聲音對NICU早產(chǎn)兒生長發(fā)育影響的系統(tǒng)評價再評價

馬子怡，丁曉華，王玥，苗俊芳，曹昕怡，馬國婧

世界衛(wèi)生組織報道表明，全世界每年約出生1 500 多萬早產(chǎn)兒，占新生兒的5%～18%，而我國早產(chǎn)兒的發(fā)生率約為10%[1-2]，且有漸增趨勢。早產(chǎn)兒因孕周不足，較早離開子宮的生活環(huán)境，各種臟器生長發(fā)育還不完善，生理功能較弱，即使脫離死亡，早產(chǎn)兒也面臨腦癱、慢性肺部疾患及各類遠期并發(fā)癥[3]。用于改善早產(chǎn)兒預后的聲音治療，由于成本低，容易執(zhí)行且不產(chǎn)生侵入性損傷的原因，一直深受國內(nèi)外學者的青睞。目前對NICU 早產(chǎn)兒影響的研究成果，國內(nèi)外雖然已有大量的系統(tǒng)評價，但研究視角各不相同，涉及的干預措施多樣，文獻質(zhì)量高低不平。因此，本研究旨在對NICU 早產(chǎn)兒聲音治療的影響進行系統(tǒng)評價再評價，了解聲音在早產(chǎn)兒心率、血氧飽和度、呼吸、喂養(yǎng)、睡眠以及體質(zhì)量增長等方面的作用，以期為有關(guān)臨床決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 選取標準 根據(jù)PICOS 原則確定納入和排除標準[3]。納入標準：研究對象(population，P)為NICU 早產(chǎn)兒；干預措施(intervention，I)為聲音療法，如母親聲音干預(maternal sound intervention，MSI)[4]，音樂干預(錄播和現(xiàn)場演奏)，音樂療法(music therapy，MT)[5]等；對照組干預措施(control，C)為常規(guī)標準護理或空白對照；結(jié)局指標(outcome，O)，主要結(jié)局指標(睡眠時間、心率、血氧飽和度、呼吸頻率、喂養(yǎng)效率、過渡時間、體質(zhì)量增長、疼痛)，次要結(jié)局指標(神經(jīng)行為、大腦發(fā)育、行為狀態(tài)、靜息能量消耗、壓力水平)等；研究類型(study design，S)包括隨機對照試驗、類實驗性研究的系統(tǒng)評價、薈萃/Meta 分析。排除標準：非中英文文獻；重復文獻；無法提供資料或數(shù)據(jù)不全的會議摘要、報告等；系統(tǒng)評價方法學質(zhì)量評價工具(assessment of mutiple systematic reviews，AMSTAR)[6]總分≤4 分。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫以及The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science對符合要求的文獻進一步檢索其參考文獻。以PubMed 為例，將檢索時間限制為建庫至2023 年5月，語言限制為中文或英文，文獻檢索策略，見表1。

表1 文獻檢索策略

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)獲取 由2 位研究者按文獻的納排標準獨立篩選文獻，如遇分歧，先進行研討，若仍無法統(tǒng)一，則由第3 位研究員裁決。文獻篩選過程為：①使用NoteExpress 去除重復文獻。②閱讀題目和摘要，去除與題材、群體和文獻類型無關(guān)的文獻。③在下載剩余文獻全文的基礎(chǔ)上，排除不能獲取全文的文獻。④按照第②步標準，閱讀全文后排除文獻。資料獲取的具體內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、研究對象、納入研究的類型和數(shù)量、樣本量、試驗組與對照組干預措施、結(jié)局指標、納入研究的方法學質(zhì)量評價工具等。

1.4 文獻方法學質(zhì)量與證據(jù)等級評價 采用AMSTAR 對文獻的方法學質(zhì)量進行評價，共包括11 個條目，每個條目包括(是、否、不清楚、不適用)4 個選項，每項條目報告完整、不清楚、未報告則分別記為1 分、0.5 分、0 分，總分≤4 分、5～8 分、9～11 分則分別記為低等質(zhì)量、中等質(zhì)量、高等質(zhì)量。

