志干預的觀察組治療胃癌的臨床效果，揭示了小柴胡湯聯(lián)合靶向及情志干預能夠提高患者的免疫功能、改善臨床癥狀，三者可協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用?；仡櫸墨I發(fā)現(xiàn)小柴胡湯在腸癌應用方面也有許多研究，如邵詩蕓等［8］的實驗研究對比發(fā)現(xiàn)小柴胡湯高劑量組應激性大腸癌小鼠的生存延長率為30.18%，明顯高于氟西汀組的7.54%；腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平明顯低于氟西汀組，且只有小柴胡湯高劑量組的NF-κB/NLRP3蛋白表達較模型組明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其結果表明小柴胡湯的抑癌機制可能與抑制該信號通路炎性因子的釋放有關。許彬等［9］的實驗研究表明小柴胡湯及其寒熱減方均可抑制結腸癌細胞增殖活力，小柴胡湯去生姜和去半夏組的脂肪累積和堿性磷酸酶水平明顯高于去柴胡和去黃芩組，全方組的脂肪累積和堿性磷酸酶水平最低、抑制癌細胞增殖活力作用最強。孫榮進［10］研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯聯(lián)合伊立替康可以緩解化療所造成的腸毒性，抑制小鼠體內TNF-α、白細胞介素-6（IL-6）等炎性因子的釋放，機制可能與減輕外排轉運蛋白的缺失、緩解小腸中UGTs酶的損傷有關。

1.3 小柴胡湯治療肺癌鼻咽癌肺癌歸屬于中醫(yī)學“咳嗽”“肺積”的范疇，多與正氣虛弱、外邪犯肺、內傷情志及飲食等相關。小柴胡湯能夠調暢三焦、條達氣機，林滿遍等［11］等通過臨床研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌，可有效降低不良反應的發(fā)生率、減輕化療的毒副作用、提高患者的生活質量、促進機體的恢復。趙怡等［12］通過網(wǎng)絡藥理分析揭示了小柴胡湯治療肺癌的調控機制，方中7 味中藥約有96 個重要活性成分，通過調控28 個關鍵靶點、作用于61 條核心通路，整體協(xié)同發(fā)揮抑制腫瘤生長、促使癌細胞凋亡的作用。唐婷婷等［13］針對晚期肺癌的臨床研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯聯(lián)合吉西他濱和鉑類的觀察組的總有效率46.43%、疾病控制率78.57%明顯高于單純化療的對照組的23.21%和60.71%，C 反應蛋白（CRP）、IL-6、TNF-α 水平也低于觀察組患者，而CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于觀察組，表明小柴胡湯可以減輕肺癌患者的炎癥反應，同時提高機體的免疫功能。朱瀟雨等［14］通過病例分享王晞星教授用柴胡湯治療鼻咽癌放療不良反應的經驗，認為放療后機體處于“火毒+外邪”侵襲的狀態(tài)，故應從少陽經辨證入手。潘運寶等［15］的實驗發(fā)現(xiàn)復方小柴胡湯通過參與多種microRNA 的表達與調控抑制鼻咽癌細胞增殖，抑癌效果存在劑量和時間依賴性。

