布比卡因脂質(zhì)體注射液研究進(jìn)展

徐鑫,汪小海,湯春艷,陳潔,葛衛(wèi)紅

(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院麻醉科,南京 210008;2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬泰康仙林鼓樓醫(yī)院麻醉科,南京 210046;3.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部,南京 210008)

布比卡因是臨床上廣泛使用的長效局部麻醉藥(簡稱局麻藥),但是,對于手術(shù)后需要數(shù)天鎮(zhèn)痛的患者,其6～8 h的作用時(shí)效尚不能滿足臨床需求。設(shè)計(jì)藥物劑型來延長局麻藥的作用時(shí)效或減少其毒性是目前局麻藥的研究內(nèi)容之一。將局麻藥包封在藥物輸送系統(tǒng)中可以為手術(shù)患者提供長效鎮(zhèn)痛。脂質(zhì)載體是目前認(rèn)為非常有前途的局麻藥載體,2011年,美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)了一種基于 DepoFoam TM 技術(shù)的多泡布比卡因脂質(zhì)體注射液(商品名:Exparel),該局麻藥制劑時(shí)效可達(dá) 72 h[1]。

Exparel制劑(簡稱LB)最初被FDA批準(zhǔn)用于囊腫切除手術(shù)和痔切除手術(shù)后的傷口浸潤和手術(shù)后疼痛處理,以及臂叢神經(jīng)阻滯。GOLF 等[1]于2011年首次報(bào)道了該制劑的Ⅲ期臨床研究,在傷口閉合前通過傷口浸潤,LB在拇囊炎切除手術(shù)后獲得了顯著延長的疼痛緩解并減少了阿片類藥物的使用?？梢?LB的臨床適應(yīng)證是基于手術(shù)后局部鎮(zhèn)痛以及手術(shù)后區(qū)域鎮(zhèn)痛,LB臨床應(yīng)用安全性及不良反應(yīng)與布比卡因相似。目前該制劑的臨床研究和手術(shù)后鎮(zhèn)痛效果評估已在骨科、婦產(chǎn)科、外科腹部手術(shù)、整形外科等廣泛開展,諸多研究顯示其安全性及手術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間得到改善,但其臨床應(yīng)用的有效性仍然存在爭議。

1 LB的安全性及不良反應(yīng)

LB應(yīng)用于臨床之際,有關(guān)藥物安全性的研究也隨著開展。VISCUSI等[2]對10項(xiàng)有關(guān)LB的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總分析。匯總資料涉及痔切除術(shù)、拇囊炎切除手術(shù)、隆胸手術(shù)、全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)和疝修補(bǔ)手術(shù)等5種手術(shù)部位的局部給藥,LB的劑量66～532 mg,給藥后不良事件的觀察時(shí)間長達(dá)36 d。結(jié)果顯示,接受LB的患者不良事件發(fā)生率與布比卡因和安慰藥比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,LB組最常見的不良事件為惡心、便秘和嘔吐(發(fā)生率>10%)。LB組和布比卡因組患者出現(xiàn)心動(dòng)過速(分別為4%、5%)和心動(dòng)過緩(分別為2%、1%)。他們認(rèn)為這些事件都可能與研究藥物有關(guān),但所有病例的嚴(yán)重程度都是輕度或中度的,沒有需要治療干預(yù)的患者[2]。

ILFELD 等[3]依據(jù)6項(xiàng)Ⅰ～Ⅲ期的研究數(shù)據(jù)(包括單次注射踝、股神經(jīng)和肋間神經(jīng)阻滯等數(shù)據(jù))進(jìn)一步回顧性分析了LB在周圍神經(jīng)阻滯中的安全性和不良反應(yīng)。分析顯示,LB與布比卡因具有相似的安全性和不良反應(yīng),大多數(shù)的不良事件與阿片類藥物應(yīng)用或手術(shù)操作本身有關(guān)。

一項(xiàng)評價(jià)LB用于6～17歲患者手術(shù)后鎮(zhèn)痛的藥動(dòng)學(xué)和安全性多中心研究顯示,LB局部浸潤后血漿布比卡因水平均顯著低于成人毒性閾值。由此研究者認(rèn)為LB用于脊柱或心臟手術(shù)兒科患者是安全的[4]。