采用推薦分級的評估、制訂與評價(GRADE)[6]系統(tǒng)評價結(jié)局指標的證據(jù)質(zhì)量等級，證據(jù)降級因素包括局限性、不一致性、不直接性、不精確性和發(fā)表偏倚；升級因素包括效應(yīng)值大、可能的剩余混雜因素會降低療效、劑量-效應(yīng)關(guān)系(藥物劑量與效應(yīng)大小的關(guān)聯(lián))。最終證據(jù)質(zhì)量分級為高(4個“+”)、中(3 個“+”)、低(2 個“+”)和極低(1 個“+”)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義[7-8]。

1.5 資料分析方法 納入研究的聲音結(jié)局指標評估工具類型多樣，不同研究間異質(zhì)性較大，部分研究未能進行定量合成，所以本文僅對納入的研究進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果 初檢共獲得405 篇文獻，通過軟件去除重復文獻、排除與主題、人群不符、非系統(tǒng)評價/Meta 分析以及方法學質(zhì)量不合格的文獻，最終納入20 篇文獻，其中中文5 篇[9-13]，英文15 篇[14-28]。文獻的篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表2。

表2 納入文獻的基本特征(n=20)

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的方法學質(zhì)量評價結(jié)果 AMSTAR質(zhì)量評價結(jié)果表明，高等質(zhì)量文獻5 篇，其余15篇均為中等質(zhì)量，納入文獻的整體方法學質(zhì)量較低，見表3。

2.3 納入文獻的證據(jù)質(zhì)量評價結(jié)果 20 篇系統(tǒng)評價的79 條結(jié)局指標的證據(jù)質(zhì)量評價結(jié)果表明，極低質(zhì)量證據(jù)為33 條，低等質(zhì)量證據(jù)為34 條，中等質(zhì)量證據(jù)為12 條，見表4。

表4 納入文獻結(jié)局指標的GRADE 證據(jù)質(zhì)量分級(n=20)

2.4 主要結(jié)局指標評估結(jié)果

2.4.1 睡眠時間 8 篇文獻[9，14，16，19-21，25，28]評估了聲音治療對早產(chǎn)兒睡眠時間的有效性。其中，文獻[9，14，19-20，25，29]采取音樂干預治療，文獻[9，14，19]表明音樂治療能改善早產(chǎn)兒睡眠時間，對睡眠時間的差異有顯著影響，表現(xiàn)為保持深度睡眠狀態(tài)的時間和保持主動警覺狀態(tài)的時間比例提高[MD=1.95，95%CI(1.79，2.11)，P<0.05](證據(jù)等級分別為低等、極低、低等)。而文獻[20，25，28]未表明組間睡眠結(jié)果有顯著不同(證據(jù)等級分別為低等、低等、低等)，其中文獻[20]采用勃拉姆斯催眠曲CD，用24 h 動態(tài)腦電圖(ambulatory electroencephalogram，AEEG)記錄睡眠周期，表明QS(安靜睡眠)周期之間無差異，睡眠-覺醒周期的平均最大振幅差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。文獻[8，14]采用母親聲音暴露治療，文獻[8]認為母親的聲音暴露與早產(chǎn)兒深度睡眠減少和安靜警覺行為狀態(tài)增加之間有顯著聯(lián)系(P<0.05)(證據(jù)等級為極低)，而文獻[22]則指出在聲音暴露的條件下，暴露組和對照組在清醒、活躍睡眠或深度睡眠方面總體上沒有顯著差異(證據(jù)等級為低等)。

2.4.2 心率 10 篇文獻[10-13，15-16，18-19，24-25]評估了心率變化對早產(chǎn)兒生長發(fā)育的影響。其中文獻[10-11，13，15，18-19，24-25]均認為早產(chǎn)兒音樂療法干預后的心率較干預前早產(chǎn)兒的心率[MD=-7.01，95%CI(-9.06，-4.96)，P<0.05]低，認為音樂可以顯著降低心率(證據(jù)等級分別為極低、極低、極低、低等、低等、極低、極低、極低)，而文獻[4]主張音樂干預對試驗組和對照組心率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(證據(jù)等級為低等)，文獻[16]采用母體聲音暴露法，顯示其與心率調(diào)節(jié)沒有任何顯著關(guān)聯(lián)(證據(jù)等級為低等)。