1.4 小柴胡湯治療婦科癌癥乳腺癌是婦科最常見的惡性腫瘤，嚴重威脅女性健康。多數(shù)患者在接受內分泌治療后因激素水平下降而出現(xiàn)一系列肝腎陰虛的癥狀，如潮熱、盜汗、煩躁、抑郁等。作者認為《傷寒論》第144 條婦人“熱入血室”“經水適斷”“續(xù)得寒熱”“如瘧狀”等小柴胡湯的適應證與婦科腫瘤化療后癥狀也頗為相似。田麗麗［16］采用知柏地黃湯聯(lián)合小柴胡湯治療乳腺癌內分泌治療類更年期綜合征，以疏肝解郁、和解少陽、滋補肝腎之法取得較好的臨床效果。除此之外，小柴胡湯在卵巢癌和乳腺癌輔助化療方面也有涉及，一則關于卵巢癌化療后水腫的醫(yī)案［17］中提到黃煌教授認為卵巢癌患者術后放化療后出現(xiàn)的口苦咽干、胸脅疼痛、情緒焦慮等肝郁氣結和水濕內停證候與小柴胡湯和五苓散的病機病癥相符，以小柴胡湯疏肝解郁、和解少陽配合五苓散利水滲濕能夠發(fā)揮改善肝腎功能、雙向調節(jié)水負荷狀態(tài)、緩解化療引起的不良反應的作用。劉寶義［18］通過觀察132 例晚期乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)小柴胡湯輔助化療的觀察組總有效率比單純化療的對照組總有效率提高18.18%，表明小柴胡湯能夠一定程度上輔助化療、改善臨床癥狀。陳宏鵬等［19］的臨床研究顯示小柴胡湯聯(lián)合靜脈化療治療晚期三陰型乳腺癌的總有效率高于單藥化療，主要體現(xiàn)在降低腫瘤標志物、改善化療毒副作用、調節(jié)免疫功能以及提高生活質量等方面。

1.5 小柴胡湯治療其他癌種小柴胡湯在口腔癌、淋巴瘤等方面的應用也有研究。潘清華等［20］的研究結果說明小柴胡湯類與紫杉醇（PTX）在治療口腔鱗癌方面比較，同樣具有上調Bax抑癌基因、下調Bcl-2促癌基因的作用，且二者聯(lián)合抗癌作用更加顯著。歐海濤等［21］在總結丘和明教授小柴胡湯治療淋巴瘤的經驗中提到，淋巴組織解剖定位與少陽循經有相似之處，少陽樞機不利、氣滯血瘀，痰濁熱毒內生；故治療時應以和解少陽為基礎，初、中、末3 期分別輔以消、攻、補之品對癥治療。李燕等［22］觀察150例晚期食管癌患者，對比2組治療前后免疫功能并評估免疫激活及免疫耐受狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)小柴胡湯聯(lián)合TPX 和順鉑（DDP）化療的觀察組的T細胞總數(shù)及亞群的逆轉幅度更為明顯，機制可能與小柴胡湯通過逆轉外周血中免疫耐受，激活免疫應答的作用有關。

1.6 小柴胡湯治療癌性發(fā)熱癌性發(fā)熱是腫瘤類疾病最常見的并發(fā)癥之一?，F(xiàn)代醫(yī)學認為癌性發(fā)熱是TNF 釋放引起體溫調節(jié)中樞異常所致，故通常給予解熱、鎮(zhèn)痛、消炎等對癥治療，但易反復，效果不佳［23］。其屬于中醫(yī)學“內傷發(fā)熱”的范疇，病因病機為痰、瘀、毒內阻、相互蘊結化熱，氣血陰陽失調等?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗诽岬剑骸耙蛴诤邕\樞，起居如驚，神氣乃浮”，少陽樞機不利，開闔失司，外不得溫煦，內不得收斂，陰陽失衡，郁而發(fā)熱［24］。少陽居于半表半里之間，為陰陽開闔之樞機，可調節(jié)陰陽消長，條達“郁熱”。有學者［25］認為腫瘤晚期正氣內虛、營衛(wèi)失調發(fā)熱，與少陽病“血弱氣盡，腠理開，邪氣因入”病機相似，且“發(fā)有定時”，多為午后發(fā)熱，故取小柴胡湯調和陰陽表里、寒熱虛實，和解少陽。研究［26，27］證實小柴胡湯可以減輕癌性發(fā)熱、緩解胃腸道的不適，并改善嘔吐、惡心、納差等癥狀［28］。朱兆承等［29］通過小柴胡湯與新癀片治療肝癌癌性發(fā)熱的臨床效果對比發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯聯(lián)合新癀片的治療組的總有效率比單純新癀片治療的對照組高38.10%，且該組并未出現(xiàn)明顯大汗、納呆、乏力等癥狀。