2 LB在骨科的應(yīng)用

2.1用于肩關(guān)節(jié)手術(shù)后鎮(zhèn)痛 肩關(guān)節(jié)置換術(shù)良好的手術(shù)后疼痛管理對優(yōu)化手術(shù)結(jié)果至關(guān)重要。局部浸潤性鎮(zhèn)痛和臂叢阻滯是肩部手術(shù)常用的鎮(zhèn)痛方法,但是均作用時(shí)間較短,難以滿足手術(shù)后鎮(zhèn)痛的需求。此外,臂叢阻滯的缺點(diǎn)還包括技術(shù)失敗和反彈痛,反彈痛會(huì)增加患者手術(shù)后的疼痛體驗(yàn)。將LB注射到手術(shù)部位的軟組織,在給藥后療效理論上可長達(dá)72 h。為此,OKOROHA 等[5]研究了LB與斜角間神經(jīng)阻滯在肩關(guān)節(jié)置換手術(shù)后疼痛控制中的效果,觀察了手術(shù)前給予0.5%羅哌卡因40 mL斜角間神經(jīng)阻滯與手術(shù)中局部LB浸潤手術(shù)后疼痛的效果。結(jié)果顯示,LB組手術(shù)后早期疼痛在手術(shù)當(dāng)天增加,而神經(jīng)阻滯組在當(dāng)天結(jié)束時(shí)需要更多的麻醉藥,結(jié)論是LB提供了與神經(jīng)阻滯類似的疼痛緩解,但沒有增加并發(fā)癥或住院時(shí)間,并減少了手術(shù)當(dāng)天阿片藥物的需求。NAMDARI等[6]隨后報(bào)道了另一項(xiàng)有關(guān)肩關(guān)節(jié)置換術(shù)斜角肌間阻滯與局部注射LB的對照研究。結(jié)果表明,LB局部給藥手術(shù)后24 h的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于布比卡因斜角肌間臂叢阻滯。

上述研究顯示,單純LB局部浸潤性鎮(zhèn)痛應(yīng)用于肩關(guān)節(jié)置換手術(shù)具有較好的手術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。VANDEPITTE 等[7]對LB與布比卡因聯(lián)合給藥用于肩關(guān)節(jié)大手術(shù)患者斜角肌間臂叢阻滯的手術(shù)后鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行了研究,成年患者隨機(jī)接受0.25%布比卡因5 mL后立即加入LB10 mL或單純0.25%布比卡因15 mL的斜角肌間臂叢阻滯。結(jié)果顯示,在布比卡因基礎(chǔ)上添加LB,患者手術(shù)后第1周疼痛顯著減輕,滿意度顯著提高。

關(guān)節(jié)鏡下肩袖修復(fù)手術(shù)后疼痛嚴(yán)重。一項(xiàng)研究顯示,對于斜角肌間阻滯下進(jìn)行肩袖修復(fù)的患者,將LB注射到肩峰下間隙和關(guān)節(jié)鏡檢查端口周圍組織對患者手術(shù)后疼痛的控制效果甚微[8]。FLAHERTY等[9]將布比卡因復(fù)合LB用于斜角間阻滯,其手術(shù)后對阿片類藥物的需求也未見顯著減少。

2.2用于髖關(guān)節(jié)手術(shù)后鎮(zhèn)痛 隨著對手術(shù)效果、患者滿意度和醫(yī)療成本的日益關(guān)注,全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)后鎮(zhèn)痛需求日益增加。理想的疼痛控制方法應(yīng)該是不良反應(yīng)少和減少阿片類藥物用量,并且改善疼痛控制、早期下床活動(dòng)和縮短住院時(shí)間。一項(xiàng)研究比較了LB和布比卡因髖關(guān)節(jié)周圍浸潤的手術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。與對照組比較,LB組手術(shù)后阿片類藥物消耗、疼痛評分、阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)、首次下床活動(dòng)時(shí)間以及手術(shù)后72 h住院時(shí)間方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。LB復(fù)合布比卡因髂筋膜阻滯在髖關(guān)節(jié)鏡圍手術(shù)期疼痛管理中的應(yīng)用也受到臨床的關(guān)注。PURCELL 等[11]研究了髂筋膜神經(jīng)阻滯劑為0.25%普通布比卡因(100 mg,對照組) 40 mL和0.5%布比卡因素(100 mg)20 mL+LB(266 mg,研究組) 20 mL的鎮(zhèn)痛效果。結(jié)果未發(fā)現(xiàn)LB制劑在手術(shù)后疼痛評分和麻醉藥使用方面具有顯著的優(yōu)點(diǎn)。研究者認(rèn)為不能提供更好的疼痛控制可能與髖關(guān)節(jié)囊的神經(jīng)支配來源于不同的神經(jīng)叢有關(guān)。