2.4.3 血氧飽和度 文獻[10，12，14，18-19，21，24]均指出在音樂條件下，血氧飽和度有明顯改善，對血氧飽和度水平有積極影響，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(證據(jù)等級分別為極低、極低、低等、極低、極低、低等、極低)，而文獻[11，13，17，20]認為音樂干預后血氧飽和度兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(證據(jù)等級為低等、低等、中等、低等)。文獻[16]認為母親聲音干預時，早產(chǎn)兒表現(xiàn)出更高的血氧飽和度(證據(jù)等級為極低)，而文獻[27]認為母親聲音干預下，早產(chǎn)兒血氧飽和度更低(證據(jù)等級為低等)。

2.4.4 呼吸頻率 6 篇文獻[11-12，14，17，21，25]采用音樂治療評估早產(chǎn)兒發(fā)展狀況，其中文獻[6，9，13，18]認為音樂療法對呼吸頻率有顯著影響[MD=-2.93；95%CI(-5.65，-0.22)，P<0.05]，實驗組和對照組之間有明顯差異(證據(jù)等級分別為極低、中等、低等、低等)，而2 篇文獻[11-12]認為在呼吸頻率方面沒有明顯效果(P<0.05)，尚無法形成定論(證據(jù)等級分別為極低、低等)。文獻[16]認為與基線水平相比，暴露在母親聲音中的早產(chǎn)兒呼吸頻率更高(證據(jù)等級為極低)，而文獻[27]認為在母親聲音干預下，早產(chǎn)兒呼吸速率更低(證據(jù)等級為低等)。

2.4.5 喂養(yǎng)效率 文獻[17，22，28]認為音樂能強化非營養(yǎng)性吸吮的狀況，與對照組比較，口服喂養(yǎng)率顯著增加，進行音樂干預的嬰兒在口服喂養(yǎng)率、口服攝入量、每天口服喂養(yǎng)次數(shù)以及更快的進食時間方面顯著提高(證據(jù)等級分別為中等、極低、中等)，而文獻[10]則指出其在喂養(yǎng)效率方面無明顯效果(P>0.05)，尚無法形成定論(證據(jù)等級為極低)，文獻[16]比較了通常情況下母親的聲音(即成人直接語)和母親的語言(即嬰兒直接語)對嬰兒喂養(yǎng)效率的影響，認為其在提高喂養(yǎng)率方面更有效(證據(jù)等級為中等)。

2.4.6 過渡時間 過渡時間指經(jīng)口喂養(yǎng)到全口喂養(yǎng)的時間，有2 篇文獻對過渡時間進行了闡述，文獻[11]表明音樂治療使早產(chǎn)兒從經(jīng)口喂養(yǎng)到全口喂養(yǎng)[經(jīng)口喂養(yǎng)奶量≥120 mL/(kg·d)]時間短于常規(guī)護理組(P<0.05)(證據(jù)等級為低等)，文獻[16]認為母親的聲音暴露與口腔喂養(yǎng)的持續(xù)時間、到完全腸內(nèi)喂養(yǎng)的天數(shù)沒有顯著關(guān)聯(lián)(證據(jù)等級為極低)。

2.4.7 體質(zhì)量增長 文獻[13-14，19，23]認為音樂療法組早產(chǎn)兒的平均每日體質(zhì)量增長、第2 周體質(zhì)量高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(證據(jù)等級分別為極低、低等、低等、低等)，而文獻[11，25]認為音樂治療在每日體質(zhì)量增長方面沒有明顯效果(P>0.05)，尚無法形成定論(證據(jù)等級分別為低等、極低)。

2.4.8 疼痛 4 篇文獻表明了音樂治療對早產(chǎn)兒生長發(fā)育的影響，其中文獻[19，22，28]采用新生兒疼痛鎮(zhèn)靜量表和早產(chǎn)兒疼痛檔案進行評估，指出音樂治療使早產(chǎn)兒疼痛行為和疼痛評分降低，哭泣發(fā)作的頻率和持續(xù)時間也顯著減少(證據(jù)等級分別為極低、低等、中等)，而文獻[15]指出音樂干預對疼痛評分沒有顯著影響(證據(jù)等級為極低)。文獻[16]也表明母親聲音暴露對NICU 中晚期早產(chǎn)兒疼痛反應(yīng)的影響并沒有顯著關(guān)聯(lián)(證據(jù)等級為低等)。

