曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌患者的效果觀察

[摘 " 要] " 目的：觀察曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合化療對人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）陽性乳腺癌術(shù)后患者的臨床效果。方法：回顧性分析92例HER2陽性乳腺癌術(shù)后患者的臨床資料，按治療方案的不同分為觀察組52例和對照組40例。對照組給予EC-TH方案（表柔比星、環(huán)磷酰胺、多西他賽、曲妥珠單抗）治療，觀察組給予EC-THP方案（在EC-TH方案基礎上增加帕妥珠單抗）治療。比較兩組患者治療前后血清中腫瘤標志物水平、T細胞亞群及不良反應，采用SF-36量表評估患者治療前后生活質(zhì)量，采用Kaplan-Meier生存曲線分析患者2年無病生存率（disease-free survival，DFS）。結(jié)果：治療前兩組患者血清中癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）和CA153水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清中CEA、CA125、CA153水平顯著降低，且觀察組各腫瘤標志物水平低于對照組（均P＜0.05）。對照組不良反應總發(fā)生率為35.00%，觀察組為34.62%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療前兩組患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞占比比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組CD3+和CD4+T淋巴細胞占比顯著高于治療前，CD8+T淋巴細胞占比顯著低于治療前，且觀察組CD4+、CD3+T淋巴細胞占比高于對照組，CD8+T淋巴細胞占比低于對照組（均P＜0.05）。治療前兩組患者SF-36生活質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組患者SF-36生活質(zhì)量評分均顯著高于治療前，且觀察組評分高于對照組（均P＜0.05）。Kaplan-Meier生存曲線顯示，觀察組患者2年無病生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。結(jié)論：曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合化療能顯著降低HER2陽性乳腺癌術(shù)后患者腫瘤標志物水平，提升免疫功能、生活質(zhì)量及無病生存率，安全性較高。

[關鍵詞] " 曲妥珠單抗；帕妥珠單抗；人類表皮生長因子受體2陽性；乳腺癌

[中圖分類號] " R737.9 [文獻標志碼] " B [DOI] " 10.19767/j.cnki.32-1412.2024.06.008

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年升高趨勢，嚴重損害患者生命健康和生活質(zhì)量[1]。人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是原癌基因Her-2/neu編碼的跨膜受體[2]，在20%～25%乳腺癌患者中高表達。HER2陽性乳腺癌侵襲性強，復發(fā)率和死亡率較高，對常規(guī)放化療效果較差，對靶向治療抗藥性較強，復發(fā)率和死亡率較高[3]。曲妥珠單抗和帕妥珠單抗以HER2為作用靶點，被批準用于乳腺癌患者術(shù)后輔助治療和轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療，效果顯著[4-5]。研究顯示，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合使用具有協(xié)同作用[6]，可提高乳腺癌的治療效果。本研究選擇我科2019年1月—2022年6月收治的92例HER2陽性乳腺癌根治術(shù)后患者，探討曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療的臨床效果。

1 " 資料與方法

1.1 " 一般資料 " HER2陽性乳腺癌根治術(shù)后患者92例，均為女性，按照治療方案的不同分為觀察組52例和對照組40例。對照組患者年齡35～61歲，平均（51.21±8.11）歲；TNM分期：Ⅱ期24例，III期16例；腫瘤類型：小葉癌8例，導管癌28例，其他4例。觀察組患者年齡34～62歲，平均（51.78±8.67）歲；TNM分期：Ⅱ期32例，III期20例；腫瘤類型：小葉癌12例，導管癌34例，其他6例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。納入標準：（1）經(jīng)免疫組化法及熒光原位雜交法檢測確診的HER2陽性乳腺癌；（2）已行乳腺癌改良根治術(shù)；（3）簽署參加本研究的知情同意書。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤、嚴重心肝腎功能障礙、凝血功能障礙；（2）對本研究所用藥物禁忌。

1.2 " 治療方法 " 對照組予以EC-TH方案治療，表柔比星90 mg/m2，d1；環(huán)磷酰胺600 mg/m2，d1；多西他賽100 mg/m2，d1；21天為1個周期，共4個周期；曲妥珠單抗，第1周期8 mg/kg，第2周期開始調(diào)整為6 mg/kg，21天為1個周期，靶向治療維持1年或至疾病進展。觀察組予以EC-THP方案治療，即在對照組治療的基礎上增加帕妥珠單抗，首劑量840 mg靜注，給藥1次，第2個療程開始劑量減半，21天為1個周期，靶向治療1年或至疾病進展。