2.3用于膝關(guān)節(jié)手術(shù)后鎮(zhèn)痛 BRAMLETT 等[12]研究了單純LB在全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)中傷口浸潤的鎮(zhèn)痛作用。將LB 133、266、399或532 mg劑量的療效、安全性和藥動(dòng)學(xué)與布比卡因(150 mg)傷口浸潤進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示,隨著LB局部浸潤量的增加,其血漿布比卡因平均濃度和最高濃度以及血藥濃度-時(shí)間曲線下面積也相應(yīng)增加。與布比卡因比較,LB 532 mg手術(shù)后2～5 d靜息期鎮(zhèn)痛效果的滿意度顯著升高。另一項(xiàng)研究探討了LB 266 mg (20 mL)復(fù)合0.5%布比卡因20 mL局部浸潤鎮(zhèn)痛的效果,結(jié)果顯示,與單獨(dú)使用布比卡因比較,LB 266 mg配合布比卡因顯著降低了手術(shù)后0～24 h阿片類藥物需求和疼痛強(qiáng)度,顯著提高了出院準(zhǔn)備和滿意度。該研究支持在以早期出院為目標(biāo)時(shí)使用傷口浸潤和LB聯(lián)合布比卡因應(yīng)用[13]。

全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后疼痛可能影響遠(yuǎn)期結(jié)果和并發(fā)癥的發(fā)生率,股神經(jīng)阻滯可以很好地緩解手術(shù)后疼痛。TALMO 等[14]對術(shù)中關(guān)節(jié)周圍LB注射的效果與股神經(jīng)阻滯進(jìn)行了比較。觀察指標(biāo)包括在手術(shù)后1年內(nèi)患者的疼痛、活動(dòng)范圍、直腿抬高、行走距離和簡版生活質(zhì)量量表(quality life scale ,SF-12)。接受LB 關(guān)節(jié)浸潤的患者手術(shù)后12 h直腿抬高能力顯著提高,手術(shù)后3個(gè)月SF-12量表得分更高。研究者認(rèn)為在關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用LB 關(guān)節(jié)周圍注射是股神經(jīng)阻滯的一個(gè)合理替代方案,可以避免與股神經(jīng)阻滯相關(guān)的鎮(zhèn)痛不足和其他風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)收肌管阻滯是一種感覺阻滯,也有助于減輕全膝關(guān)節(jié)置換的手術(shù)后疼痛。一項(xiàng)研究比較了單次LB和單次布比卡因在全膝關(guān)節(jié)置換患者手術(shù)前收肌管阻滯中的應(yīng)用。與使用布比卡因比較,使用LB時(shí),單針內(nèi)收管注射神經(jīng)阻滯改善了活動(dòng)疼痛評分,減少了手術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的使用。結(jié)果提示對于接受全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者,單次注射LB可能具有早期的手術(shù)后優(yōu)勢[15]。另一項(xiàng)研究對LB混合布比卡因用于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的效果進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示,與對照藥物羅哌卡因比較,沒有任何證據(jù)表明LB在全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后具有疼痛緩解方面的優(yōu)勢[16]。

3 LB在腹部手術(shù)后鎮(zhèn)痛的應(yīng)用

胸段硬膜外麻醉不再被認(rèn)為是腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的金標(biāo)準(zhǔn)。在尋找替代方案的過程中,腹橫肌平面(transversus abdominis plane,TAP)阻滯和其他阻滯(如腰方肌阻滯)在手術(shù)后疼痛管理方面的效果仍在研究中。TAP阻滯是應(yīng)用于腹部手術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效方式之一,該技術(shù)目前認(rèn)為是快速康復(fù)外科理念方案的一個(gè)重要組成部分。COLIBASEANU 等[17]將LB應(yīng)用于結(jié)直腸手術(shù)TAP阻滯的效果與單次鞘內(nèi)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行了比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn),LB 用于TAP阻滯的效果和鞘內(nèi)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果相似,都能較好地控制手術(shù)后即刻疼痛。