2.5 次要結(jié)局指標評估結(jié)果

2.5.1 神經(jīng)行為與大腦發(fā)育 文獻[16]指出母親的聲音暴露對極早產(chǎn)兒在40 周齡時的神經(jīng)行為發(fā)育方面無影響(證據(jù)等級為低等)，文獻[26]認為母親聲音對心肺系統(tǒng)的影響僅在妊娠≥33 周的早產(chǎn)兒中可以觀察到神經(jīng)功能的成熟(證據(jù)等級為極低)。文獻[28]表明在音樂干預條件下，實驗組嬰兒在3、6、12、18、24 月齡時的神經(jīng)發(fā)育得分顯著高于對照組(P<0.05)(證據(jù)等級為中等)。3 篇文獻探討了其對早產(chǎn)兒大腦發(fā)育的影響，其中文獻[9]表明暴露于母親聲音的早產(chǎn)兒在出生后1 個月的顱超聲檢查中雙側(cè)聽覺皮層的寬度更大(證據(jù)等級為低等)，文獻[22]認為早產(chǎn)兒聲音暴露組右腦聽覺皮層厚度顯著大于對照組(4.16±0.94；3.11±0.44；P<0.05)和左側(cè)(3.62±0.95；2.96±0.68；P<0.05)(證據(jù)等級為低等)，文獻[28]認為音樂干預可減少早產(chǎn)兒腦損傷(證據(jù)等級為極低)。

2.5.2 行為狀態(tài) 文獻[9，17]認為與對照組比較，音樂治療對行為狀態(tài)的影響不顯著[SMD=-0.34；95%CI(-1.07，-0.39)，P>0.05](證據(jù)等級分別為極低、中等)，而文獻[22，24]則認為在母親聲音暴露前后，音樂有利于穩(wěn)定性行為狀態(tài)的增加(證據(jù)等級分別為低等、極低)。

2.5.3 靜息能量消耗和壓力水平 文獻[18，21，27]認為莫扎特音樂能顯著降低早產(chǎn)兒的靜息能量消耗(一種代謝指標)，其程度比巴赫音樂效果顯著(證據(jù)等級分別為低等、極低、低等)，文獻[22-23]指出音樂治療和母親聲音暴露在治療前、中或后，嬰兒的壓力水平具有很高的異質(zhì)性(證據(jù)等級為低等、極低)。

3 討論

3.1 聲音治療系統(tǒng)評價/Meta 分析的方法學質(zhì)量較低 本研究采用AMSTAR 對納入文獻的方法學質(zhì)量進行評價。有16 篇文獻[9-11，13，15，18-28]未說明前期設(shè)計方案；5 篇文獻[19，21，24，27-28]未說明發(fā)表偏倚的可能性；6 篇文獻[14，16，21-22，27-28]未描述清楚納入與排除研究文獻清單；16 篇文獻[9-20，24-26，28]沒有解釋作者利益相關(guān)沖突。最終評價為高等質(zhì)量的文獻有5 篇[11-12，14，17，23]，其余15 篇文獻[9-10，13，15-16，18-22，24-28]為中等質(zhì)量，顯示研究方法學質(zhì)量較低。因此未來系統(tǒng)評價應(yīng)遵照2020 版系統(tǒng)評價制作規(guī)范(the preferred reporting items for systematic reviews and meta analysis，PRISMA)[28]，說明作者利益相關(guān)沖突，同時交代研究方法、提供完整的檢索策略并檢索灰色文獻，使系統(tǒng)評價更加嚴謹，為證據(jù)結(jié)論提供更有力的支持。