2 小柴胡湯組方成分的現(xiàn)代藥理學研究

現(xiàn)代藥理研究證實小柴胡湯的組方藥物能夠從多方面發(fā)揮抗腫瘤作用。常彥祥等［30］和馬瑞等［31］的動物實驗證實柴胡皂苷能夠劑量依賴性地發(fā)揮抗腫瘤的作用，機制可能是柴胡皂苷下調了血管生成相關蛋白血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達。黃芩的有效成分黃芩素和黃芩苷均可誘導細胞周期阻滯，抑制癌細胞集落形成和遷移，其中黃芩苷誘導抑制端粒酶逆轉錄酶的表達和MAPK-ERK、p38 信號通路促進腫瘤細胞衰老與凋亡，從而抑制人結腸癌細胞的生長和增殖［32］。半夏提取物及其半夏蛋白、多糖、谷甾醇等成分都有一定的抗瘤作用［33］。韓美華等［34］的動物藥理實驗研究表明半夏的4-羥苯丙烯基-O-β-D-吡喃葡糖苷和3，4-二羥基桂皮醇、阿魏酸、松柏苷等化合成分可以明顯降低TNFα 的水平。喬雪涵等［35］的研究認為人參皂苷-Rg3 可以誘導腫瘤細胞凋亡，抑制其增殖、上皮間質轉化和糖酵解，并且激活內質網(wǎng)應激，調節(jié)表觀遺傳修飾、促進DNA 損傷修復。王若寧等［36］證實甘草酸（GL）、甘草次酸（GA）可以調控腫瘤細胞周期、凋亡信號，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，并且能夠對抗白血病、肝癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌等多種癌細胞。大棗多糖自身的細胞毒性可以抗腫瘤，另外還能激活和增強免疫機制、誘導細胞分化、刺激骨髓造血、促進NO 信號分子的產生、增強免疫應答［37］。

3 討論

癌性疾病的發(fā)病形勢依舊嚴峻，目前結合現(xiàn)代醫(yī)學技術對仲景少陽百病之宗方小柴胡湯的研究與運用已經滲透到癌類疾病領域，所涉及的癌種包括肺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、腸癌等，從少陽論治癌性發(fā)熱方面較之于現(xiàn)代醫(yī)學效果顯著。小柴胡湯組方精簡，主證為“往來寒熱”“不欲飲食”“胸中煩”“腹中痛”“脅下痞硬”“身有微熱”等，其病位在半表半里之間，其發(fā)病機制和癥狀適用于癌類疾病，整方配伍得當，祛邪扶正、和解少陽、通達表里陰陽、協(xié)調臟腑功能。另外《傷寒論》提到“柴胡證，但見一證便是，不必悉具”，因此運用小柴胡湯治療癌性疾病，緊扣體現(xiàn)病因病機的部分癥狀即可。其組方或復方能夠提高放化療以及靶向等現(xiàn)代醫(yī)學技術的療效、減輕毒副作用，并能改善患者的生存質量。其組方藥物的多種活性成分，如柴胡皂苷、黃芩苷、半夏提取物等在抑制癌細胞生長增殖和促進其凋亡、激活腫瘤免疫效應方面均發(fā)揮了不同程度的作用。小柴胡湯抗腫瘤的理論框架正在逐步完善，因中藥多靶點的研究及闡釋仍有不足，經方組方藥物的成分研究與中醫(yī)辨證論治的結合是中醫(yī)藥發(fā)展的必然趨勢，因此應當結合現(xiàn)代醫(yī)學及科學技術和經方的臨床療效，不斷探索發(fā)現(xiàn)新的關鍵點和突破點，完善小柴胡湯以及其他經方的防治腫瘤理論體系，從而促進中醫(yī)藥腫瘤學的發(fā)展。