TURAN 等[18]研究了LB 用于TAP阻滯與連續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛對腹部大手術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。研究發(fā)現(xiàn),2組手術(shù)后最初3 d休息時(shí)的疼痛評分相似,但TAP阻滯組患者比硬膜外組患者需要更多的阿片類藥物,且發(fā)生低血壓的患者較少。對于有低血壓風(fēng)險(xiǎn)的患者,臨床醫(yī)生應(yīng)慎用硬膜外鎮(zhèn)痛。腰方肌阻滯獲得有效的手術(shù)后鎮(zhèn)痛效果可能被證明是有吸引力的。其優(yōu)點(diǎn)是局麻藥可以擴(kuò)散到胸椎旁間隙、肋間間隙,甚至胸椎交感神經(jīng)干。YEAP等[19]評估了LB與單獨(dú)使用布比卡因腰方肌阻滯技術(shù)在腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)中的應(yīng)用,0.125%布比卡因40 mL+LB 20 mL或0.25%布比卡因60 mL,每側(cè)30 mL。依據(jù)手術(shù)后阿片類藥物使用情況、疼痛評分、不良反應(yīng)等,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者的鎮(zhèn)痛作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 LB在婦產(chǎn)科手術(shù)后鎮(zhèn)痛的應(yīng)用

盆腔重建手術(shù)可能會(huì)引起明顯的手術(shù)后疼痛,特別是后陰道畸形,導(dǎo)致住院時(shí)間延長和鎮(zhèn)痛藥物使用率升高。區(qū)域阻滯被越來越多地用于婦科手術(shù),以改善手術(shù)后疼痛和減少阿片類藥物的使用,但手術(shù)前陰部阻滯尚未在后路陰道造瘺術(shù)中常規(guī)使用。一項(xiàng)手術(shù)前使用1.3%LB聯(lián)合0.25%布比卡因與單獨(dú)使用0.25%布比卡因應(yīng)用于手術(shù)前陰部阻滯的結(jié)果顯示,手術(shù)前局部陰部阻滯聯(lián)合LB比單純布比卡因用于包括后陰道造孔術(shù)在內(nèi)的重建手術(shù)能更有效地控制陰道疼痛[20]。

子宮切除術(shù)是婦科常見的手術(shù)之一。HUTCHINS 等[21]研究了超聲引導(dǎo)下LB浸潤肋下橫腹平面用于機(jī)器人輔助腹腔鏡子宮切除患者手術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果,并比較了布比卡因雙側(cè)肋下TAP阻滯與LB雙側(cè)肋下TAP阻滯。結(jié)果顯示,與布比卡因比較,LB組患者手術(shù)后72 h內(nèi)阿片類藥物的總需求量降低,此外,惡心、嘔吐發(fā)生率顯著降低,住院時(shí)間也有縮短的趨勢。FIDKOWSKI 等[22]比較了LB、布比卡因、LB和布比卡因混合TAP阻滯用于開腹子宮切除術(shù)的手術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。結(jié)果顯示,LB與布比卡因混合用于橫腹平面阻滯的手術(shù)后鎮(zhèn)痛效果與單獨(dú)LB或布比卡因比較并沒有顯著改善。腰麻是剖宮產(chǎn)通常采用的麻醉方法。據(jù)報(bào)道,在腰麻下經(jīng)鞘內(nèi)注射嗎啡進(jìn)行剖宮產(chǎn)的婦女中,用布比卡因TAP阻滯的效果并沒有顯著改善,其原因可能與布比卡因作用時(shí)間短有關(guān)。HABIB 等[23]研究了LB+布比卡因與單獨(dú)布比卡因TAP阻滯的有效性和安全性,腰麻下行擇期剖宮產(chǎn)的足月妊娠婦女被隨機(jī)給予LB 266 mg+布比卡因50 mg或布比卡因50 mg TAP阻滯。結(jié)果顯示,在正確實(shí)施TAP阻滯并堅(jiān)持多模式手術(shù)后鎮(zhèn)痛方案的情況下,在剖宮產(chǎn)后布比卡因加入LB實(shí)施TAP阻滯可以減少手術(shù)后阿片類藥物的使用。