3.2 聲音治療系統(tǒng)評價/Meta 分析的證據(jù)強度較低 本研究遵循GRADE 系統(tǒng)[6]對20 篇系統(tǒng)評價的79 條結(jié)局指標的證據(jù)進行質(zhì)量評價，結(jié)果表明極低質(zhì)量證據(jù)有33 條，低等質(zhì)量有34 條，中等質(zhì)量有12 條。證據(jù)在“間接性”“不精確性”和“發(fā)表偏倚”上表現(xiàn)尚可，各項研究沒有出現(xiàn)間接比較的情況，大多研究調(diào)查了發(fā)表偏倚，沒有出現(xiàn)明顯的商業(yè)資助問題。但證據(jù)的質(zhì)量等級普遍較低，主要表現(xiàn)在納入原始研究中隨機化和分配隱藏方案不完整；原始研究區(qū)域的異質(zhì)性較大，可信區(qū)間較窄；中文文獻發(fā)表偏倚較大，陽性結(jié)果偏多，因此其結(jié)局指標評價的客觀性還有待探討。

3.3 聲音相關(guān)療法應(yīng)用于早產(chǎn)兒的生長發(fā)育影響仍需繼續(xù)探索 聲音對NICU 早產(chǎn)兒生長發(fā)育的評價指標包括心率、血氧飽和度、呼吸頻率、喂養(yǎng)效率、體質(zhì)量增長、睡眠時間、疼痛、神經(jīng)行為和大腦發(fā)育、行為狀態(tài)等。大多研究已證實聲音療法可顯著降低早產(chǎn)兒的心率、呼吸、血氧飽和度，提高喂養(yǎng)效率，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。此外，聲音療法也可改善早產(chǎn)兒睡眠時間，但與對照組干預差異無統(tǒng)計學意義。對行為狀態(tài)和行為評分的研究目前結(jié)論不一[9，17，22，24]，還不能形成統(tǒng)一定論。聲音療法使早產(chǎn)兒經(jīng)口喂養(yǎng)到全口喂養(yǎng)的過渡時間更短，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在體質(zhì)量增長方面，實驗組與對照組比較，增長速度較快，但第2 周的體質(zhì)量增長更優(yōu)于第1 周的體質(zhì)量增長[13-14，19，23]。神經(jīng)行為的發(fā)育僅在≥33 周的早產(chǎn)兒中才能觀察到顯著結(jié)果，差異有統(tǒng)計學意義。

MSI 和MT 作為一種非藥物性、非侵襲性、成本較低的治療方法，在早產(chǎn)兒心率、呼吸頻率、睡眠時間、神經(jīng)行為、疼痛、靜息能量消耗、大腦發(fā)育等結(jié)局指標方面有一定的積極作用，但鑒于目前國內(nèi)外研究多是小樣本的臨床探索階段，研究結(jié)論爭議較多，高質(zhì)量文獻較少，建議今后的研究應(yīng)注重設(shè)計的嚴謹性和評價標準的客觀性，待未來樣本量擴大，內(nèi)容充分時，再進一步驗證。

3.4 本研究的局限性及展望 本研究的局限性體現(xiàn)在納入研究間存在異質(zhì)性，未定量合并分析效應(yīng)值；只對數(shù)據(jù)庫進行文獻檢索，未通過其他渠道補充，存在文獻遺漏可能；納入研究的數(shù)量及質(zhì)量有限，影響研究結(jié)論的正確性。以后研究應(yīng)制定具體的聲音治療管理規(guī)范，干預方式和結(jié)局指標評價工具應(yīng)具有操作性，再進行探討最有效的聲音暴露時間，聲音大小，干預頻率及對遠期結(jié)局的影響，形成趨于標準化的MSI 和MT 干預模式，用客觀標準的循證方式干預造福于早產(chǎn)兒。

4 小結(jié)

本研究納入的20 篇系統(tǒng)評價總體研究結(jié)果表明，聲音治療對早產(chǎn)兒生長發(fā)育有積極影響，但存在系統(tǒng)評價的方法學質(zhì)量偏低、證據(jù)質(zhì)量不高等問題。未來還需逐步開展設(shè)計嚴謹、高標準的隨機對照研究，提高原始研究質(zhì)量，再逐步規(guī)范系統(tǒng)評價，為臨床決策提供更多的最佳證據(jù)。