1.3 " 評價指標 " （1）血清中腫瘤標志物：治療前后抽取患者空腹靜脈血4 mL，凝固后離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）和CA153水平。（2）不良反應：包括腹瀉、消化道反應、肝功能異常、皮疹、中性粒細胞減少（粒減）、左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降等。（3）T細胞亞群：治療前后抽取患者空腹靜脈血3 mL，抗凝，采用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞水平。（4）生活質(zhì)量：運用SF-36量表[7]評估患者治療前后生活質(zhì)量，該表共8個維度36個條目，每個條目1至5分，總分180分，得分越高表示生存質(zhì)量越理想。（5）無病生存率（disease free survival，DFS）：DFS率定義為從治療開始至局部復發(fā)的時間。

1.4 " 統(tǒng)計學處理 " 應用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理。計量資料以表示，組間比較行t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)或百分率表示，組間比較行χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 " 結(jié) " " "果

2.1 " 兩組治療前后血清CEA、CA125和CA153水平比較 " 治療前兩組血清CA125、CA125及CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后兩組CEA、CA125、CA153水平均顯著低于治療前，且觀察組較對照組更低（均P＜0.05）。見表1。

2.2 " 兩組不良反應發(fā)生率比較 " 對照組不良反應總發(fā)生率為35.00%，觀察組為34.62%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 " 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較 " 治療前兩組患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞占比比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組CD3+和CD4+T淋巴細胞占比顯著高于治療前，CD8+T淋巴細胞占比顯著低于治療前，且觀察組CD4+、CD3+T淋巴細胞占比高于對照組，CD8+T淋巴細胞占比低于對照組（均P＜0.05）。見表3。

2.4 " 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分比較 " 治療前兩組患者SF-36生活質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組SF-36生活質(zhì)量評分均顯著高于治療前，且觀察組評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.5 " 兩組患者DFS比較 " 觀察組2年DFS為94.2%，高于對照組的80.0%，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。

3 " 討 " " "論

乳腺癌發(fā)生率及死亡率高，HER2陽性乳腺癌惡性程度更高，易復發(fā)和轉(zhuǎn)移，預后更差，過表達HER2是乳腺癌復發(fā)轉(zhuǎn)移的重要危險因素[7]。近年來一系列針對HER2陽性乳腺癌的靶向藥物不斷問世，患者預后顯著改善。曲妥珠單抗是抗HER2單克隆抗體，能特異性作用于HER2陽性細胞，阻止人類表皮生長因子結(jié)合HER2，從而抑制癌細胞生長[8]。與傳統(tǒng)化療藥物相比，曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物發(fā)揮協(xié)同作用，提高殺滅癌細胞的效果[9]。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗抗癌機理相似，但在HER2受體上的作用位點不同[10]。研究顯示，曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合運用具有協(xié)同作用，能提高乳腺癌的臨床療效[5，11]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者2年的DFS較對照組更高（Plt;0.05），主要原因是曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合使用能更有效抑制HER2下游信號通路，患者從雙重靶向治療中獲益更多，并且兩種藥物聯(lián)合使用具有免疫增效作用，臨床效果更佳[12]。CA125、CEA及CA153等腫瘤標志物在乳腺癌診斷和預后評估中具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清中CEA、CA125、CA153水平顯著低于對照組（均P＜0.05），說明曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合化療能更有效抑制腫瘤的生長，殺滅腫瘤細胞，從而降低腫瘤標志物水平[13]。T淋巴細胞亞群反映機體細胞免疫功能，CD3+T淋巴細胞是成熟淋巴細胞，反映人體免疫功能狀態(tài)，CD4+T淋巴細胞具有調(diào)控免疫反應的作用，CD8+淋巴細胞在免疫反應中是直接殺傷性細胞。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組CD4+、CD3+T淋巴細胞占高于對照組，而CD8+T淋巴細胞占比低于對照組（均P＜0.05），提示曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合化療可改善HER2陽性乳腺癌術(shù)后患者T淋巴細胞亞群失衡，提高機體免疫功能。本研究中兩組患者不良反應總發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且觀察組患者SF-36生活質(zhì)量評分明顯高于對照組（P＜0.05），表明曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合化療能顯著提高患者生活質(zhì)量，不會增加不良反應，安全性較高。

綜上所述，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合化療能顯著降低HER2陽性乳腺癌術(shù)后患者腫瘤標志物水平，提高免疫力和生活質(zhì)量，延長生存期，安全性較高，值得臨床推廣應用。

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[收稿日期] 2024-08-28

（本文編輯 " 趙喜）