5 LB在胸科手術(shù)后鎮(zhèn)痛的應(yīng)用

最佳疼痛控制在心臟外科手術(shù)中一直是值得關(guān)注的問題。LB應(yīng)用于胸骨旁神經(jīng)阻滯在手術(shù)后疼痛控制和阿片類藥物保留方面的有效性值得研究。LEE 等[24]將LB胸骨旁肋間阻滯用于胸骨切開術(shù)的研究顯示,與對照組比較,兩組間疼痛水平在分析時(shí)間點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,然而總的疼痛水平在研究藥物組顯著降低。他們認(rèn)為手術(shù)后疼痛水平的輕微下降與LB胸骨旁神經(jīng)阻滯有關(guān)。LEASIA 等[25]對單劑量LB肋間神經(jīng)阻滯與留置鎮(zhèn)痛導(dǎo)管在肋骨骨折手術(shù)穩(wěn)定手術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行了比較,結(jié)果顯示,單劑量LB肋間神經(jīng)阻滯提供的鎮(zhèn)痛效果與留置布比卡因連續(xù)輸注的外周神經(jīng)平面鎮(zhèn)痛導(dǎo)管相當(dāng)。顯然,該結(jié)果體現(xiàn)了LB的長效麻醉作用。WEKSLER 等[26]在微創(chuàng)肺手術(shù)中于切口部位切開前每個(gè)肋間隙注射添加腎上腺素的布比卡因或LB 1 mL,手術(shù)后患者予以自控鎮(zhèn)痛。該研究結(jié)果顯示,布比卡因或LB在減輕微創(chuàng)肺切除手術(shù)后疼痛方面的效果沒有顯著差異。

6 LB在泌尿科和整形外科手術(shù)后鎮(zhèn)痛的應(yīng)用

KNIGHT 等[27]評估了LB手術(shù)切口局部注射在腹腔鏡機(jī)器人輔助泌尿外科手術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果。所有切口均注射LB或0.25%布比卡因。比較手術(shù)后住院期間阿片類藥物的總消耗量、疼痛評分、住院時(shí)間和首次使用阿片類藥物時(shí)間,結(jié)果顯示對于腹腔鏡和機(jī)器人輔助的泌尿外科手術(shù),LB和0.25%布比卡因用于切口局部鎮(zhèn)痛沒有顯著差異。在一項(xiàng)超聲引導(dǎo)下LB與非布比卡因肋下TAP阻滯用于腹腔鏡手輔助供者腎切除手術(shù)后疼痛控制的研究中,HUTCHINS 等[28]發(fā)現(xiàn),肋下TAP浸潤LB 72 h內(nèi)提供了更好的鎮(zhèn)痛效果。

腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術(shù)、袖式胃切除術(shù)或袖式轉(zhuǎn)旁路術(shù)等減肥手術(shù)后良好的多模式鎮(zhèn)痛有利于快速康復(fù)。WONG 等[29]的研究顯示,LB用于TAP阻滯并沒有顯著降低手術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥物的總消耗量,也沒有降低疼痛評分。MA等[30]對LB端口注射與減肥手術(shù)后疼痛的療效進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示,接受LB治療的患者手術(shù)后阿片類藥物使用與布比卡因比較無顯著差異。在布比卡因組中,更大比例的患者在家不需要任何麻醉藥,這在手術(shù)后第2—第4天最為顯著。為了在減肥手術(shù)后完全擺脫阿片類藥物,研究應(yīng)該集中在多模式方法上,而不是依賴于使用的麻醉藥物類型。

腹部自體微血管乳房重建手術(shù)后疼痛控制對功能恢復(fù)、患者滿意度和早期出院至關(guān)重要。一項(xiàng)有關(guān)LB與布比卡因TAP阻滯在腹部自體微血管乳房重建手術(shù)后的鎮(zhèn)痛作用的研究顯示,在重建手術(shù)結(jié)束后每例患者隨機(jī)接受LB266 mg或常規(guī)布比卡因75 mg TAP阻滯,在手術(shù)后恢復(fù)良好的情況下,TAP阻滯作用并不比傳統(tǒng)的布比卡因具有優(yōu)勢[31]。另一項(xiàng)關(guān)于布比卡因與LB在隆乳手術(shù)后疼痛控制方面的對比研究,接受乳房初次隆乳的患者在以隨機(jī)方式閉合之前,每例患者在一個(gè)植入袋中注入布比卡因,在另一個(gè)植入袋中注入LB。手術(shù)后每12～72 h通過電話進(jìn)行1次簡短的疼痛調(diào)查。調(diào)查顯示LB組疼痛評分較低。然而他們認(rèn)為,這些差異很小,并不能表明是值得推薦的方法[32]。

綜上所述,LB以其鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間長達(dá) 72 h的藥理學(xué)特點(diǎn)受到臨床的廣泛關(guān)注。LB在骨科、婦產(chǎn)科、外科腹部手術(shù)、整形外科等方面的臨床研究和手術(shù)后鎮(zhèn)痛效果評估已顯示其安全性及手術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間得到改善,但其臨床應(yīng)用的有效性仍然存在爭議,尚待進(jìn)一步開展多中心臨床研究。